革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略

1、细菌感染动态和致病菌变迁细菌感染动态和致病菌变迁 l革兰阳性球菌感染有所增长 葡萄球菌仍占优势 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）增多 肺炎球菌呈现耐药 肠球菌呈现增长势头 l革兰阴性杆菌感染虽有所减少，却仍然占据优势 大肠杆菌仍占优势 铜绿假单胞菌感染的防治依然棘手，菌血症死 亡率居首位 肠杆菌有所增长，耐药趋势日显加重医院感染问题医院感染问题 l耐药致病菌感染增多，导致医院感染日趋严重 l多发生在重危伤病员集中和难治性感染增多的部门 多见于教学医院等大医院 集中发生在重症监护病房和烧伤中心 l耐药致病菌呈现扩散趋势 从重症监护病房和烧伤中心向各临床科病房 从住院区向门诊区 从医院向社区

2、新动向：从社区返回医院医院感染流行医院感染流行 l耐药致病菌高度增长 因长期集中单一使用某种抗生素引起 最早发生于六十年代，多从烧伤科引发 最近发生于上世纪九十年代，从重症监护病房和烧伤中心引发对第三代头孢菌素耐药的致病菌增长所致 l耐药致病菌感染已经或有可能形成流行之势 一旦发生流行，难以有效控制，死亡率会很高，后果十分严重医院感染的处理医院感染的处理 l原则 及时发现，制止发展，全面控制，摆脱困境 l方法 采取行政措施停止使用耐药的抗生素 加强抗生素合理应用的引导 组织策略性换药 治疗重症感染病人，疏散重症感染患者， 关闭重症监护病房，甚至医院停止诊疗 治疗和处理带菌者，组织有关病人出院，

3、 安排工作人员换岗 严格消毒隔离制度 预防医院感染的办法预防医院感染的办法 l加强医院感染监控管理 定期组织流行病学调查，公布致病菌药敏检测结果，指导临床 组织开展学术活动，宣传抗感染学术动态 加强合理使用抗生素的宣传教育 l加强抗生素临床应用的管理 控制抗生素使用权限 检查医疗档案，评估抗生素使用情况 考核抗感染防治水平 抗生素的发展抗生素的发展 l半个多世纪的发展史，展现辉煌业绩 感染性疾病的防治发生巨大变化 感染性疾病和并发症的疗效明显提高 对外科手术感染提供防治手段 为发展高难度外科手术（人工组织植入、器官移植）提供保障 为重症和免疫机能低下的伤病员的救治提供保障 l成为现代医学重大发

4、展和贡献之一 l当前发展势头最好和应用最多的是内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 （一一） l 青霉素类 青霉素G 半合成青霉素 耐青霉素酶：二甲氧苯青霉素、氯唑青霉素、 乙氧萘青霉素、氯唑青霉素、双氯青霉素 广谱：氨苄青霉素、羧苄青霉素、哌拉西林、 替卡西林 复合：阿莫西林+克拉维酸、替卡西林+克拉维酸、 氨苄西林+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（二二） l头孢菌素类头孢哌酮+舒巴坦、 第一代 头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定 第二代 头孢呋辛 第三代 头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定 第四代 头孢吡肟 复方：头孢哌酮+舒巴坦 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（三三

5、） l非典型-内酰胺类 头霉素类 头孢西丁 碳青霉烯类 亚胺培南、美洛培南、帕尼培南 单酰胺菌素（单环类） 氨曲南 -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸、苏巴坦、他唑巴坦抗生素发展概貌抗生素发展概貌 l形势 研制开发迅速，新品种不断更新换代 l形式 品种：从单一发展到多种，并组成诸多家族 抗菌活性：从低到高 抗菌谱：从窄到广 稳定性：从低到高 诱导性：从高到低 从抗菌剂到酶抑制剂 从单剂到复方合剂抗生素发展中呈现的问题抗生素发展中呈现的问题 l来源 天然来源枯竭 人工合成：成本高，周期长 l难度 经药代动力学、抗菌活性和毒副作用筛选、 报批、审查、通过 l耐药 天然耐药机制与获得耐药机制 发生较快（基因

