药物分析药物的杂质检查ppt课件

1、第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查 药物的杂质是指药物中存药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体安康有害定性和疗效、甚至对人体安康有害的物质。的物质。 第一节第一节 概概 述述 一、药物的纯度要求一、药物的纯度要求 药物的纯度即纯真程度，药物的纯度即纯真程度，是反映药质量量的一项重要目的。是反映药质量量的一项重要目的。 对药物质量的评价对药物质量的评价 ： 三三效：高效、长效、速效效：高效、长效、速效; ; 三小：毒性、用量、副作用小。三小：毒性、用量、副作用小。药物的纯度药物的纯度 通常可以从通常可以从 药物的构造，药

2、物的构造，外观性状，外观性状， 理化常数，理化常数，杂质检查，含量测定等方杂质检查，含量测定等方面作为一个有联络的整体来阐明和评定面作为一个有联络的整体来阐明和评定药物的纯度。所以在药物的质量规范中药物的纯度。所以在药物的质量规范中就规定药物的纯度要求。就规定药物的纯度要求。但是杂质多了：但是杂质多了： 药物的理化常数药物的理化常数变化变化 外观性状变化外观性状变化 稳定性下降稳定性下降 含量下降、活性下降含量下降、活性下降 毒副作用上升毒副作用上升 二、杂质的来源和种类二、杂质的来源和种类 一杂质的来源一杂质的来源 1、消费过程中引入的杂质：来源、消费过程中引入的杂质：来源 于制备于制备 原

3、料、溶剂原料、溶剂 、试剂、中间产品、副产品、器械等、试剂、中间产品、副产品、器械等等。等。 2、储存过程中引入的杂质：来源于外界条、储存过程中引入的杂质：来源于外界条件件 包装、运输、保管不妥受光线、温度、包装、运输、保管不妥受光线、温度、空气、微生物的影响等等。空气、微生物的影响等等。原料引入能够：溴化物、碘化物、硫酸盐、钾盐、钙盐、镁原料引入能够：溴化物、碘化物、硫酸盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐等。盐、铁盐等。贮藏过程引入能够：发生水解、氧化、分解、异构化、贮藏过程引入能够：发生水解、氧化、分解、异构化、 晶晶型转化、聚合、潮解、发霉等。型转化、聚合、潮解、发霉等。 二 杂质的种类 药物中

4、的杂质来源可分为普通杂质和特殊杂质。 普通杂质是指在自然界分布较广泛，在多种药物的消费和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。 特殊杂质是指在特定药物的消费和贮藏过程中引入的杂质。三、杂质的限量的检查三、杂质的限量的检查 一、没有必要把药物中的杂质完全除去。从杂质的一、没有必要把药物中的杂质完全除去。从杂质的来源思索，完全除去药物中的杂质，即不能够也没有必要。来源思索，完全除去药物中的杂质，即不能够也没有必要。 二、药物中杂质允许最大限制的原那么：二、药物中杂质允许最大限制的原那么： 在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下，允许药在不影响药物的疗效和不发生毒

5、性的前提下，允许药物中存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质的限量。物中存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质的限量。 杂质限量杂质限量 指药物中所含杂质的最大允许量。指药物中所含杂质的最大允许量。 药物中杂质的检查多数采用限量检查药物中杂质的检查多数采用限量检查limit test ，该检查不要求测定杂质的含量，而只检查其能否超越限量。该检查不要求测定杂质的含量，而只检查其能否超越限量。 由于以上的缘由，由于以上的缘由， 因此，药物的杂质因此，药物的杂质 检查又称纯度检检查又称纯度检查，限制限量检查。查，限制限量检查。 A、取一定量供试品、取一定量供试品 结果结果 产生色或浑浊产生色或浑

