肝癌外科治疗规范

1、背 景第一部分原发性肝癌诊疗规范之外科治疗原发性肝癌外科治疗进展第二部分第三部分外科手术是肝癌最重要的根治手段p 1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术p1891年，Lucke成功地从肝左叶切除一例带蒂的恶性肿瘤p 1899年，William报告3例成功的肝切除术病例p 1911年， Wendel报告切除肝右叶肿瘤Carl Langenbuch (1846-1901)1. Huang ZQ. Digestive Surgery, 2002,1(1):1-6.2. YM Jiang. J Shandong Med Univ 2000;3:20-3.国际上一致认为：手术是

2、肝癌最重要的治疗手段国际上一致认为：手术是肝癌最重要的治疗手段外科手术开启了肝癌局部治疗的先河外科手术开启了肝癌局部治疗的先河我国肝癌外科治疗发展的三个阶段开始成长成熟20世纪世纪50年代初期年代初期20世纪世纪70年代年代20世纪世纪90年代年代AFP的发现提高了肝癌的早诊率。阐明临床型肝癌和亚临床型肝癌, 提出“早诊断、早治疗”的观念,小肝癌的手术治疗取得了辉煌成就分清了肝脏内部的管道系统微创外科技术, 丰富了外科的内涵，适应证把握和安全性得到了进一步保障通过三个阶段的发展，我国肝癌的治疗水平已居于世界前列通过三个阶段的发展，我国肝癌的治疗水平已居于世界前列21世纪是肝脏外科的世纪是肝脏外

3、科的“世纪世纪”肝癌外科治疗的地位p外科治疗是早期肝癌患者首选的治疗方法p外科治疗方式（包括手术切除、肝移植）是唯一能使患者获得长期治愈的手段p外科技术和诊断的发展使越来越多的早期肝癌患者得到及时治疗 肝癌外科治疗至关重要然而，我们的现状是：p肝切除适应证不统一p肝移植标准不统一p肝移植还是肝切除的选择也没有统一的认识p肝癌外科治疗现状背 景第一部分原发性肝癌诊疗规范之外科治疗原发性肝癌外科治疗进展第二部分第三部分原发性肝癌诊疗规范之外科治疗p基本原则p方法分类p适应证p改进手术技术p防止术后转移复发p手术禁忌证p选择标准p术后复发的预防p肝移植和肝切除的选择肝切除术肝移植术手术治疗的基本原则

4、彻底性彻底性 最大限度地完整切除肿瘤、切缘无残留肿瘤最大限度地完整切除肿瘤、切缘无残留肿瘤安全性安全性 最大限度地保留正常肝组织最大限度地保留正常肝组织 术前的选择和评估、手术细节的改进及术后复发转移术前的选择和评估、手术细节的改进及术后复发转移的防治等是中晚期肝癌手术治疗的关键点的防治等是中晚期肝癌手术治疗的关键点 在术前应对肝功能储备进行全面评价在术前应对肝功能储备进行全面评价pChild-Pugh* A级级pHVPG*12mmHgpICG15*20%p余肝体积须占标准肝体积的余肝体积须占标准肝体积的40%以上以上满足什么条件的中晚期HCC可以手术？* Child-Pugh评分和吲哚氰绿1

5、5分钟潴留率（ICG15）是常用的肝储备功能评估方法* BCLC学组提倡使用肝静脉压力梯度（HVPG）评估门静脉高压程度满足下列条件的中晚期HCC可考虑手术何谓中晚期HCC？直径10 cm的单发肿瘤、多发肿瘤、伴门静脉或肝静脉癌栓或伴胆管癌栓。只有小部分中晚期HCC适于手术 肝切除术方法分类完整切除肉眼所见肿瘤, 切缘无残癌级标准级标准(在级标准基础上增加 4项条件)肿瘤数目2个无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓无肝门淋巴结转移无肝外转移级标准在级标准基础上, 增加术后随访结果的阴性条件姑息性切除肝切除术根治性切除（根据手术完善程度）肝切除术的适应证之一 患者的基

6、本条件 主要是全身状况可以耐受手术；肝脏病灶可以切除；预留肝脏功能可以充分代偿。具体包括：p一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变pChild-Pugh A级，或B级经短期护肝治疗后恢复到A级p 肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内，一般认为ICG1514%，可作为安全进行肝大块切除术而肝功衰竭发生机率低的界限p无不可切除的肝外转移性肿瘤肝切除术的适应证之二根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件：p单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达到标准肝体积的50%以上p 多发性肿瘤，结节3个，且局限在肝脏的一段或

