第四十一章氨基糖苷类抗生素

1、第七章 氨基糖苷类抗生素 菌落菌落 菌丝菌丝 孢子孢子第一节 氨基糖苷类抗生素概述v发展史发展史v定义定义v种类种类v特点特点v作用机理作用机理一一 发展史发展史 19441944年年 链霉素（链霉素（StreptomycinStreptomycin），），19481948年年 新霉素（新霉素（NeomycinNeomycin），），19571957年年 卡那霉素（卡那霉素（KanamycinKanamycin），对绿脓杆菌效），对绿脓杆菌效果不好；果不好；19631963年年 庆大霉素（庆大霉素（GentamycinGentamycin），对绿脓杆菌），对绿脓杆菌有特效；有特效；196719

2、67年年 妥布霉素（妥布霉素（TobramycinTobramycin），），19701970年年 紫苏霉素（紫苏霉素（SisomycinSisomycin，西索敏新），西索敏新），19711971年年 合成双去氧卡合成双去氧卡B B（DibekacinDibekacin），），19721972年年 丁胺卡那霉素（丁胺卡那霉素（AmikacinAmikacin），），19821982年年 开发成功乙基紫苏酶素（开发成功乙基紫苏酶素（NetimycinNetimycin）阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星天然天然：半合成半合成：链霉素链霉素、卡那霉素、妥卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观布霉素、

3、新霉素、大观霉素、霉素、庆大霉素、小诺庆大霉素、小诺米星米星二二 定义定义 氨基糖苷类抗生素来源链霉菌、小单孢菌氨基糖苷类抗生素来源链霉菌、小单孢菌等所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，等所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，包含包含氨基环醇，氨基糖和糖组成氨基环醇，氨基糖和糖组成。 水溶性好，性质稳定，抗菌谱广，主要针对水溶性好，性质稳定，抗菌谱广，主要针对G G- -杆菌，静止期杀菌药物。杆菌，静止期杀菌药物。 不需皮肤过敏试验，用药方便，与不需皮肤过敏试验，用药方便，与内酰内酰胺类抗生素有协同等特点。胺类抗生素有协同等特点。HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3

4、HOHOHOOHC链霉素三三 临床应用的种类临床应用的种类v抗结核杆菌作用的氨基糖苷抗结核杆菌作用的氨基糖苷（链霉素、卡那霉素）（链霉素、卡那霉素）v抗绿脓杆菌活性的氨基糖苷抗绿脓杆菌活性的氨基糖苷（庆大霉素、妥布霉素（庆大霉素、妥布霉素等）等）v抗革兰氏阳性菌与阴性菌，不抗结核杆菌与绿脓杆抗革兰氏阳性菌与阴性菌，不抗结核杆菌与绿脓杆菌的氨基糖苷菌的氨基糖苷（核糖霉素、卡那霉素（核糖霉素、卡那霉素B）v具有特定用途的氨基糖苷具有特定用途的氨基糖苷（大观霉素、巴龙霉素，（大观霉素、巴龙霉素，新霉素等）新霉素等）四四 特点特点v这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的硫这类抗生素都呈碱性，通常都形成

5、结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。酸盐或盐酸盐而用于临床。v口服给药时，在胃肠道很难被吸收。注射给药口服给药时，在胃肠道很难被吸收。注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，因代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，因此对肾脏产生毒性。此对肾脏产生毒性。v此类抗生素还有对第八对脑神经有毒性（耳毒此类抗生素还有对第八对脑神经有毒性（耳毒性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。五五 作用机理作用机理（抑制细菌蛋白质的生物合成抑制细菌蛋白质的生物合成）v于细菌核蛋白体于细菌核蛋白

6、体30S30S亚基结合，使其不能形成亚基结合，使其不能形成30S30S始始动复合物；动复合物；v引起辨认三联密码错误引起辨认三联密码错误v抑制抑制70S70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动；成的始动；v抑制肽链延长，并使第抑制肽链延长，并使第1 1个个tRNAtRNA自核蛋白体脱落，自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；v抑制抑制70S70S复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。核糖体循环核糖体循环50S30S氨基糖苷类氨基糖苷类抑制抑制70S始