6、浊 B、取一定量与、取一定量与 被检杂质一样被检杂质一样 同上处置同上处置 的纯物质或其他对照品规范液的纯物质或其他对照品规范液 结果结果 色或浑浊色或浑浊 药物的限量检查的方法：比色法或比浊法药物的限量检查的方法：比色法或比浊法当当 A B 时：本项不合格。时：本项不合格。当当 A 1000)使溶解成使溶解成100ml 用同一用同一方法比较方法比较,问限量为多少问限量为多少?解解: CV (2/100) X 5 (mg)L=-X100%=-X100%=0.1% S 0.10 X 103(mg)例例4:肾上腺素中肾上腺酮的检查方法如下肾上腺素中肾上腺酮的检查方法如下:称取本品称取本品0.25g

7、,置置25ml量瓶中量瓶中,加加0.05ml/L盐酸溶液稀释至刻度盐酸溶液稀释至刻度,摇匀摇匀,精细精细量取量取5ml,置另一个置另一个25ml量瓶中量瓶中,加加0.05ml/L盐酸溶液稀释盐酸溶液稀释至刻度至刻度,照分光光度法照分光光度法,310nm波长测定波长测定,吸收度不得超越吸收度不得超越0.05(知肾上腺酮吸收系数知肾上腺酮吸收系数(E1%1cm )为为453)计算肾上计算肾上腺素中肾中腺酮的限量腺素中肾中腺酮的限量(以以%表示表示) C(酮体酮体) 1.110-6g/mlL=- X100%=-X100% =0.055% C(样品样品) 0.002g/ml61%110.051()1.

8、1 10 (/)100453100cmACg mlE酮体0.255C()=0.002(g/ml)2525样品第二节第二节 普通杂质的检查方法普通杂质的检查方法 一、一、 氯化物的检查法氯化物的检查法 1、原理：中国药典对氯化物的检、原理：中国药典对氯化物的检查是利用氯化物在硝酸酸性溶液中与查是利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化雪白色浑硝酸银试液作用，生成氯化雪白色浑浊液，与一定规范氯化钠溶液在一样浊液，与一定规范氯化钠溶液在一样的条件下生成的氯化银浑浊液比较，的条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊度不得更大。浊度不得更大。 Cl- AgCl 微量时浑浊微量时浑浊 稀稀 HNO3A

9、gNO3 2 2、方法：比浊法、方法：比浊法 A A、取一定量供试品、取一定量供试品 产生产生AgCl (AgCl (浑浊浑浊 B、取一定量规范、取一定量规范NaCI 液液 同同上上 规范规范 NaCl 浓度浓度C= 0.01 mg CI - /ml 如如 A 浊度比浊度比B小那么本项合格。小那么本项合格。3、留意点：、留意点：1加加HNO 3 目的；目的；A、AgCl 不溶于不溶于HNO 3可在可在HNO 3 中中 产生最产生最好的乳化浑浊；好的乳化浑浊；B、加速、加速 AgCl 的的 产生；产生；C、防止产生、防止产生Ag2 O，Ag3PO4 , Ag2CO3 由于这些由于这些溶于溶于HN

10、O 3 这样就可以防止这样就可以防止CO 32 -，OH - ，PO43 -干扰。干扰。2酸度：酸度：50ml含含8ml稀稀HNO33Cl - 浓度：氯化物浓度以浓度：氯化物浓度以50ml中含中含50g80g的的Cl- 相当于规范氯化钠溶液相当于规范氯化钠溶液5.0ml8.0ml4温度温度6有干扰物必需消除。有干扰物必需消除。 供试品溶液不廓清：用含硝酸水洗净滤纸中的氯供试品溶液不廓清：用含硝酸水洗净滤纸中的氯化物滤过；化物滤过；高锰酸钾溶液中的氯化物：参与乙醇使其复原褪高锰酸钾溶液中的氯化物：参与乙醇使其复原褪色；色；碘化物中氯化物：参与酸和过氧化氢，加热煮沸，碘化物中氯化物：参与酸和过氧化