7、一叶内肝切除术的适应证之三腹腔镜肝切除术的适应证 孤立性癌灶，5cm，位于26肝段 腹腔镜肝切除术的优点：创伤小、失血量和手术死亡率低。 对于位置较好的肝癌，尤其是早期肝癌，腹腔镜肝切除术表现较好肝切除术的适应证之四姑息性肝切除的局部病变，必须符合下列条件：p35个多发肿瘤，超越半肝范围者，多处局限性切除p肿瘤局限于相邻23个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大达到标准肝体积的50%以上p肝中央区(中叶或、段)肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大达到标准肝体积的50%以上p肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗p周围脏器受侵犯者一并切除 p姑息性肝切除还涉及以下几种情况： 肝癌

8、合并门静脉癌栓和(或)腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压、难切性肝癌的切除。每种情况均有其对应手术治疗适应证 下面将各自的适应证一一呈现肝切除术的适应证之四姑息性肝切除术适应证合并门静脉癌栓和（或）腔静脉癌栓p门静脉主干切开取癌栓术，同时作姑息性肝切除按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断，肿瘤可切除癌栓充满门静脉主支或/和主干，进一步发展将危及患者生命癌栓形成的时间较短，尚未发生机化p如作半肝切除，可开放门静脉残端取癌栓p癌栓位于肝段以上小的门静脉分支内，可在切除肝肿瘤的同时连同该段门静脉分支一并切除p术中发现肿瘤不可切除，可在门静脉主干切开取癌栓术后，术中作选择性肝动脉插

9、管栓塞化疗或门静脉插管化疗、冷冻或射频治疗等p合并腔静脉癌栓，可在全肝血流阻断下，切开腔静脉取癌栓，同时切除肝肿瘤姑息性肝切除术适应证合并门静脉癌栓和（或）腔静脉癌栓姑息性肝切除术适应证合并胆管癌栓患者一般情况：p基本要求同肝切除术p这种患者有阻塞性黄疸，不能仅看Child-Pugh分级，应强调全身情况、A/G比值和凝血酶原时间等局部病变情况：p胆总管切开取癌栓术，同时作姑息性肝切除按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断，肿瘤可切除癌栓位于左肝管或右肝管、肝总管、胆总管癌栓未侵及健侧二级以上胆管分支癌栓形成的时间较短，尚未发生机化p癌栓位于肝段以上小肝管分支内，可在切除肿瘤的同时将该段肝管分支

10、一并切除p术中发现肿瘤不可切除，可在切开胆总管取癌栓术后，术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等姑息性肝切除术适应证合并胆管癌栓姑息性肝切除术适应证合并肝硬化门静脉高压症可切除的肝癌:p有明显脾肿大、脾功能亢进表现者，可同时作脾切除术p有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底曲张静脉破裂大出血者，可考虑同时作贲门周围血管离断术p有严重胃黏膜病变者，可考虑作脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流术不可切除的肝癌:p有明显脾肿大、脾功能亢进表现，无明显食道胃底静脉曲张者，作脾切除的同时，在术中作选择性肝动脉栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等p有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底

11、静脉破裂大出血，无严重胃黏膜病变，可作脾切除，或脾动脉结扎加冠状静脉缝扎术；是否作断流术，根据患者术中所见决定。肝癌可术中作射频或冷冻治疗，不宜作肝动脉插管栓塞化疗姑息性肝切除术适应证合并肝硬化门静脉高压症姑息性肝切除适应证小结肝癌伴门静脉癌栓是中晚期HCC的常见表现。此类患者若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可取净，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再结合介入栓塞及门静脉化疗肝癌合并胆管癌栓也较常见，由于癌栓形成的梗阻性黄疸手术切除肿瘤并取净癌栓，可很快解除黄疸不适宜姑息性切除的肝癌，应考虑姑息性非切除外科治疗，如术中肝动脉结扎和(或)肝动脉、门静脉插管化疗等部分微小病灶经影像学检查或术中

12、探查都不能发现，致使肝切除后的复发率升高。如怀疑切除不彻底，术后采用TACE除治疗作用外，还有检查残留癌灶的作用此外，术后病例应作肝炎病毒载量(HBV DNA和/或HCV RNA)检查；积极进行抗病毒治疗姑息性肝切除适应证小结改进手术技术提高肝肿瘤可切除性的手段有：p术前经肝动脉化疗栓塞p经门静脉栓塞主瘤所在肝叶，使余肝代偿性增大后再切除p巨大肿瘤，可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除法，直接离断肝实质及肝内管道，最后再游离韧带并移除肿瘤p多发性肿瘤，可采用手术切除结合术中消融（如术中射频等）方式治疗p对于门静脉或肝静脉癌栓者，行门静脉取栓术时须阻断健侧门静脉血流p对于肝静脉癌栓者，可行全肝血流