7、始动复合物动复合物抑制终止抑制终止mRNA错译错译核糖体循环核糖体循环v药物摄取的减少药物摄取的减少 v主动外排主动外排 v酶的修饰钝化作用酶的修饰钝化作用 v核糖体结合位点的改变核糖体结合位点的改变 细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制六六 抗菌谱抗菌谱1 1、各种、各种需氧需氧G G- -杆菌杆菌：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、志贺菌属和枸变形杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、志贺菌属和枸橼酸杆菌属橼酸杆菌属； 2 2、对、对沙门菌属、沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属沙门菌属、沙雷菌属、产碱杆菌属、

8、不动杆菌属 和嗜血杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；也有一定抗菌作用；3 3、对、对MRSAMRSA和和MRSEMRSE也有较好抗菌活性。也有较好抗菌活性。 4 4、抗菌谱基本相同，、抗菌谱基本相同，链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌还对结核分枝杆菌 有效。有效。 第二节常用氨基苷类药物一、一、HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC链霉素链霉素链霉素(Aminoglycoside Antibiotics链霉素链霉素 streptomycinv从链霉菌培养液中分离获得；从链霉菌培养液中分离获得； 1944年用于临年用于临床，水溶液

9、稳定，保存一周。床，水溶液稳定，保存一周。v 第一个应用于临床的氨基糖苷类第一个应用于临床的氨基糖苷类 ；v 第一个治疗结核病药物；第一个治疗结核病药物；v 常用其硫酸盐常用其硫酸盐 v 对对G-杆菌杆菌（活性低）；（活性低）；v 对对鼠疫、土拉菌病鼠疫、土拉菌病（有（有特效特效）；）；v 结核杆菌结核杆菌（有效，包括脓腔和干酪化脓（有效，包括脓腔和干酪化脓腔）腔）v 溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌引起的心内膜炎（引起的心内膜炎（联合青霉素联合青霉素）【抗菌活性【抗菌活性】1. 1. 对结核菌敏感，用于各种结核病。对结核菌敏感，用于各种结核病。2. 2.

10、鼠疫、兔热病鼠疫、兔热病（首选）（首选）3.3.肠球菌、链球菌引起的心内膜炎（与肠球菌、链球菌引起的心内膜炎（与青霉素合用青霉素合用为首选治疗为首选治疗）v 最易引起过敏反应；最易引起过敏反应；v 耳毒性常见；耳毒性常见；v 其次为神经肌肉麻痹；其次为神经肌肉麻痹；v 肾毒性发生率较低。肾毒性发生率较低。【不良反应【不良反应】v 从小单胞菌的培养液中分离获得从小单胞菌的培养液中分离获得 【抗菌特点【抗菌特点】v 各种各种 G-杆菌杆菌尤其沙雷菌属感染；尤其沙雷菌属感染；v 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌所致严重感染（联合羧苄西所致严重感染（联合羧苄西林）；林）；v G+：肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球

11、菌所致肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌所致严重感染（联合青霉素或其它抗生素）严重感染（联合青霉素或其它抗生素）庆大霉素二、庆大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives)抗菌作用强，常首选抗菌作用强，常首选治疗常见治疗常见G G- -菌感染菌感染。 1 1、广泛用于、广泛用于G G- -菌感染，常首选。菌感染，常首选。 2 2、抗、抗绿脓杆菌绿脓杆菌有效，常合用有效，常合用梭苄西林，梭苄西林，不混同静滴不混同静滴。3 3、常合用、常合用梭苄西林、头孢类梭苄西林、头孢类治疗病因不明的治疗病因不明的G G- -菌混合感染。菌混合感染。4 4、口服口服用于肠道感染及

12、肠道手术前给药。用于肠道感染及肠道手术前给药。 临床应用v 耳毒性耳毒性v 肾毒性肾毒性v 神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞v 过敏反应（偶见）过敏反应（偶见）【不良反应【不良反应】三、卡那霉素卡那霉素 (kanamycin)v 从链霉菌培养液中分离获得从链霉菌培养液中分离获得v【抗菌特点【抗菌特点】 常见常见G-菌；菌； 结核杆菌；结核杆菌；v 不良反应多，疗效不突出，现已被庆大霉素、不良反应多，疗效不突出，现已被庆大霉素、 妥布霉素等取代；妥布霉素等取代；v 仅用于抗结核病的第二线药。仅用于抗结核病的第二线药。卡那霉素及其衍生物(Kanamycin and its Derivatives)妥布霉素