11、氢，加热煮沸，使之氧化产物碘挥去，溶液廓清无色后，再检查。使之氧化产物碘挥去，溶液廓清无色后，再检查。5严厉按照操作顺序进展严厉按照操作顺序进展、存在于有机物构造中的氯化物检查。、存在于有机物构造中的氯化物检查。 方法：方法： 必需使构造形状的氯变为游离形状的氯。必需使构造形状的氯变为游离形状的氯。 如有机破坏的方法：如有机破坏的方法： 某些药物含有有机氯杂质可以采用本法。某些药物含有有机氯杂质可以采用本法。 Cl Cl- 7、溶于水的有机药物如有机酸碱金属盐按药典、溶于水的有机药物如有机酸碱金属盐按药典附录方法直接检查氯化物。不溶于水的有机药物，多数附录方法直接检查氯化物。不溶于水的有机药物

12、，多数加水振摇，使所含氯化物溶解，滤过，取滤液依法检查加水振摇，使所含氯化物溶解，滤过，取滤液依法检查也有用丙酮溶解后检查的。也有用丙酮溶解后检查的。 SO4 2 - BaSO 4 SO 42 - 微量时浑浊微量时浑浊二、二、 硫酸盐检查法硫酸盐检查法 1、原理：药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中、原理：药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中 生生 成硫酸钡白色浑浊，与一定量规范硫酸钾溶液在一样条件生成硫酸钡白色浑浊，与一定量规范硫酸钾溶液在一样条件生 成的浑浊比较，浊度不得更大。成的浑浊比较，浊度不得更大。2、方法：比浊法、方法：比浊法 依法处置依法处置A、供试品一定量、

13、供试品一定量 产生产生BaSO4 的浑浊的浑浊 HCl，25% BaCl 2 同上同上B、取一定量、取一定量K 2 SO 4 规范液规范液 同上同上HCl25% BaCl 23、留意点：、留意点： 1加加HCl 要适量要适量, 50ml含稀盐酸含稀盐酸2ml。防止。防止BaCO 3 ,Ba 3PO 4 2 等的生成。等的生成。 2本法适宜比浊浓度为本法适宜比浊浓度为0.10.5 gSO4 2- /50 ml。 3BaCl2 试液浓度在试液浓度在10% 25% 范围内。范围内。 4供试液如需滤过，应先用盐酸使成酸性的蒸馏水洗净供试液如需滤过，应先用盐酸使成酸性的蒸馏水洗净滤纸中硫酸盐。滤纸中硫酸

14、盐。 5有色供试品溶液的处置及其他本卷须知与氯化物检查有色供试品溶液的处置及其他本卷须知与氯化物检查法一样。法一样。1 1 、原理、原理 铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配位离子，再与一定量规范铁溶液用同法可溶性硫氰酸铁配位离子，再与一定量规范铁溶液用同法处置后所呈的颜色比较，颜色不得更深。处置后所呈的颜色比较，颜色不得更深。 三、铁盐检查法：三、铁盐检查法：Fe3+ + 6 SCN-、方法：比色法、方法：比色法 供试品供试品 水水25ml加水稀释或约加水稀释或约35ml35ml后后 FeSCN6液液30 10030 1003ml3ml

15、，再加水适量稀释成，再加水适量稀释成 50ml50ml，摇，摇均均如显色与规范溶液比较。如显色与规范溶液比较。2规范铁溶液规范铁溶液处置处置显色显色一硫氰酸盐法一硫氰酸盐法加硫氰酸铵溶加硫氰酸铵溶二二 巯基醋酸法巯基醋酸法 “巯音巯音“球球 BP采用巯氰醋酸采用巯氰醋酸mercaptoacetic acid法检查药物中铁盐。法检查药物中铁盐。 原理原理 硫氰醋酸复原硫氰醋酸复原Fe 3为为Fe 2 ，在氨碱性溶液中进一，在氨碱性溶液中进一步与步与Fe2作用生成红色配位离子，与一定量规范铁溶液经同法作用生成红色配位离子，与一定量规范铁溶液经同法处置后产生的颜色进展比较，以限制铁的量。处置后产生的