13、阻断，尽可能整块去除癌栓p对于伴胆管癌栓者，在去除癌栓的同时，若肿瘤已部分侵犯胆管壁，则应同时切除受累胆管并重建胆道改进手术技术防止术后转移复发p中晚期肝癌手术切除后复发转移率很高，与术前已存在微小播散灶或者多中心发生有关p一旦复发，往往难有再切除机会，可采取局部非手术治疗和系统治疗等控制肿瘤发展，延长患者生存p对高危复发者，临床研究证实术后预防性介入栓塞治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌p有临床随机研究提示，干扰素可预防复发，但其对远期复发率及不同类型肝炎患者的影响仍有争议，目前还不是公认的预防复发的标准治疗方法手术禁忌证下列情况不应进行肝切除治疗:p心肺功能差或合并其他重要器官

14、系统严重疾病，不能耐受手术者p肝硬化严重，肝功能差Child-Pugh C 级p已经存在肝外转移原发性肝癌诊疗规范之外科治疗p基本原则p方法分类p适应证p改进手术技术p防止术后转移复发p手术禁忌证p选择标准p术后复发的预防p肝移植和肝切除的选择肝切除术肝移植术肝移植的选择标准米兰标准最早由Bismuth提出，1996年经意大利Milan的Mazzaferro总结并得到公认。具体标准为：p单个肿瘤直径5cmp多发肿瘤数目3个、最大直径3cmp不伴有血管及淋巴结的侵犯1998年，美国器官分配网(UNOS)开始采用Milan标准(加MELDPELD评分,又称UNOS标准)作为筛选肝癌肝移植受体的主要

15、依据，Milan标准逐渐成为世界上应用最广泛的肝癌肝移植筛选标准肝移植的选择标准米兰标准米兰标准的优点：p疗效肯定, 5年生存率在75%以上,复发率小于10%p仅需考虑肿瘤的大小和数量，便于临床操作米兰标准的缺点：pMilan标准过于严格，候肝期间肿瘤生长超出标准而被剔除p符合Milan标准的小肝癌行肝移植与肝切除相比，总体生存率无明显差异，只是前者的无瘤生存率明显高于后者pMilan标准很难适用于活体供肝肝移植以及中、晚期肝癌降期后进行肝移植受体的筛选肝移植的选择标准UCSF标准加州大学旧金山分校(UCSF)标准，2001年由美国Yao等提出，在米兰标准的基础上进行了一定程度的扩大，包括：p

16、单个肿瘤直径 6.5cmp肿瘤数目3个、最大直径4.5cm、总的肿瘤直径8cmp不伴有血管及淋巴结的侵犯UCSF标准同样扩大了Milan标准，但又不明显降低术后生存率; 近年来，支持应用UCSF标准的文献逐渐增多本指南倾向于推荐采用本指南倾向于推荐采用UCSF标准标准肝移植的选择标准Pittsburgh标准匹兹堡(Pittsburgh)改良TNM标准，2000年美国Marsh等提出，只将有大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三者中出现任一项作为肝移植禁忌证，显著扩大了肝癌肝移植的适用范围匹兹堡标准的缺陷：p术前很难对微血管或肝段分支血管侵犯情况做出准确评估，许多有肝炎背景的肝癌患者，其肝门等处的

17、淋巴结肿大可能是炎性的，需要行术中冰冻切片才能明确诊断p虽扩大了的肝癌肝移植指征可使一些中晚期肝癌患者可能由此受益，但其总体生存率却显著降低，减少了良性肝病患者获得供肝的机会肝移植的选择标准国内标准现在我国尚无统一标准，已有多家单位和学者提出了不同的标准，包括上海复旦标准、杭州标准、华西标准和三亚共识等国内标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同国内标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围，并未明显降低术后累积生存率和无瘤生存率，可能更为符合我国国情和患者的实际情况但是各自为政，有待于规范的多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据

