降糖药物治疗的选择复习进程

1、降糖药物治疗的选择降糖药物治疗的选择糖尿病能治愈吗？糖尿病能治愈吗？不能。不能。 糖尿病是一种慢性终身性疾病，糖尿病是一种慢性终身性疾病， 因此治疗也是终身的因此治疗也是终身的降糖药物的种类降糖药物的种类口服降糖药口服降糖药胰岛素胰岛素胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂：磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类 双胍类双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类口服降糖药物种类口服降糖药物种类分类分类代表药物代表药物适应症适应症主要不良反应主要不良反应降糖能力降糖能力降低降低HbA1c（%）胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类胰岛功能尚存的胰岛功能

2、尚存的2型糖尿病患者型糖尿病患者低血糖低血糖1.0%2.0%双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍超重或肥胖的超重或肥胖的2型型糖尿病患者糖尿病患者消化道症状消化道症状1.0%2.0%噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮有胰岛素抵抗的有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者型糖尿病患者体重增加和水肿体重增加和水肿1.0%1.5%-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂阿卡波糖阿卡波糖餐后血糖高患者餐后血糖高患者胃肠道反应胃肠道反应0.5%0.8%口服降糖药物种类口服降糖药物种类格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈4:0025507516:0020:00 24:004:00早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐胰岛素水平胰岛素水平 U/

3、ml 8:0012:008:00时间时间生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式基础胰岛素基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素动物动物胰岛素胰岛素基因重组的基因重组的人人胰岛素胰岛素基因重组的基因重组的人人胰岛素胰岛素类似物类似物价格便宜价格便宜纯度不高纯度不高易发生过敏反应易发生过敏反应纯度高纯度高剂型广泛剂型广泛更符合生理需求更符合生理需求降糖效果更佳降糖效果更佳胰岛素分类胰岛素分类动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物餐时胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素基础胰岛素预混胰岛素预混胰岛素 人胰岛素，如诺和灵人胰岛素，如诺和灵 R， 类似物，如门冬胰岛素类似物，如门冬胰岛素 人胰岛素

4、，如诺和灵人胰岛素，如诺和灵 N 类似物，如地特胰岛素类似物，如地特胰岛素 人胰岛素，如诺和灵人胰岛素，如诺和灵30R，诺和灵诺和灵50R 类似物，如门冬胰岛素类似物，如门冬胰岛素30/70胰岛素分类的小结胰岛素分类的小结餐时胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素基础胰岛素预混胰岛素预混胰岛素糖尿病患者目前的治疗现状糖尿病患者目前的治疗现状 不容乐观北美北美, HbA1c的均值是的均值是9.0%HbA1c5.09.015.0HbA1c 10.0%25%欧洲欧洲, HbA1c的均值是的均值是8.0%HbA1c5.08.015.0HbA1c 10.0%12%HbA1c亚洲亚洲, 9 国家国家, HbA1c的均

5、值是的均值是8.8%5.08.815.0HbA1c 10.0%25%日本日本, HbA1c的均值是的均值是7.5%HbA1c5.07.515.0HbA1c 10.0%6%Source:NNRE/NNI curves derived from UK-curve (IMS); CoDiC (Japan), Europe Code 2, DiabCare-Asia, US 12 clinical studies entry HbA1c for insulin treated patients HbA1c血糖控制不达标是各国的普遍现象血糖控制不达标是各国的普遍现象中国糖尿病患者中国糖尿病患者HbA1c

6、 达标的比例达标的比例仅有仅有25%中国糖尿病健康管理调查中国糖尿病健康管理调查 20041华北、华南、华东、华西和东北华北、华南、华东、华西和东北5 个地区个地区49 家市级中心医院家市级中心医院参与分析的患者参与分析的患者 2248 例例中国糖尿病健康管理调查中国糖尿病健康管理调查 20062中国中国18个城市个城市60家医院登记治疗超过家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者个月的糖尿病患者参与分析的患者参与分析的患者 2779 例例达标率达标率%25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%6.5%7.5%达标率达标率%25%35%010%20%30%40%50%6.5%