13、妥布霉素 (tobramycin)v 从链霉菌培养液中分离获得，也可由卡那霉从链霉菌培养液中分离获得，也可由卡那霉 素素B脱氧获得。脱氧获得。 【抗菌特点抗菌特点】v 抗抗肺炎肺炎杆菌、杆菌、肠杆菌肠杆菌属、属、变形变形杆菌属等杆菌属等G-杆杆 菌包括菌包括铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌庆大霉素庆大霉素v 但抗但抗其它其它G-杆菌杆菌庆大霉素庆大霉素v 葡萄球菌有效葡萄球菌有效v 对耐庆大霉素菌株有效对耐庆大霉素菌株有效v 抗绿脓杆菌作用抗绿脓杆菌作用庆大霉素庆大霉素（为庆大的（为庆大的2-4倍）用于各种严倍）用于各种严重重G-菌感染，但一般不做首选。菌感染，但一般不做首选。卡那霉素和新霉素 属广谱

14、抗生素，仅局部用药，注射给药会引起严重的肾毒性和耳毒性 敏感菌引起的各种皮肤黏膜感染，如烧伤、伤口溃疡等 口服很少吸收，毒性小，可用于肠道感染肠道消毒等阿米卡星（阿米卡星（amikacin, 丁胺卡那霉素）丁胺卡那霉素）v卡那霉素衍生物，氨基苷中抗菌谱最广。卡那霉素衍生物，氨基苷中抗菌谱最广。 【抗菌特点抗菌特点】v 氨基糖苷类抗生素中氨基糖苷类抗生素中抗菌谱最广抗菌谱最广的抗生素的抗生素v 抗菌作用庆大霉素抗菌作用庆大霉素v 优点：对肠道优点：对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种多种钝化酶稳定钝化酶稳定v 常用于对其它氨基糖苷类常用于对其它氨基糖苷类耐药菌感染耐

15、药菌感染首选首选 1 1、抗、抗绿脓杆菌绿脓杆菌强于庆大霉素。强于庆大霉素。 2 2、对钝化酶稳定，用于耐庆大、卡那、对钝化酶稳定，用于耐庆大、卡那感染。感染。 3 3、合用、合用梭苄西林、或头孢类梭苄西林、或头孢类治疗粒细治疗粒细胞减少、其他免疫缺陷患者的感染，效果胞减少、其他免疫缺陷患者的感染，效果好。好。 氨基醇类 大观霉素大观霉素v由链霉菌产生的一种氨基醇类抗生素。由链霉菌产生的一种氨基醇类抗生素。v主要用于对淋病奈氏菌的感染。主要用于对淋病奈氏菌的感染。v大观霉素v链霉菌所产生的一种氨基环醇类抗生素v主要对淋病奈瑟菌（淋球菌）有很强的抗菌活性。v临床唯一的适应症：无并发症的淋病感染v

16、不首选，对一线药物如青霉素、四环素等耐药的淋病，或对B-内酰胺类、喹诺酮类不能耐受或过敏者v奈替米星v1.对需氧菌的G-性细菌抗菌活性强v2.对多种氨基糖苷类钝化酶稳定v3.对葡萄球菌和其他G+球菌的抗菌活性较强v4.与B-内酰胺类联合协同作用v主要用于各种敏感菌引起的严重感染v与B-内酰胺类联合用于儿童及成人粒细胞减少伴发热患者和病因未明的发热患者不良反应不良反应 1 1、耳毒性、耳毒性 A A、前庭神经前庭神经损伤。损伤。头昏、视力减弱、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共头昏、视力减弱、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调。济失调。发生率依次为发生率依次为新霉素卡那霉素链霉素西索米星新霉素卡那

17、霉素链霉素西索米星阿米卡星阿米卡星庆大霉素庆大霉素妥布霉素奈替米星妥布霉素奈替米星。B B、耳蜗听神经耳蜗听神经损伤损伤耳鸣、听力减退和永久性耳聋耳鸣、听力减退和永久性耳聋发生率依次为发生率依次为新霉素卡那霉素阿米卡星西索米新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星链霉素星庆大霉素妥布霉素奈替米星链霉素。2. 2. 肾毒性：肾毒性：药物经肾排泄，主要损害近曲小管上皮细药物经肾排泄，主要损害近曲小管上皮细胞胞, ,一般不影响肾小球一般不影响肾小球, ,肾皮质浓度高，出现蛋白尿、肾皮质浓度高，出现蛋白尿、血尿、肾衰。血尿、肾衰。新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素奈替米星链霉素。3 3、神经肌肉麻痹、神经肌肉麻痹机制：机制：AchAch释放需释放需CaCa2+2