第33章-肾上腺皮质激素

1、肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体化合物甾体化合物 盐皮质激素盐皮质激素球状带球状带 （醛固酮；去氧皮质酮等）（醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素糖皮质激素束状带束状带 （氢化可的松；可的松等）（氢化可的松；可的松等） 性激素性激素网状带网状带 ( (雄激素；少量雌激素）雄激素；少量雌激素）外外 内内肾上腺皮质肾上腺皮质皮质调节系统皮质调节系统下丘脑下丘脑-垂体前叶垂体前叶-肾上腺肾上腺33.1 33.1 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构C

2、17上有上有-OH，C11上有上有= O或或-OH； C1-2的为双的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C C9 9引入引入-F-F，C C1616引入引入-CH-CH3 3或或-OH-OH则抗炎则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱作用更强、水盐代谢作用更弱体内过程体内过程吸收吸收：口服、注射均可：口服、注射均可蛋白结合蛋白结合：90%与皮质激素转运蛋白（与皮质激素转运蛋白（CBG）结合）结合10%与白蛋白结合与白蛋白结合肝、肾疾病时肝、肾疾病时CBG减少，游离皮质激素增多减少，游离皮质激素增多 肝脏代谢肝脏代谢：大部分与葡萄糖醛酸结合，肾脏排出大部分与葡萄糖醛酸

3、结合，肾脏排出可的松可的松氢化可的松氢化可的松泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙 肝药酶诱导剂：肝药酶诱导剂：甲亢时甲亢时 严重肝功能不全严重肝功能不全代谢加速代谢加速转化转化转化转化机制机制 经典甾体激素作用原理经典甾体激素作用原理 与糖皮质激素受体与糖皮质激素受体(GR)结结合，入核，与靶基因反应合，入核，与靶基因反应成分结合，通过成分结合，通过mRNA影影响蛋白质合成响蛋白质合成 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合未活化时与一大分子蛋白质复合物结合复合物组成：热休克蛋白复合物组成：热休克蛋白90 、70(Hsp90、70)； 免疫亲和素免疫亲和素作用：维持受体的折叠状态，作用：维持受体的折

4、叠状态， 利于糖皮质激素与利于糖皮质激素与GR结合；结合； 避免避免GR未活化时与靶基因未活化时与靶基因DNA发生反应发生反应GR受体激活后的反应受体激活后的反应GCS与与GR结合结合 Hsp90等被解离等被解离 GCS-GR复合物活化复合物活化 进入核内进入核内 与靶基因启动子序列的与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（负性糖皮质激素反应成分（nGRE） 结合结合 相应转录增加或减少相应转录增加或减少 通过通过mRNA影响蛋白质合成影响蛋白质合成糖皮质激素对基因转录的影响糖皮质激素对基因转录的影响非经典作用原理非经典作用原理快速效应快

5、速效应 非基因受体介导效应非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）产生）作用作用一、生理效应一、生理效应 糖代谢：糖代谢：促进异生，促进异生， 减慢分解，减慢分解， 减少组织减少组织对糖的利用对糖的利用升高血糖升高血糖 蛋白质代谢蛋白质代谢淋巴、皮肤等蛋白质分淋巴、皮肤等蛋白质分解增

6、加，抑制合成解增加，抑制合成负氮平衡负氮平衡脂肪代谢脂肪代谢促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 - 增高血胆固醇增高血胆固醇 ，脂肪重新分布脂肪重新分布 水电解质代谢水电解质代谢 保钠排钾保钠排钾；作用弱，；作用弱，引起水钠潴留引起水钠潴留(长期长期) 低血钙低血钙: 抑制抑制Ca2+的吸收的吸收, 促进促进Ca2+排出排出核酸代谢核酸代谢诱导特殊诱导特殊mRNA合成合成 - 转录一种转录一种抑制细胞膜转运功抑制细胞膜转运功能的蛋白质能的蛋白质 - 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等的摄取抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等的摄取允许作用允许作用 (permissive action) 如增强如增强NA,Ad

7、r血管收缩；血管收缩； 增强胰高血糖素的升血糖增强胰高血糖素的升血糖作用作用 二、二、 药理作用药理作用（1）. 强大的强大的 抗炎作用抗炎作用 对抗对抗各种原因各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）疫等）炎症炎症各个阶段各个阶段：初期：初期： 红、肿、热、痛症状减轻红、肿、热、痛症状减轻; 后期：后期： 延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合碍创口愈合 1 1）抑制）抑制炎性因子炎性因子的基因转录的基因转录 ( (IL1-6IL1-6，TNF