7、7.5%40%潘长玉等. 中华内分泌代谢杂志 2004; 20:420-424DiabCare Study 2006, Data on file平均平均HbA1c：7.6%平均平均HbA1c：7.7%目前血糖控制不达标的原因目前血糖控制不达标的原因 血糖降下来了，血糖降下来了， 糖尿病治愈啦！糖尿病治愈啦！ 血糖降下来了，血糖降下来了， 可以停药了！可以停药了！对糖尿病治疗存在错误认识对糖尿病治疗存在错误认识 患者缺乏糖尿病知识患者缺乏糖尿病知识 胰岛素治疗开始的太晚胰岛素治疗开始的太晚传统疗法血糖达标太慢传统疗法血糖达标太慢选择的胰岛素剂型不够符合生理，患者选择的胰岛素剂型不够符合生理，患者

8、依从性差依从性差目前血糖控制不达标的原因目前血糖控制不达标的原因对胰岛素应用的时机及方法存在认识误区，导致：对胰岛素应用的时机及方法存在认识误区，导致：中国中国2型糖尿病患者开始胰岛素治疗时型糖尿病患者开始胰岛素治疗时HbA1c水平水平已经太高已经太高IMPROVE研究研究中国入组患者数20,667平均年龄 SD(年龄)54.1 12.8性别, 男/女 (%)62.7/37.3平均BMISD(kg/m2)24.7 3.2平均糖尿病程SD(年)4.9 5.0平均HbA1c SD(%)9.5 2.1胰岛素治疗开始太晚的中国数据胰岛素治疗开始太晚的中国数据786910口服药口服药 单药饮食和运动口服

9、药 联用口服药 增加剂量口服药和每日多次胰岛素口服药和基础胰岛素平均平均HbA1c 糖尿病病程时间 Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7 (10):62531.Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005; 59:134555.ADA目标传统的阶梯治疗方式受到质疑传统的阶梯治疗方式受到质疑并没有以血糖达标作并没有以血糖达标作为治疗调整的目标为治疗调整的目标HbA1c(%)糖

10、尿病的大型临床研究糖尿病的大型临床研究告诉我们告诉我们开始探索新的治疗模式开始探索新的治疗模式76%54%60%42%视网膜病变视网膜病变白蛋白尿白蛋白尿神经病变神经病变心血管疾病心血管疾病（EDIC)与常规治疗组相比糖尿病并发症与常规治疗组相比糖尿病并发症进展风险降低程度进展风险降低程度DCCT/EDIC研究研究The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-86Nathan DM, et al. N Engl J Med 2005; 353(25):2643-53控

11、制血糖达标可以明显降低控制血糖达标可以明显降低1型糖尿病患者的并发症型糖尿病患者的并发症69%70%视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变与常规治疗组相比糖尿病并发症与常规治疗组相比糖尿病并发症进展风险降低程度进展风险降低程度Kumamoto研究研究控制血糖达标可以明显降低控制血糖达标可以明显降低2型糖尿病患者的并发症型糖尿病患者的并发症Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28(2):103-117糖尿病的大量临床研究证实糖尿病的大量临床研究证实尽早使血糖达标尽早使血糖达标延缓病情进展延缓病情进展减少并发症减少并发症合理使用降糖药物合理使用

12、降糖药物合理用药合理用药 力求达标力求达标代谢活性代谢活性血糖血糖105051015202530105051015202530餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平细细胞功能胞功能糖尿病病程糖尿病病程Stolar MW.et al. J Manag Care Pharm. 2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症2型糖尿病是一种进展性疾病型糖尿病是一种进展性疾病6.2% 正常水平上限Median HbA1c (%)传统治疗组格列本脲组二甲双胍组胰岛素组UKPDS研究研究6.07.08.09.0时间

13、（年）24681007.58.56.5推荐的治疗目标 7.0%8.06.07.57.06.5时间（年）023451ADOPT研究研究二甲双胍格列本脲罗格列酮血糖控制随着时间会逐渐恶化血糖控制随着时间会逐渐恶化UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465;Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743随着病程的延长，随着病程的延长，需要使用胰岛素的患者逐渐增加需要使用胰岛素的患者逐渐增加从从 UKPDS开始的年数开始的年数(接受氯磺丙脲治疗的患者接受氯磺丙脲治疗的患者) 需要加用胰岛素的患者需要加用胰岛素的患者 (%)010203040

14、5060123456UKPDS提示：在确诊提示：在确诊6年后，大约年后，大约50以上口服磺脲类药物治疗的患者需要以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛素才能够使空腹血糖控制到联合胰岛素才能够使空腹血糖控制到6.0 mmol/LWright A et al. Diabetes Care 2002; 25:330336.Lusignan S et al. BMC Family Practice 2005; 6:13.饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +二甲双胍二甲双胍增加其他类口服药增加其他类口服药加用胰岛素加用胰岛素3 3个月血糖个月血糖未达标未达标饮食、运动、控制体重饮食、运动、控