18、，达到公认和统一肝移植术后复发的预防p肿瘤的生物学行为是决定患者预后最主要的因素肿瘤的生物学行为是决定患者预后最主要的因素p目前认为，肝移植术后可以进行适当的药物治疗（包括目前认为，肝移植术后可以进行适当的药物治疗（包括抗病毒治疗以及化疗等），有可能会减少和推迟肝癌复抗病毒治疗以及化疗等），有可能会减少和推迟肝癌复发、改善生存，但是需要进一步研究以获得充分的循证发、改善生存，但是需要进一步研究以获得充分的循证医学证据医学证据肝移植及肝切除的选择局限性局限性肝癌肝癌不伴肝不伴肝硬化硬化肝切除肝切除肝功能肝功能Child-Pugh C级级合并肝硬化合并肝硬化符合移植条件符合移植条件肝移植肝移植外科

19、治疗手段如何选择，目前尚无统一的标准。下面图示为符外科治疗手段如何选择，目前尚无统一的标准。下面图示为符合条件患者首选的治疗方式合条件患者首选的治疗方式局限性肝癌肝移植及肝切除的选择可切除的局可切除的局限性肝癌限性肝癌Child-Pugh A级级肝移植？肝移植？（目前争议较大）（目前争议较大）欧洲专家支持首选肝移植本指南对于肝脏功能较好，能够耐受肝切除手术的患者暂不列入肝移植适应证中就某一患者而言，根据具体情况制订手术方案HCCPS 02PS 34血管侵犯Child-Pugh C无有全身状况肝功能肝外转移Child-Pugh A/B无有肿瘤数目TACE手术切除放疗分子靶向治疗系统化疗1个23个

20、4个肿瘤大小3cm3cm治疗选择TACE手术切除+局部消融肝移植手术切除局部消融3cm肝移植手术切除TACE+消融肝移植 5cm5m可选择手术切除的情况HCCPS 02PS 34血管侵犯Child-Pugh C无有全身状况肝功能肝外转移Child-Pugh A/B无有肿瘤数目 支持治疗 肝移植 1个23个4个肿瘤大小3cm3cm治疗选择手术切除局部消融3cm肝移植手术切除TACE+消融肝移植 5cm5m可选择肝移植的情况TACE手术切除+局部消融肝移植无血管侵犯肝癌的综合治疗模式单个肿瘤直径3cm或单个肿瘤5cmp手术切除的生存率高于TACEp因肝功能储备问题或包膜不完整而不能手术切除的患者，

21、建议可以采用TACEp不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，也可以可考虑肝移植p可手术切除的肝癌，原则上术前不主张进行TACE无血管侵犯肝癌的综合治疗模式4个肿瘤肿瘤数目4个以上的患者，建议TACE控制肝脏肿瘤，一般不宜首先考虑手术切除治疗。上述治疗也可与消融治疗联合应用有血管侵犯肝癌的综合治疗模式合并门脉主要分支癌栓p如无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗和/或门脉支架植入和TACEp当肿瘤和癌栓可被整块切除时，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓”等以外科为主的综合治疗Child-Pugh C级患者的综合治疗模式Child-Pugh C级患者p由于终末期肝病致肝功能失代

22、偿的患者，如果符合肝癌肝移植适应证标准，建议进行肝移植p经专家组充分讨论，推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径6.5 cm，或多发肿瘤数目3个且每个肿瘤直径均4.5 cm、所有肿瘤直径总和8 cm背 景第一部分原发性肝癌诊疗规范之外科治疗原发性肝癌外科治疗进展第二部分第三部分p随着肝脏手术技术的不断提高以及对围手术期处理的改进，肝切除和肝移植的获益都取得显著提高p姑息手术联合索拉非尼的综合治疗模式为晚期HCC患者带来生存获益p正在进行的国际多中心临床研究将进一步验证联合治疗的价值外科治疗进展近10年来肝癌肝移植生存率稳步提高AuthorAuthorYearYearNumber ofNumber

23、 ofpatientspatientsInclusionInclusioncriteria if anycriteria if any3-year 3-year survival(%)survival(%)5-year 5-year survival(%)survival(%)Cescon et al. 2010283Milan75Pelletier et al. 20092898Milan65cDuffy et al. 2007467MilanUSCF797964bOnaca et al. 20071206Milan62Yao et al. 200170USCF75aFigueras et

24、al. 2001307Milan63Jonas et al. 2001120Milan71Mazzaferro et al. 199648Milan criteria74 (4-year)Ringe et al. 199161None15.2Bismuth et al. 199360None47Iwatsuki et al. 1991105None47a:符合UCSF标准的所有患者的生存率；b:超出米兰标准但符合UCSF标准患者的生存率；c:意向治疗的生存率：61%*Rahul Deshpande, Derek OReilly, and David Sherlock. Improving Ou