6、突变、质粒传播） 滥用药物、交叉感染、医院感染 l致病菌变迁抗生素滥用问题抗生素滥用问题 l滥用抗生素成为世界通病 l形成滥用抗生素的诸多因素 临床微生物学诊断不明、用抗生素治疗目的不明、 防治用抗生素缺乏指征、所用抗生素作用不明确、 对药代动力学了解不深、缺乏防范毒副作用方法、 用药剂量给药途径不当、用药时机给药间隔欠妥 l消极和盲目预防居滥用抗生素之首 l凭借狭隘经验主观臆断 l其他因素抗生素临床应用面临严峻形式抗生素临床应用面临严峻形式 l滥用抗生素的问题屡禁不止 l耐药问题发展迅速，医院感染难以控制 l新抗生素研制开发滞后 新抗生素进入临床已经落后于已用抗生素发生耐药的速度 l一般轮番

7、使用抗生素，效果并不明显 l抗生素发展已经进入后时期致病菌对第三代头孢菌素致病菌对第三代头孢菌素耐药机制耐药机制 l产生能够水解抗生素的内酰胺酶 占耐药机制的80% l改变细菌外膜的通透性，阻止抗生素通过 占耐药机制的12% l改变抗生素结合的PBPs靶位点，无法发挥杀菌作用 占耐药机制的8%临床主要关注临床主要关注-内酰胺酶内酰胺酶 l 超广谱-内酰胺酶（ESBLs） l 高产头孢菌素酶（AmpC酶） l 碳青霉烯类酶（金属酶及2f组-内酰胺酶）-内酰胺酶的分子结构分类内酰胺酶的分子结构分类 l丝氨酸酶 A类酶（质粒介导） C类酶（染色体介导） D类酶（与C类酶相同，但质粒介导） l金属酶

8、B类酶（染色体介导） 超广谱超广谱内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLs） l由质粒介导的2be类-内酰胺酶 l能水解青霉素类、头孢菌素类（第一、二、三代）、 单酰胺菌素类 l能被-内酰胺酶抑制剂所抑制 l主要产生菌为肺炎克雷伯杆菌和艾希大肠杆菌 l产ESBLs细菌是医院感染主要致病菌 ESBLs的控制的控制 l减少和控制使用第三代头孢菌素 l增加使用含-内酰胺酶抑制剂的复合抗生素 l增加使用碳青霉烯类抗生素 l增加使用第四代头孢菌素头孢菌素酶（头孢菌素酶（AmpC酶）酶） l由染色体介导 l大部分肠杆菌科细菌产生 弗劳地枸橼酸杆菌、摩根变形杆菌、 普鲁菲登菌属 l通常表达水平低 l为诱导酶 在有-内

9、酰胺抗生素诱导剂存在， 会增多产酶 碳青霉烯类酶碳青霉烯类酶 lA类酶（2f类酶） 不被EDTA和舒巴坦抑制 IMI-1、NmcA能被克拉维酸抑制 Sem-1不能被克拉维酸抑制 能水解氨曲南 l金属酶 能水解所有的-内酰胺类抗生素 水解氨曲南的能力较弱 能被EDTA、巯基丙酸抑制 WHO呼吁和学术界倡导呼吁和学术界倡导 l加强新抗生素的研制和开发力度 l继续发挥老抗生素的防治作用 l提倡合理使用抗生素 有诊断依据的科学用药 按照流行病学调查结果经验用药 单一用药，不排除必要时的联合用药 使用窄谱和抗菌活性强的药物 广开学术交流，合理引导 控制高档抗生素的应用 l加强消毒隔离制度抗生素用药指征抗

10、生素用药指征 l定位 属于治疗性用药 旨在消灭和控制病原菌， 具有主动治疗意义和作用的预防性用药 l目的 针对感染性疾病和感染性并发症 包括具有明确致病菌入侵和引发感染的病情或治疗时机 l指征 临床和微生物学诊断结果为依据 致病菌定植、全身和局部免疫机能减低、构成感染入侵的前提 有可能促使感染扩散和致病菌入侵的手术或操作盲目预防盲目预防 l主观臆断 属于盲目推测，主观设置前提， 貌似积极预防，实为消极盲动 l缺乏指征 缺乏以临床和检测为依据的诊断，属于主观推测口号积极，行动过左、追求放心、实属滥用、有害无效 l片面误导片面观点，主观结论，错误引导，形成流弊，祸害非浅 l酿成后果 病家增加肉体痛

11、苦，经济负担，毒副作用，二重感染 医院增加工作负担，治疗难度，医院感染，管理问题 社会增添物资消耗，医保负担 重点部门和问题重点部门和问题 l手术科室 过高提升保险系数，围手术期常规使用抗生素 l盲目预防 围术期用药混乱，术前用得过早，术后持久不停 该追加的剂量未能保证 剂量过大，联合过宽，毒性药物联合 用药档次提升过快 临床难点，以特定动物实验为依据，形成临床误导 l危害程度 构成抗生素滥用的首位原因，不良后果严重 呼吁和推动改进力度不大，问题持续存在，提请注意谋求解决致病菌耐药问题的办法谋求解决致病菌耐药问题的办法 l研制开发新药 投入总效益的20%，人工合成周期十年，品种筛选千里挑一 l