15、制体重+ +任何一种或两种任何一种或两种口服药口服药3 3个月血糖个月血糖未达标未达标3 3个月血糖个月血糖未达标未达标 中国2型糖尿病防治指南（2007年版）2007年中国年中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南诊治流程诊治流程769810平均HbA1c HbA1c( %)糖尿病病程口服药口服药 单药饮食和运动口服药 联用口服药 剂量增加口服药和预混或每日多次胰岛素注射口服药和基础胰岛素当前的治疗模式当前的治疗模式以以血糖达标血糖达标为驱动力的阶梯治疗方案为驱动力的阶梯治疗方案时间Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control

16、 in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7(10):625631; Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:13451355.众人皆知的传统治疗模式众人皆知的传统治疗模式当前的治疗模式当前的治疗模式中国中国2型糖尿病患者的特点及对策型糖尿病患者的特点及对策 细胞功能衰竭比西方人严重细胞功能衰竭比西方人严重餐时胰岛素分泌缺乏更突出，血糖餐时胰岛素分泌缺乏更突出，血糖异常分布以餐后血糖升高为主异常分布以餐后血糖升高为主开始胰岛素治疗时，开始胰岛素治疗时，HbA1c水平水平已经明显升

17、高已经明显升高更需要外源胰岛素补充和替代更需要外源胰岛素补充和替代在控制空腹血糖的同时，在控制空腹血糖的同时，要更好地控制餐后血糖要更好地控制餐后血糖要更早起始胰岛素治疗要更早起始胰岛素治疗理想的治理想的治疗方案疗方案最佳疗效最佳疗效最安全最安全最经济最经济=+生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式 预混人胰岛素可以模拟基础和餐时预混人胰岛素可以模拟基础和餐时 胰岛素分泌，但它具有短效人及中胰岛素分泌，但它具有短效人及中 效人胰岛素的不足效人胰岛素的不足预混人胰岛素预混人胰岛素 30R30R 短效人胰岛素起效慢，峰值延迟：短效人胰岛素起效慢，峰值延迟： 需提前需提前3030分钟注射、餐后血糖控制

18、分钟注射、餐后血糖控制 欠佳、下一餐前低血糖欠佳、下一餐前低血糖 短效人胰岛素短效人胰岛素NPHNPH 中效人胰岛素（中效人胰岛素（NPHNPH）体内变异性）体内变异性 大，有峰值：容易出现低血糖大，有峰值：容易出现低血糖目前人胰岛素制剂与生理性胰岛素曲线比较目前人胰岛素制剂与生理性胰岛素曲线比较 生理胰岛素生理胰岛素作用作用模式模式: :餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值基础胰岛素基础胰岛素为了尽早达标，选择最佳的胰岛素为了尽早达标，选择最佳的胰岛素胰岛素类似物由于更好模拟胰岛素类似物由于更好模拟生理性胰岛素分泌模式，生理性胰岛素分泌模式，是目前最好的胰岛素是目前最好的胰岛素诺和诺德胰

19、岛素类似物诺和诺德胰岛素类似物更加模拟生理性胰岛素分泌模式更加模拟生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物地特胰岛素地特胰岛素 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物门冬胰岛素门冬胰岛素30/7030/70 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物速效胰岛素类似物门冬胰岛素速效胰岛素类似物门冬胰岛素更好更好地地控制餐后血糖控制餐后血糖Polonsky et al. J Clin Invest 1988;81(2):442-8Lindholm A et al. Clin Pharmacokinet 2001;49(9) :641-64901020304050607006:00

20、 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06:00胰岛素胰岛素 (mU/l)正常人胰岛素正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素皮下注射门冬胰岛素 +NPH进餐进餐晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐时间门冬胰岛素紧邻餐时或餐后门冬胰岛素紧邻餐时或餐后立即注射，灵活方便立即注射，灵活方便门冬胰岛素门冬胰岛素人胰岛素人胰岛素 餐前立即注射提供了灵活的就餐时间，提高患者生活质量餐前立即注射提供了灵活的就餐时间，提高患者生活质量门冬胰岛素门冬胰岛素安全控制餐后血糖达标安全控制餐后血糖达标低血糖风险更低低血糖风险更低李延兵等. 中华医学杂志 2005;85(35): 2