16、颜色进展比较，以限制铁的量。3留意点：留意点： 1加加HCl防止铁盐水解防止铁盐水解 2加过硫酸铵加过硫酸铵 NH42S2O8 氧化剂，氧化供试品中氧化剂，氧化供试品中 Fe2+生成生成Fe3+ ; 防止光线使硫氰酸铁复原或分解褪色。防止光线使硫氰酸铁复原或分解褪色。 3有干扰要排除。有干扰要排除。2Fe3 2HSCH2COOH 2Fe2SCH2COOH 2H SCH2COOH2Fe3 2HSCH2COOH FeSCH2COOH2 H FeSCH2COOH2 FeSCH2COO22 2H20 2OH- 红色 OH- Pb2+ PbS Na2S3含芳环或杂环的有机药物，先进展构造破坏，使共含芳环

17、或杂环的有机药物，先进展构造破坏，使共价的铅变为游离的铅，再采取上述的价的铅变为游离的铅，再采取上述的1或者或者2法法检查。检查。 .方法 第一法 硫代乙酰胺法 原理 硫代乙酰胺在弱酸性pH3.5醋酸盐缓冲液条件下水解，产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬液，与一定量规范铅溶液经同法处置后所呈现颜色比较，颜色不得更深。 CH3CSNH2 H20 CH3CONH2H2S H2S Pb2 PbS 2H pH3.5操作方法比色法：操作方法比色法： 依法处置依法处置 A、一定量供试品、一定量供试品 PbS HAC、H2S 留意点：留意点： pH：pH3.5 在此条件下沉淀完全在

18、此条件下沉淀完全 ；不；不溶于溶于HAC的检品在的检品在OH- 中进展。中进展。 同上同上 B、取一定规范铅液、取一定规范铅液 PbS Pb(NO3)2 第二法第二法 适用于在水、乙醇中难溶，或能与金属离适用于在水、乙醇中难溶，或能与金属离子构成配位化合物的有机药物。子构成配位化合物的有机药物。 原理原理 将供试品炽灼破坏后将供试品炽灼破坏后 ，加硝酸加热处置，加硝酸加热处置，使有机物分解，破坏完全后，再按第一法进展检查。使有机物分解，破坏完全后，再按第一法进展检查。 第三法第三法 适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性水溶液适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性水溶液的药物，如磺胺类、巴比妥类药物等。的药物

19、，如磺胺类、巴比妥类药物等。 原理原理 在碱性介质中，以硫化钠为显色剂，使在碱性介质中，以硫化钠为显色剂，使Pb2 生生 成成PbS 微粒的混悬液，与一定规范铅溶液经同法处置微粒的混悬液，与一定规范铅溶液经同法处置后所呈颜色比较不得更深。后所呈颜色比较不得更深。留意温度条件：留意温度条件：500600硫化钠要新配制的因对玻璃有腐蚀，久置产生絮状物。硫化钠要新配制的因对玻璃有腐蚀，久置产生絮状物。3、留意点：、留意点： A、加、加HNO3目的：目的： 水解水解 盐盐 + H 2 O 酸酸 + 碱碱 中和中和 B、溶液越稀越容易水解，所以暂时配制运用、溶液越稀越容易水解，所以暂时配制运用 C、排除

20、干扰物质、排除干扰物质含芳环或杂环有机物，按药典方法先炽灼破坏使与有机含芳环或杂环有机物，按药典方法先炽灼破坏使与有机物分子结合的重金属游离，再依法检查。物分子结合的重金属游离，再依法检查。 第四法第四法 微孔滤膜法。微孔滤膜法。 适用于重金属限量低的药物。适用于重金属限量低的药物。含含25g重金属的检查。重金属的检查。 。 原理原理 使重金属生成的硫化物富集于微孔滤膜上，比较使重金属生成的硫化物富集于微孔滤膜上，比较供试品和一定量的规范铅溶液同法处置后产生的色斑深浅，供试品和一定量的规范铅溶液同法处置后产生的色斑深浅，确定重金属能否超越限量确定重金属能否超越限量 。 实验安装实验安装五、 砷