25、tcomes with Surgical Resection and Other Ablative Therapies in HCC. International Journal of Hepatology.Volume 2011, Article ID 686074HCC肝切除的生存率10年来显著提高*AuthorAuthorYearYearNumber ofNumber ofpatientspatientsInclusionInclusioncriteria if anycriteria if any3-year 3-year survival(%)survival(%)5-year 5-

26、year survival(%)survival(%)Hung et al.2011229Milan79.3Huang et al.2010115Milan9276Canter et al201094ExceedingMilan66Yamakado et al200862Milan9381Ishii et al.2008162Milan8970Shi et al.2007169Solitary HCCc7961Poon et al.2001136a241bNone47623649Iwatsuki and Starzl198855None25a:1989至1994年期间实施的肝切除b:1994至

27、1999年期间实施的肝切除；c: 大多数符合米兰标准*Rahul Deshpande, et al. Improving Outcomes with Surgical Resection and Other Ablative Therapies in HCC. International Journal of Hepatology.Volume 2011, Article ID 686074代偿良好的早期HCC首选肝切除*Massimo Del Gaudio, et al. Poster presented at :ESOT Annual Meeting（abstract O-009）; Se

28、p 4-7,2011. Glasgow.p1992年第一例腹腔镜肝切除术报道p1992年至2008年，全世界行腹腔镜肝切除2,804例，手术数量逐年增加，尤其是2006-2008年p肝癌切除占腹腔镜肝切除术的一半以上Ann Surg. 2009 ;250(5):831-41肝癌的腹腔镜肝切除术数量激增姑息性手术在晚期肝癌治疗中仍具价值* p对于部分肝功能良好的a期患者，行肝脏病灶切除后加上积极的综合治疗可以改善预后，其中作为姑息性的减瘤手术对患者仍有裨益p姑息性手术疗效目前仍然存在争议，需要进一步开展随机对照研究以提供更多的证据Chi-Leung Liu,et al. Hepatic Rese

29、ction for Bilobar Hepatocellular CarcinomaArch Surg. 2003;138:100-104. 姑息性手术后存在隐忧p肝肿瘤破裂，邻近器官侵润p病理切缘阳性病灶p病理证实淋巴结转移p术后DSA造影有残存阳性病灶p合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓p肿瘤数目3个p术后2个月AFP未降至正常范围这部分患者术后仍残存癌灶，需要进一步给予有效的抗癌治疗pHCC中Raf激酶过表达，活性增强；索拉非尼被证实是晚期肿瘤治疗中唯一的Raf激酶抑制剂pRAF/MEK/ERK信号转导途径在肝脏肿瘤的发生中发挥作用；索拉非尼是多激酶抑制剂，可抑制RAF、VEGFR以及其它激

30、酶的活性p索拉非尼作为血管生成抑制剂，抑制术后残余肿瘤复发和转移p在HCC的移植瘤模型中引起细胞凋亡 Hepatol Res 2004,29:113-21. Cancer Res 2006,66:11851-58. Gastroenterology 2006,130:1117-28. Semin Liver Dis 2007,27:55-76. Int J Cancer 1994,57:920-5.索拉非尼抑制肝癌术后残余肿瘤复发的理论基础RAS内皮细胞或周细胞内皮细胞或周细胞血管生成血管生成: :PDGF-b bVEGFVEGFR-2PDGFR-b b 旁分泌刺激旁分泌刺激线粒体线粒体细胞凋

31、亡细胞凋亡肿瘤细胞肿瘤细胞PDGFVEGFEGF/HGF增殖增殖存活存活线粒体线粒体EGF/HGFHIF-2自分泌自分泌细胞凋亡细胞凋亡ERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKRAF分化分化增殖增殖迁移迁移微血管形成微血管形成索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼细胞核Scott M, et al. BAY 43-9006 Exhibits Broad Spectrum Oral Antitumor Activity and Targets the RAF/MEK/ERK Pathway and Receptor Tyrosine Kinases Involved in Tumor Progression and Angiogenesis. Cancer Res 2004;64:7099-7109.索拉非尼多通路抑制肿瘤细胞增殖及血管生成*p索拉非尼作为根治性切除术或局部消融 (RFA/EPI)后辅助治疗的III 期随机、双盲、安慰剂对照研究p 预计2013年出结果根治术或RFA/EPI后CR的HCC索拉非尼 400 mg BID安慰剂 400 mg BID最长治疗4年，或疾病复发，或满足其他停止治疗标准STORM 研究外科手术是肝癌最重要的根治手段p 1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术p1891年，Lucke成功地从肝左叶