8、TNF ，iNOSiNOS) )2 2）促进）促进抗炎因子抗炎因子的基因转录的基因转录(IL-10)(IL-10)3 3）抑制炎症相关）抑制炎症相关受体受体基因表达基因表达(BK-R)(BK-R)（2）. 免疫调节免疫调节(抗过敏）抗过敏） 1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 2）加速敏感动物淋巴细胞的破坏）加速敏感动物淋巴细胞的破坏 3）干扰体液免疫）干扰体液免疫 4）消除炎症反应）消除炎症反应（3 3）血液与造血系统）血液与造血系统 红细胞、血红蛋白；红细胞、血红蛋白； 血小板，纤维蛋白原血小板，纤维蛋白原 缩短凝血时间；缩短凝血时间； 中性白细胞中性白细胞

9、但功能下降；但功能下降； LCLC、嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞增增加加减少减少（4）. 抗毒作用抗毒作用 提高机体对内毒素的耐受力提高机体对内毒素的耐受力（不能中和内毒素）（不能中和内毒素）（5）.抗休克作用1 1）维持血压）维持血压2 2）减少）减少NONO3 3）升高血糖）升高血糖4 4）抑制免疫反应与炎症）抑制免疫反应与炎症 （6）.其他作用其他作用 退热作用退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放体膜、减少内源性致热原的释放骨骼骨骼骨质脱钙，骨质疏松骨质脱钙，骨质疏松CNSCNS减少脑中减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高兴

10、奋性氨基丁酸的浓度，提高兴奋性; ;消化系统消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促进消化胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促进消化诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡临床应用临床应用1、替代疗法、替代疗法 急、慢性肾上腺皮质功能减退症急、慢性肾上腺皮质功能减退症 (Addisons disease) 垂体前叶功能减退症垂体前叶功能减退症 肾上腺次全切除肾上腺次全切除 选选氢化可的松氢化可的松 2、自身免疫性疾病： 系统性红斑狼疮 风湿热、风湿性心肌炎/关节炎 过敏性疾病：支气管哮喘 异体器官移植：抗排斥反应3、严重严重感染及感染及感染中毒性休克感染中毒性休克 预防炎症后遗症预防炎症后遗症 中毒性菌痢，暴发型脑炎，中

11、毒性菌痢，暴发型脑炎， 粟粒性结核等粟粒性结核等 合用足量、有效的抗生素合用足量、有效的抗生素 严重传染性肝炎严重传染性肝炎 ，乙脑，麻疹等乙脑，麻疹等 （一般病毒感染不用，（一般病毒感染不用， 如水痘）如水痘）休克休克： 足量抗生素基础上：足量抗生素基础上： 及早、短时、大剂量突及早、短时、大剂量突 击使用击使用 4.哮喘：哮喘：吸入性糖皮质激素；严重时，静脉给药吸入性糖皮质激素；严重时，静脉给药5.肾脏疾病：肾病综合征肾脏疾病：肾病综合征6.局部应用局部应用:湿疹等湿疹等7.血液相关疾病血液相关疾病:急淋、再障急淋、再障不良反应不良反应（一）长期大量（一）长期大量1.医源性肾上腺皮质功能亢

12、医源性肾上腺皮质功能亢进综合症进综合症(Cushings syndrome)向心性肥胖、负氮平衡、低血钾向心性肥胖、负氮平衡、低血钾 高血压、高血糖倾向高血压、高血糖倾向2.2.诱发或加重感染：诱发或加重感染：3.3.诱发加重溃疡、穿孔诱发加重溃疡、穿孔4.4.骨质疏松、坏死骨质疏松、坏死5.5.抑制伤口愈合抑制伤口愈合6.6.其它：欣快、精神失常其它：欣快、精神失常（二）（二） 停药反应停药反应1. 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 （ 应缓慢减量，停药后应激情况下应缓慢减量，停药后应激情况下补充给药）补充给药）2.反跳现象及停药反应：反跳现象及停药反应： 原病复发或加重原病复发或加重 （加大剂量给药，控制症状后逐渐减（加大剂量给药，控制症状后逐渐减 量、停药）量、停药）禁忌症禁忌症 严重精神病和癫痫严重精神病和癫痫 活动性消化性溃疡活动性消化性溃疡 骨折、创伤修复期骨折、创伤修复期 肾上腺皮质功能亢进肾上腺皮质功能亢进 严