21、盐检查法 一古蔡Gutzeit氏法 原理 金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反响生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量规范砷溶液所生成的砷斑比较，颜色不得更深。原理：原理： ASO33 - 亚砷酸盐亚砷酸盐 ASH3 AsHHgBr2 黄色黄色 AsHgBr3 棕色棕色 砷斑： As3 3Zn 3H 3Zn2 AsH3AsO3 - 3Zn9H 3Zn2+ 3H2O AsH3AsH3 3HgBr2 3HBr AsHgBr3 黄色黄色 2AsHgBr3 AsH3 3 AsHHgBr2 棕色棕色 AsHgBr3 AsH3 3HBr As2 Hg3 棕黑棕黑色

22、色安装安装: 方法本卷须知方法本卷须知: 含锑药物，如葡萄糖酸锑钠，用古蔡氏法检查时，含锑药物，如葡萄糖酸锑钠，用古蔡氏法检查时， 锑盐锑盐也可被复原为锑化氢，与溴化汞试纸作用，产生灰色锑斑，也可被复原为锑化氢，与溴化汞试纸作用，产生灰色锑斑，干扰砷斑的检出：干扰砷斑的检出： SbH3 HgBr2 SbH2HgBrHBr 可改用白道田夫可改用白道田夫Betterdorff法检查砷盐。方法原理法检查砷盐。方法原理是氯化亚锡在盐酸中将砷盐复原成棕褐色的胶态砷，与一定是氯化亚锡在盐酸中将砷盐复原成棕褐色的胶态砷，与一定量规范砷溶液用同法处置后的颜色比较，可控制量规范砷溶液用同法处置后的颜色比较，可控

23、制 供试品中的砷量：供试品中的砷量：2As32As33SnCl23SnCl26HCl 2As 6HCl 2As 3 SnCl4 3 SnCl4 6H6H 此法的反响灵敏度以此法的反响灵敏度以As2O3 As2O3 计计20g20g。少量二氯化汞的参与，。少量二氯化汞的参与，能提高反响灵敏度达能提高反响灵敏度达20g/10ml20g/10ml。 二二乙基二硫代氨基甲酸银法二二乙基二硫代氨基甲酸银法silve silve diethyldithiocarbamatediethyldithiocarbamate 简称简称AgDDCAgDDC法法 本法为中国药典和本法为中国药典和USPUSP2424收

24、载的方法。不收载的方法。不仅可用于砷盐的限量检查，也可用作微量砷盐的含量测定。仅可用于砷盐的限量检查，也可用作微量砷盐的含量测定。原理原理 : :金属锌与酸作用，产生新生态的氢，与微量砷盐反响，金属锌与酸作用，产生新生态的氢，与微量砷盐反响，生成具有挥发性的砷化氢；生成具有挥发性的砷化氢； 砷化氢遇二乙基二硫代氨基甲酸砷化氢遇二乙基二硫代氨基甲酸银，使其复原产生红色的胶态银，用目视比色法或在银，使其复原产生红色的胶态银，用目视比色法或在510nm510nm波波优点测定吸收度，再以一定量规范砷溶液用同法处优点测定吸收度，再以一定量规范砷溶液用同法处理后得到的有色溶液进展比较。理后得到的有色溶液进

