遗传物质合成基本原料核苷酸

1、遗传物质合成基本原料核苷酸核苷酸的生理功用核苷酸的生理功用v作为要作为要DNA和和RNA合成的基本原料，这合成的基本原料，这是最主要的功能是最主要的功能v做为能量的存储、转移和利用的形式做为能量的存储、转移和利用的形式 v参与代谢或生理活动的调节参与代谢或生理活动的调节 v参与构成酶的辅酶或辅基参与构成酶的辅酶或辅基 v作为活化中间代谢物的载体作为活化中间代谢物的载体 目目 录录食物中的核蛋白食物中的核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸 (DNA(DNA及及RNA)RNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶食物来源核酸

2、的消化与吸收食物来源核酸的消化与吸收目目 录录目目 录录核苷酸在体内的合成过程核苷酸在体内的合成过程The Synthesis of Nucleotides 目目 录录v从头合成途径从头合成途径( (de novo synthesis) ) 利用氨基酸、一碳单位、二氧化碳和磷酸核利用氨基酸、一碳单位、二氧化碳和磷酸核糖等简单物质为原料，经过一系列酶促反应糖等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成核苷酸的途径称为从头合成途径。合成核苷酸的途径称为从头合成途径。v补救合成途径补救合成途径( (salvage pathway) )。 用体内游离的核苷为原料经过比较简单的反用体内游离的核苷为原料经过比

3、较简单的反 应过程合成核苷酸的过程称为补救途径。应过程合成核苷酸的过程称为补救途径。 目目 录录目目 录录v肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行从头合成途径，只能通过补救合成途径行从头合成途径，只能通过补救合成途径来进行。来进行。v嘧啶核苷酸的从头合成主要是在肝细胞的嘧啶核苷酸的从头合成主要是在肝细胞的细胞液来进行。细胞液来进行。目目 录录10.1.1.10.1.1.嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成v嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源目目 录录目目 录录嘌呤核苷酸的合

4、成可分为三大阶段嘌呤核苷酸的合成可分为三大阶段 v5-5-磷酸核糖的活化磷酸核糖的活化 5- 5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸( (5-phosphorlbosyl-pyrophosphate, PRPP) )的生成的生成v次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸( (inosine monophosphate，IMP)IMP)的合成的合成v腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸( (adenosine monophosphate，AMP) )和鸟嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸( (guanosine monophosphate，GMP) )的生成的生成目目 录录10.1.1.1 5-10.1.1.1 5-磷酸核糖活化磷酸核

5、糖活化目目 录录10.1.1.2 次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成）的合成 10.1.1.3 AMP和和GMP的合成的合成 目目 录录AMPADP鸟苷酸激酶鸟苷酸激酶ATPATPADPADPATPGMPGDPGTPATPADPADPATP鸟苷酸激酶鸟苷酸激酶目目 录录l 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的。环的。l 先合成先合成 IMP，合成，合成1分子分子IMP需消耗需消耗5分子分子ATP，6个高能磷酸键个高能磷酸键l AMP或或GMP的合成又需要消耗的合成又需要消耗1分子分子ATP（或（或GTP) 。l IMP是重要的中间物质，

6、是是重要的中间物质，是AMP和和GMP的前的前体体 。嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点目目 录录嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3目目 录录10.1.1.4 10.1.1.4 嘌呤核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸从头合成的调节调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节交叉调节交叉调节目目 录录l 既满足机体合成核酸需要，又不致既满足机体合成核酸需要，又不致于浪费，以节省营养物及能量。于浪费，以节省营养物及能量。l 维持维持ATP与与GTP浓度的平