12、继续发挥老抗生素的作用 继续使用仍然敏感的老抗生素 l恢复耐药抗生素的敏感度 停药三周初见成效，持续半年恢复，保持一年大部恢复 加强医院监控管理加强医院监控管理 l流行病学调查 定期组织开展流行病学调查，公布致病菌耐药检测的动态， 提示致病菌发生变迁的动向，提示供参考的药敏检测结果 l加强宣传教育 组织学术会议，举办学术讲座，加强专业培训， 普及相关知识，宣传新的理论，推广新的方法 l督促检查落实 检查抗生素临床应用中问题，严格考核抗感染治疗的水平 强化贯彻落实消毒隔离制度，调查和治疗耐药菌株带菌者 杜绝医院感染的发生和流行提倡合理使用抗生素提倡合理使用抗生素 l按照循证医学要求 实行科学用药

13、，结合临床经验，考虑个体需要 l争取科学用药 重视标本采集，检测有关指标，掌握耐药情况，了解药敏结果 l规范经验用药 必须以流行病学调查为基础，有当地流行病学调查为参考 以本单位检测结果作为依据， l临床思维和实际 从伤病员临床实际情况出发，科学用药和经验用药相结合 临床实际先从经验用药开始，继而根据流行病学调整用药提倡合理使用抗生素提倡合理使用抗生素 l计划用药 划分一线和二线药物，计划使用 不排除在一定条件下，将二线药物一次到位 l具体步骤 首先按经验用药选用抗菌力强的广谱抗生素 主张单一用药和必要时的联合用药 继而按微生物学检测结果，换用针对性强的窄谱抗生素提倡合理应用抗生素提倡合理应用

14、抗生素 l注意事项 不得持久单一选用抗生素 一般不得将二线药物一次到位 药物敏感度低于70%者不得用于经验用药 注意毒副作用，用药剂量，给药途径，用药间隔 不得将耳肾毒性抗生素联合应用 以选用高稳定性、低诱导性、和低毒性抗生素为宜 首先用于全身给药，其次控制局部用药 禁止抗生素作外用-内酰胺酶的耐药问题内酰胺酶的耐药问题 l分类 -内酰胺酶：现已发现300余种 超广谱-内酰胺酶（ESBL） Bush I型ESBL，即Amp C酶或头孢菌素酶 超ESBLs ESBL和AmpC l对策 研制开发新的-内酰胺类抗生素 发展-内酰胺酶抑制剂 使用-内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂 复方合剂 使用对ES

15、BLs和AmpC高度稳定的抗生素产生不同产生不同-内酰胺酶致病菌的治疗用药内酰胺酶致病菌的治疗用药 l产ESBLs 碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类 第四代头孢菌素 lAmpC 第四代头孢菌素、碳青霉烯类 l产碳青霉烯类酶 金属酶：避开-内酰胺类抗生素 A类酶（2f酶）：选用相应的抑制剂或复合抗生素 抗生素临床应用的策略抗生素临床应用的策略 l升阶提疗法 在经验用药中，主张逐步提升临床应用抗生素品位和档次 l降阶梯疗法 在经验用药中，主张首先将高品位和挡次的抗生素一次用到位 继而，根据微生物学检测结果选用敏感抗生素 l策略性换药 停用耐药的第三代头孢菌素， 改用高抗菌活性、高稳定性、低诱导性的广

16、谱抗生素 升阶梯疗法升阶梯疗法 l形成 随抗生素发展过程自然形成 l提升经历 由老药到新药，从窄谱到广谱，由抵抗菌活性到高抗菌活性， 从低稳定性到高稳定性，由低价格到高价格 l成因 习惯逻辑思维，掌握知识落后，承受能力不足，医疗保险控制， 用药时留一手，舍不得使用高档抗生素 l影响 抗感染治疗战略思考，抗生素使用战术，失去最佳用药时机， 后果无法弥补，丧失救治机会降阶梯疗法降阶梯疗法 l成因 纠正升阶提疗法的不良后果 l前提 重症监护病房危重病员，慢性消耗性疾病，长期使用广谱抗生素， 恶性肿瘤接受放疗和化疗，器官移植接受免疫治疗，长期使用激素， 免疫机能低下人群 l用药 碳青霉烯类抗生素 亚胺