25、展比较。NAsH3 6AgDDC3NAsDDC3 6Ag 3HDDC3、次磷酸法、次磷酸法原理：在酸性溶液中原理：在酸性溶液中 H+供试品含砷供试品含砷+次磷酸钠次磷酸钠-游离砷棕色游离砷棕色 与规范样比较颜色与规范样比较颜色反响方程式见书反响方程式见书优点：可用于硫化物、亚硫酸盐化含锑药物的检查，优点：可用于硫化物、亚硫酸盐化含锑药物的检查，没有干扰没有干扰缺陷：灵敏度较低缺陷：灵敏度较低六、六、 溶液颜色检查法溶液颜色检查法 有色杂质能够在药物的消费过程中引入，也能够由贮藏有色杂质能够在药物的消费过程中引入，也能够由贮藏过程产生。对溶液颜色进展检查，可控制药物中有色杂质的过程产生。对溶液颜

26、色进展检查，可控制药物中有色杂质的含量。中国药典采用的检查方法有三种。含量。中国药典采用的检查方法有三种。 一目视比色法一目视比色法 二分光光度法二分光光度法 三色差法三色差法 原理：供试样和规范样之间有颜色差别原理：供试样和规范样之间有颜色差别 方法：用仪器进展测定色差值方法：用仪器进展测定色差值七、七、 易炭化物检查法易炭化物检查法 易炭化物检查法是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化易炭化物检查法是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质。这类杂质多数构造未知，用硫酸而呈色的微量有机杂质。这类杂质多数构造未知，用硫酸呈色的方法可以简便地控制他们的总量。呈色的方法可以简便地控制他们的总

27、量。方法方法:同溶液颜色检查法同溶液颜色检查法八、八、 溶液廓清度检查法溶液廓清度检查法 廓清度可反响药物溶液中的微量不溶性杂质的存在情况，廓清度可反响药物溶液中的微量不溶性杂质的存在情况，在一定的程度上可反映药品的质量和消费的工艺程度，对在一定的程度上可反映药品的质量和消费的工艺程度，对于供制备注射液用原料药物的纯度检查尤为重要。于供制备注射液用原料药物的纯度检查尤为重要。 原理原理 乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成不溶于水的甲醛白色浑浊。肼缩合生成不溶于水的甲醛白色浑浊。CH26N4 6H2O 6HCHO4NHSHCHOH2N

28、NH2 H2C = N NH2 H2O 本卷须知制浓度规范液，确定浊度级别本卷须知制浓度规范液，确定浊度级别P52表表3-1 供试品制成廓清溶液；供试品制成廓清溶液； 与浊度规范液比较，确定浊度级别；与浊度规范液比较，确定浊度级别； 与药典对照能否合格。与药典对照能否合格。九、九、 炽灼残渣检查法炽灼残渣检查法 中国药典和美国药典对炽灼残渣中国药典和美国药典对炽灼残渣residue on ignition 的定义：有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高的定义：有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。英国药典称温炽灼，所产生的非挥发性无机杂质的

29、硫酸盐。英国药典称去其为硫酸灰分去其为硫酸灰分sulphated ash。炽灼残渣检查用于控制。炽灼残渣检查用于控制有机药物和挥发性无机药物中存在的非挥发性无机杂质。有机药物和挥发性无机药物中存在的非挥发性无机杂质。方法：方法：本卷须知本卷须知有机药物炭化有机药物炭化 -残渣为非挥发性杂质残渣为非挥发性杂质无机药物加热分解，高温炽灼无机药物加热分解，高温炽灼 称重称重十、十、 枯燥失重测定法枯燥失重测定法 枯燥失重系指药品在规定的条件下，经枯燥后所减少枯燥失重系指药品在规定的条件下，经枯燥后所减少的量，以百分率表示。枯燥失重的量应恒重。由枯燥至恒的量，以百分率表示。枯燥失重的量应恒重。由枯燥至