7、衡。浓度的平衡。调节的意义调节的意义目目 录录10.1.2 10.1.2 嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成 嘧啶碱合成的元素来源嘧啶碱合成的元素来源目目 录录特点特点: :v嘌呤核苷酸的从头合成途径是在嘌呤核苷酸的从头合成途径是在5-5-磷酸磷酸核糖的基础上去进一步形成环形的嘌呤核糖的基础上去进一步形成环形的嘌呤的，而嘧啶核苷酸的从头合成途径正好的，而嘧啶核苷酸的从头合成途径正好相反，要先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相反，要先合成嘧啶环，再与磷酸核糖进行连接。进行连接。 目目 录录氨甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP+PiGluGlnHCO3-+(CPS-)氨甲酰磷酸COPO3H2H2NO+1

8、0.1.2.1.10.1.2.1.尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成 目目 录录CPS CPS 分布分布 线粒体线粒体 (肝肝) 胞液胞液 (所有细胞所有细胞) 氮源氮源 NH3 Gln 变构激活剂变构激活剂 AGA 无无 功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶和和 的区别的区别 目目 录录目目 录录UMPUDPUTP一磷酸尿苷激酶一磷酸尿苷激酶二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPADPATP10.1.2.2 10.1.2.2 胞嘧啶核苷酸的生成胞嘧啶核苷酸的生成 目目 录录10.1.2.3 10.1.2.3 嘧啶核苷酸从头合成的调节嘧啶核苷酸从头

9、合成的调节 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸PRPP5- -磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸( () )( () )目目 录录参与补救合成的酶参与补救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)v次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)v腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)10.1.3 10.1.3 嘌呤核苷酸的补救合成嘌呤核苷酸的补救合成 目目 录录腺嘌呤腺嘌呤 +

10、+ PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi补救合成过程补救合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP目目 录录l补救合成节省从头合成时的能量和一补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。些氨基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。能进行补救合成。补救合成的生理意义补救合成的生理意义目目 录录嘧啶嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核

11、苷 + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP10.1.4 10.1.4 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成目目 录录脱氧核糖核苷酸的生成在二磷酸核苷（脱氧核糖核苷酸的生成在二磷酸核苷（NDP）水平进行：）水平进行： 由相应的核糖核苷酸直接还原由相应的核糖核苷酸直接还原dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP10.1.5 10.1.5 脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成 目目 录录脱氧胸腺嘧啶核苷酸（脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP或或TMP）的生成）的生成目目 录录dUMP则来自两个途径：则来自两个途径：(

12、1)dUDP水解；水解；(2)dCMP脱氨，以后一途径为主。脱氨，以后一途径为主。NHNdR-5-POOdUMPdCMPPiNH3脱氨酶脱氨酶dUDP目目 录录vdTMP 可继续由激酶作用而逐步生成可继续由激酶作用而逐步生成 dTDP和和dTTP。dTMPdTDP一磷酸胸苷激酶一磷酸胸苷激酶ATPADPdTDPATPADPdTTPdTDP二磷酸胸苷激酶二磷酸胸苷激酶目目 录录嘌呤核苷酸的合成过程总结嘌呤核苷酸的合成过程总结 目目 录录嘧啶核苷酸的合成过程总结嘧啶核苷酸的合成过程总结目目 录录10.1.6 10.1.6 核苷酸的抗代谢物核苷酸的抗代谢物v核苷酸的抗代谢物一般是一些嘌呤、嘧啶、氨基

13、核苷酸的抗代谢物一般是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸或叶酸的类似物。酸或叶酸的类似物。v这些抗代谢物主要以竞争性抑制等方式干扰或阻这些抗代谢物主要以竞争性抑制等方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢，进而阻断核酸以及蛋白质断核苷酸的合成代谢，进而阻断核酸以及蛋白质的生物合成。的生物合成。v核酸物质的合成与细胞分裂有密切的关系，因而核酸物质的合成与细胞分裂有密切的关系，因而对于现代医学具有重要的意义，尤其是可以找到对于现代医学具有重要的意义，尤其是可以找到合适的抑制剂作用于相应的靶位点，阻断细胞遗合适的抑制剂作用于相应的靶位点，阻断细胞遗传物质的更新而用于对肿瘤的治疗。传物质的更新而用于对肿瘤的治疗。目目 录录