21、472-2476餐后血糖增幅(mmol/L)低血糖事件发生率（次数/患者/年）门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素YearDanne & Tamborlane Pediatr Diabetes. 2006; 7 (Suppl 4): 23year02004006008001000120014001600200420032002200120001999199819971996408815321441560784011631432德国德国儿童糖尿病患者中胰岛素泵的应用在逐渐增加儿童糖尿病患者中胰岛素泵的应用在逐渐增加0100020003000400050006000

22、700080001997199819992000美国美国门冬胰岛素：门冬胰岛素：FDA批准的第一个泵用胰岛素类似物批准的第一个泵用胰岛素类似物门冬胰岛素安心降糖，关爱母婴门冬胰岛素安心降糖，关爱母婴2008年年4月，获得中国月，获得中国SFDA批准的批准的2岁以上儿童适应症岁以上儿童适应症2型糖尿病型糖尿病的研究的研究 自我监测 FBG/FPG平均值 (mmol/l)减少空腹血糖波动减少空腹血糖波动地特胰岛素地特胰岛素NPH*012345VaguePieberHomeRobertsonKlendorfRussell-JonesHermansenRalovHaak*P0.05Hermansen7

23、.607.667.778.027.558.307.887.497.636.587.647.737.947.937.558.418.117.517.486.46HbA1c基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物地特胰岛素地特胰岛素*00.20.40.60.81.01.2低血糖经历的相对风险度地特胰岛素地特胰岛素 vs. NPH#StandlVagueDe LeeuwPieberPieberHomeHomeRobertsonKlendorfRussell-JonesHermansen*p 0.05, *p 0.001 IDet vs. NPH 减少夜间低血糖事件减少夜间低血糖事件基础胰岛素类似物基础胰岛素

24、类似物地特胰岛素地特胰岛素达到相似血糖控制时，与甘精胰岛素和达到相似血糖控制时，与甘精胰岛素和NPH相比相比地特胰岛素地特胰岛素显著减少体重增加显著减少体重增加NPH胰岛素胰岛素地特胰岛地特胰岛素素甘精胰岛甘精胰岛素素下降下降 HbA1c体重增加体重增加 (kg)Philis-Tsimikas 2006Rosenstock 2008Riddle 2003*p0.005, *p0.001 vs. NPH2.01.51.00.500.51.01.52.02.53.03.54.0基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物地特胰岛素地特胰岛素合理解决胰岛素治疗的障碍合理解决胰岛素治疗的障碍预混胰岛素类似物门冬胰

25、岛素预混胰岛素类似物门冬胰岛素30/70更类似于正常人胰岛素的生理波动规律更类似于正常人胰岛素的生理波动规律峰值更高峰值更高更好控制更好控制餐后血糖餐后血糖速效部分回落更快速效部分回落更快与中效部分叠加更少与中效部分叠加更少低血糖低血糖发生率更低发生率更低起效更快起效更快紧邻餐时注射紧邻餐时注射McSorley PT et al. Clin Ther. 2002;24(4):530-9门冬胰岛素门冬胰岛素30/70人胰岛素人胰岛素30R门冬胰岛素门冬胰岛素30/70起始治疗起始治疗显著降低显著降低HbA1c同时极少发生重度低血糖同时极少发生重度低血糖严重低血糖严重低血糖(事事件件/患者患者/年

26、年)D D HbA1c(%)2.802.501.200 0 0.01 -4-3-2-1010.5INITIATEYangPREFERPRESENT中国中国2.040.13 2.820.003IMPROVE中国中国研究研究主要结论主要结论1-2-3 studyDiabetes, Obesity and Metabolism, 2006,8,58-66 门冬胰岛素30/70 1/日，41%患者HbA1c7% 门冬胰岛素30/70 2/日，70%患者HbA1c7% 门冬胰岛素30/70 3/日，77%患者HbA1c7%选用预混胰岛素类似物还是基础胰岛素进行初始治疗EASD 2008对于年龄大于年龄大于35岁岁、睡前血糖超过9.9 mmol/L的患者，门冬胰岛素30/70更有优势对于餐后血糖的控制，老年患者中门冬胰岛素老年患者中门冬胰岛素30/70更优更优BIAsp-1707Diabetes Care. 2008;31:852-6 每天三次门冬胰岛素30/70可