30、恒重的第二次及各次称重均应在规定的条件下继续枯燥重的第二次及各次称重均应在规定的条件下继续枯燥1h后后进展。进展。 一常压恒温枯燥法一常压恒温枯燥法 本法适用于受热较稳定的药物。本法适用于受热较稳定的药物。 方法方法 本卷须知本卷须知 二二 枯燥剂枯燥法枯燥剂枯燥法 本法适用于受热分解、或易于挥发的供试品。本法适用于受热分解、或易于挥发的供试品。枯燥剂：枯燥剂：1硅胶硅胶 ( 吸水力大于硫酸吸水力大于硫酸, 使使 用方便用方便, 价廉价廉, 变色变色, 可以反复运用可以反复运用 2硫酸吸水次之，较廉价硫酸吸水次之，较廉价 3五氧化二磷吸水力强，但价高五氧化二磷吸水力强，但价高三三 减压枯燥法减

31、压枯燥法 本法适用于熔点低、受热不稳定或难驱除水分的药物。本法适用于熔点低、受热不稳定或难驱除水分的药物。原理原理方法方法本卷须知本卷须知四热分析法四热分析法 在程序控制温度的情况下，测定物质的物理、在程序控制温度的情况下，测定物质的物理、化学变化与温度关系的一类仪器分析方法称为热分化学变化与温度关系的一类仪器分析方法称为热分析法。该方法具有样品用量少，灵敏、快速等优点，析法。该方法具有样品用量少，灵敏、快速等优点，在药物分析中广泛用于物质的熔点、多晶型、纯度、在药物分析中广泛用于物质的熔点、多晶型、纯度、溶剂化物、水分及热解产物的测定。根据测定物理溶剂化物、水分及热解产物的测定。根据测定物理

32、量的不同，热分析法又有不同的称号。药物分析中量的不同，热分析法又有不同的称号。药物分析中常用的热分析方法是：热重分析法、差示热分析法、常用的热分析方法是：热重分析法、差示热分析法、差示扫描量热法。差示扫描量热法。1、热重分析法、热重分析法thermogravimetric analysis，TGA：质量随温度变化的热分析技术，经分析可测定结晶质量随温度变化的热分析技术，经分析可测定结晶水的含量。水的含量。2、差示热分析法、差示热分析法differential thermal analysis，DTA 可测定药物熔点、晶型鉴别、纯度测定。可测定药物熔点、晶型鉴别、纯度测定。 DTA法丈量供试品和

33、参比物之间温度差与时间关系。法丈量供试品和参比物之间温度差与时间关系。 方法：将供试品与参比物放在方法：将供试品与参比物放在同一加热器中同一加热器中,测出供试品与测出供试品与参比物温差参比物温差T,以以T时间时间t作图：作图：条件：参比物不发生相变；条件：参比物不发生相变；分析：分析：T发生大变化时为药物的熔点发生大变化时为药物的熔点G点点T负值为吸热。负值为吸热。3、差示扫描量热法、差示扫描量热法differential scanning calorimetry，DSC DSC可测定药物熔点、晶型鉴别、纯度测定。可测定药物熔点、晶型鉴别、纯度测定。方法：为保证系统温度恒定而增大热流量，当有方

34、法：为保证系统温度恒定而增大热流量，当有相变时会出现吸收峰。相变时会出现吸收峰。分析：混合物加热至分析：混合物加热至C点，点，杂质杂质B熔化和少量熔化和少量A熔化，吸热熔化，吸热系统为了维持温度要增大热流量。系统为了维持温度要增大热流量。例例1：晶型不同，：晶型不同，DSC不同盐酸舍曲林不同盐酸舍曲林例例2：纯度不同，熔点不同，热流率不同苯甲酸：纯度不同，熔点不同，热流率不同苯甲酸运用热分析法的前提：例：甲磺酸二氢麦角毒碱例：甲磺酸二氢麦角毒碱DSC-TGA曲线曲线.(书上图书上图3-8)TGA线线:100140失重失重3.5%,180出现分解出现分解,固体大量固体大量失重失重(杂质熔化杂质熔