14、主要的抗代谢物主要的抗代谢物嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤巯基嘌呤（6MP）6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸(Gln结构类似结构类似)氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤（氨甲蝶呤（MTX）等等目目 录录嘌呤类似物嘌呤类似物6-巯基嘌呤巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤目目 录录6-MP6-MP核苷酸核苷酸从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径HGPRTPRPP酰胺转移酶酰胺转移酶IMPAMP 和和 GMP-IMP的的类似物类似物次黄嘌呤次黄嘌呤的类似物的类似物目目 录录胸腺嘧啶胸腺嘧啶5

15、-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU) 是胸腺嘧啶的类似物。是胸腺嘧啶的类似物。HNNHOOFHNNHOOCH3thymine5-FU目目 录录氨基酸类似物：抑制有谷氨酰胺参与的反应氨基酸类似物：抑制有谷氨酰胺参与的反应v氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 (AS) 是是 Gln的类似物的类似物.v氮杂丝氨酸抑制氮杂丝氨酸抑制 CTP的合成。的合成。目目 录录四氢叶酸四氢叶酸氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤叶酸类似物：叶酸类似物：抑制有一碳单位参与的反应抑制有一碳单位参与的反应目目 录录叶酸类似物：抑制有一碳单位参与的反应叶酸类似物：抑制有一碳单位参与的反应v 氨蝶呤氨蝶呤 (AP)和氨甲蝶呤和

16、氨甲蝶呤 (MTX)FH2FH4FH2 还原酶叶酸NADPH + H+NADP+NADPH + H+NADP+AP 或 MTX- - -FH2 还原酶 嘌呤分子中嘌呤分子中 来自一碳单位的来自一碳单位的C2及及C8均得不到供均得不到供应，从而抑制了嘌呤核苷酸的合成。应，从而抑制了嘌呤核苷酸的合成。 临床上甲氨蝶呤用于白血病等癌瘤的治疗。临床上甲氨蝶呤用于白血病等癌瘤的治疗。甲氨喋呤抑制甲氨喋呤抑制 dTMP的合成的合成目目 录录核苷类似物核苷类似物NNNH2Oara-cOHOHHHCH2OHHOHNNNH2OcytosineOHOHOHHCH2OHHH阿糖胞苷阿糖胞苷胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷目目

17、录录嘌呤核苷酸抗代谢物的作用部位嘌呤核苷酸抗代谢物的作用部位甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝

18、氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目目 录录UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲蝶呤氨甲蝶呤FdUMP 5FU嘧啶核苷酸抗代谢物的作用部位嘧啶核苷酸抗代谢物的作用部位目目 录录核苷酸在体内的分解过程核苷酸在体内的分解过程The Catabolism of Nucleotides 目目 录录10.2.1 10.2.1 嘌呤核苷酸的分解嘌呤核苷酸的分解嘌呤嘌呤核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘌呤碱嘌呤碱1-磷酸核糖磷酸核糖目目 录录嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物特点特点: :嘌呤环不被破坏嘌呤环不被

19、破坏, ,产物水溶性差产物水溶性差目目 录录v尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物。正常血浆尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物。正常血浆中尿酸的含量约为。尿酸的水溶性较差。中尿酸的含量约为。尿酸的水溶性较差。n痛风症痛风症患者血中的尿酸含量升高，当超过时，患者血中的尿酸含量升高，当超过时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及肾等尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病，多见于成处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病，多见于成年男性。年男性。目目 录录n此外：进食高嘌呤饮食此外：进食高嘌呤饮食 体内核酸大量分解（白血病、恶性肿瘤）体内核酸大量分解（白血病、恶性肿瘤） 肾疾病时尿酸排泄障碍。肾疾病时尿酸排泄障碍。n可能与嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷有关。可能与嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷有关。痛风症的原因痛风症的原因尿酸尿酸