17、培南（泰能）、美洛培南（美平）、帕尼培南 l影响 （克倍宁） 广谱抗菌一次到位，不留一手，把握关键时刻，赢得救治时机 策略性换药策略性换药 l成因 第三代头孢菌素严重耐药 l形势 医院感染陷入困境 l目的 选择替代第三代头孢菌素的广谱抗生素 控制耐药致病菌引起的感染 摆脱面对医院感染所处困境 策略性换药策略性换药 l选药要求 要求具有宽广抗菌谱的优势，应有较强的抗菌活性强， 对ESBLs和AmpC高稳定性，对产酶具有较低诱导性 l选药对象 碳青霉烯类抗生素 亚胺培南（泰能） 美洛培南（美平） 帕尼培南（克倍宁） 第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）策略性换药策略性换药 l选药对象条件比较 碳青霉

18、烯类抗生素 具有抗菌谱广的突出优势，还拥有比较强的抗菌活性， 对ESBLs都有较好稳定性，对AmpC的稳定性也较好，问题是容易引起二重感染，易诱导铜绿假单胞菌耐药 第四代头孢菌素 抗菌谱和抗菌活性均较好，基本近似第三代头孢菌素，对ESBLs大部稳定性较好，对AmpC具有较好稳定性 l权衡优缺点 在抗菌谱和酶的稳定性方面 碳青霉烯类抗生素优于第四代头孢菌素 在菌群失调和诱导耐药方面 第四代头孢菌素优于碳青霉烯类抗生素抗生素临床应用的原则性和灵活性抗生素临床应用的原则性和灵活性 l原则性 按照规律办事，遵守临床合理使用抗生素的基本原则 属于普遍规律，必须认真对待 忽略意味着无章无法，属于滥用抗生素

19、 l灵活性 重个体化处理，灵活掌握和应用抗生素临床应用策略 属于特殊规律，必须严格掌握前提要求和所限定条件 不顾前提或肆意夸大，使特殊变为一般，实属误导， 同样会导致滥用抗生素循证医学、临床思维、原则规范循证医学、临床思维、原则规范 l循证医学 循证医学问世宣告经验治疗时代的结束 提示医学科学的医疗教学研应走科学规范的道路 宣告临床医学从经验治疗阶段迈入科学治疗阶段 l临床思维 尊重科学依据，结合临床经验，针对个体治疗 防止片面科研结论的误导和狭隘经验与其他因素的影响 针对病情需要考虑和处理问题 l抗生素 属于治疗性的药物，指征应是用药前提，临床属于首要前提， 科研结论需防误导，经验遵循流行病

20、学，临床流行病学并重 结论符合病情发展，处理有益病人利益，行医符合医德规范 针对耐药致病菌的选药对象针对耐药致病菌的选药对象 lESBLs 大部对亚氨培南敏感，而对含酶抑制剂复方合剂部分敏感 lAmpC 碳青霉烯类抗生素、第四代头孢菌素 l对三种以上结构完全不同的抗生素耐药，属于多重耐药菌 主要耐药机制为泵出 建议联合用药 l嗜麦芽窄食单胞菌 替 卡 西 林 + 克 拉 维 酸 、 环 丙 沙 星 、TMP/SMZ谢谢 谢谢 医院感染的处理医院感染的处理 l原则 及时发现，制止发展，全面控制，摆脱困境 l方法 采取行政措施停止使用耐药的抗生素 加强抗生素合理应用的引导 组织策略性换药 治疗重症

21、感染病人，疏散重症感染患者， 关闭重症监护病房，甚至医院停止诊疗 治疗和处理带菌者，组织有关病人出院， 安排工作人员换岗 严格消毒隔离制度 抗生素的发展抗生素的发展 l半个多世纪的发展史，展现辉煌业绩 感染性疾病的防治发生巨大变化 感染性疾病和并发症的疗效明显提高 对外科手术感染提供防治手段 为发展高难度外科手术（人工组织植入、器官移植）提供保障 为重症和免疫机能低下的伤病员的救治提供保障 l成为现代医学重大发展和贡献之一 l当前发展势头最好和应用最多的是内酰胺类抗生素重点部门和问题重点部门和问题 l手术科室 过高提升保险系数，围手术期常规使用抗生素 l盲目预防 围术期用药混乱，术前用得过早，术后持久不停 该追加的剂量未能保证 剂量过大，联合过宽，毒性药物联合 用药档