35、化).DSC线线:180以前有以前有2个宽的吸收峰是由失溶剂和失水产个宽的吸收峰是由失溶剂和失水产生的生的,180200吸收峰杂质和少量药品熔化所致吸收峰杂质和少量药品熔化所致.1杂质含量小杂质含量小2杂质能与药物构成低共熔物杂质能与药物构成低共熔物3供试品无固体溶液构成熔点偏高，纯度偏高供试品无固体溶液构成熔点偏高，纯度偏高十一、十一、 有机溶剂残留量测定有机溶剂残留量测定 中国药典附录收载的残留溶剂测定法有溶液直接进中国药典附录收载的残留溶剂测定法有溶液直接进样法和顶空进样法两种。样法和顶空进样法两种。第一法第一法 溶液直接进样法溶液直接进样法 方法方法 本卷须知本卷须知 第二法第二法 顶

36、空进样法顶空进样法方法方法本卷须知本卷须知运用例如一运用例如一 壬苯醇醚中二氧六环检查壬苯醇醚中二氧六环检查运用例如运用例如 二二 秋水仙碱中氯仿和醋酸乙酯的检查秋水仙碱中氯仿和醋酸乙酯的检查在药物合成、精制以及提取过程中，运用有机溶剂，如：乙醇、正在药物合成、精制以及提取过程中，运用有机溶剂，如：乙醇、正丁醇、氯仿、乙酸乙酯等。丁醇、氯仿、乙酸乙酯等。十二、水分测定法十二、水分测定法 药物中水分包括结晶水和吸附水。药物中水分包括结晶水和吸附水。中国药典：费休氏法中国药典：费休氏法 碘将二氧化硫氧化为三氧化硫时，所需求水参与反响，碘将二氧化硫氧化为三氧化硫时，所需求水参与反响，根据耗费碘的量来

37、测定水分的含量：根据耗费碘的量来测定水分的含量：222302ISOHHISO()%100%AB FW供试品中水分含量费休氏试液的配制费休氏试液的配制P61，例，例P61A：供试品所消耗费休氏试液的体积：供试品所消耗费休氏试液的体积ml)B：空白所消耗费休氏试液的体积：空白所消耗费休氏试液的体积ml)F：1ml费休氏试液相当于水的分量费休氏试液相当于水的分量mg)W：供试品的分量：供试品的分量 第三节第三节 特殊杂质检查方法特殊杂质检查方法 一、利用药物和杂质在物理性质上的差别一、利用药物和杂质在物理性质上的差别 一臭味及挥发性的差别灼烧黄凡士林一臭味及挥发性的差别灼烧黄凡士林 二二 颜色的差别

38、磺胺嘧啶颜色源于本身颜色的差别磺胺嘧啶颜色源于本身 三溶解行为的差别吡哌酸溶于碱三溶解行为的差别吡哌酸溶于碱 四旋光性质的差别黄体酮中间体干扰四旋光性质的差别黄体酮中间体干扰 五五 对光吸收性质的差别对光吸收性质的差别 1紫外分光光度法紫外分光光度法 2原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法 3红外分光光度法红外分光光度法 4荧光分析法荧光分析法六六 吸附或分配性质的差别吸附或分配性质的差别 1薄层色谱法薄层色谱法 2 纸色谱法纸色谱法 3高效液相色谱法高效液相色谱法 4气相色谱法气相色谱法二、利用药物和杂质在化学性质上的差别二、利用药物和杂质在化学性质上的差别 一酸碱性的差别一酸碱性的差别 1 规定耗费滴定液的体积规定耗费滴定液的体积 2 pH值法值法 3指试剂法指试剂法二二 氧化复原性的差别氧化复原性的差别三三 杂质与一定试剂反响产生沉淀杂质与一定试剂反响产生沉淀四四 杂质与一定试剂反响产生颜色杂质与一定试剂反响产生颜色五五 杂质与一定试剂反响产生气体杂质与一定试剂反响产生气体六六 药物经有机破坏