从FDA关于他汀类药物安全性声明看调脂新动态2

1、他汀类药物调脂治疗新进展他汀类药物调脂治疗新进展 首都医科大学宣武医院首都医科大学宣武医院 华华 琦琦 中国人群胆固醇水平呈上升趋势1. Circulation published online April 9, 2012.a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239(年龄20岁)ab胆固醇水平增高是北京冠心病死亡率变化的主要原因（19841999）危险因素的增加胆固醇 77糖尿病 19BMI 4吸烟0-20000增加了增加了1608例死亡例死亡治疗改善减少了治疗改善减少了642例死亡例死亡C

2、irculation 2004 110:1236-124419841999 大量研究证实他汀类药物可以明显降低心血管事件，无论是一级或二级预防，也无论是男性或女性 2010年PREVENTIVE CARDIOLOGY杂志发表关于他汀在女性一级预防中心血管的死亡率荟萃分析，该研究对1985至2009年发表的6项随机、对照研究中女性受试者进行了分析。共纳入女性21963，平均年龄62.48岁，LDL-C 144mg/dL，治疗4.25年。结果提示在无心血管病史、伴有中度高脂血症的女性患者，他汀治疗有益于预防第一次心血管事件的发生，但在预防全因死亡或心血管死亡方面未显示益处。认为他汀对高脂血症女性冠

3、心病一级预防有效，但对死亡率无影响 2012年JACC发表了Kostis等人荟萃分析，共纳入18项研究，总人数141235，其中女性40275，事件发生21468例。随机入他汀组较对照组心血管事件发生率低，女性和男性相似，女性OR值为0.81, 男性的OR为0.77。提示他汀减少男女不同性别的心血管事件发生率和全因死亡率。在一级和二级预防的临床研究中都可见对心血管的事件的作用。因此他汀应用于合适的病人而无论其性别 WOSCOPS 分析,他汀治疗对糖尿病的发生有弱保护作用。 2009年Diabetes Care杂志发表了SWAPNIL N. RAJPATHAK等文章,他们对WOSCOPS、HPS

4、、LIPID、ASCOT、CORONA和JUPITER等6项研究进行荟萃分析,共纳入57593例病人，平均随访3.9年，新发糖尿病2082例。结果分析发现糖尿病的风险有轻微的增加，风险比为1.13(95% CI 1.03-1.25)。作者认为应当对此进行关注，深入研究 2012年Arch Intern Med.杂志发表美国“妇女健康行动” 研究，探讨绝经期妇女应用他汀药物和糖尿病的关系。该研究包括了16万美国绝经妇女，数据来自40家医疗中心，数据收集始于1993-1998年，并进行随访。分析资料至2005年。共有153840位无糖尿病、资料完整的绝经妇女纳入研究, 平均年龄63.17+7.25

5、岁，糖尿病确认根据半年至一年的随访，开始服用降糖药或有确切的实验室检查数据。服用他汀时间分别为1年内，1-3年和3年以上。他汀种类不限 在基线水平，10834例（总人数的7.04%）服用他汀，143006例（总人数的92.96%）未服用他汀。随访显示，糖尿病发生率在服药者为1076（9.93%），未服药者9166（6.41%），差异有显著性意义。相关分析包括年龄、种族、BMI、有否冠心病和服用他汀类药物时间等，结果显示服他汀药物者糖尿病发生率明显高于未服药者。该研究证实绝经后女性服用他汀类药物伴随着糖尿病风险。提示使用他汀类药物在一级预防中的获益/风险比应进行评估2012年年2月月FDA 对他

6、汀类药物的美国说明书对他汀类药物的美国说明书做了统一更新，并发布新闻做了统一更新，并发布新闻 他汀类药物在美国更新的说明书于他汀类药物在美国更新的说明书于2012年年2月月28日正式生效日正式生效 本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定他汀药物他汀药物 本次说明书的更新是在本次说明书的更新是在FDA对他汀类药物系统性回顾分析后对他汀类药物系统性回顾分析后要求作出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统要求作出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统性报告，发表的文献，包含有他汀类药物应用信息的其他批性报告，发表的文献，包

7、含有他汀类药物应用信息的其他批准药物的说明书准药物的说明书 /Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 2012年年2月月28日日FDA发布声明发布声明要求他汀类药物更改安全性标签要求他汀类药物更改安全性标签该声明主要包括该声明主要包括3部分部分1. 肝酶监测肝酶监测2. 血糖和认知功能血糖和认知功能3. 药物相互作用药物相互作用/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA对他汀药物说明书更新的主要内容对他汀药物说明书更新的主要内容撤销撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求他汀药物

8、说明书中定期监测肝酶的要求更新更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有关他汀认知方面的信息有关他汀认知方面的信息没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA声明：声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要

9、性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。监测。 FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmCohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文献本次

10、本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会肝脏专家小组国家脂质协会肝脏专家小组对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀他汀可能引起可能引起的明显的明显肝损伤肝损伤他汀总体肝脏安全性良好他汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平肝酶升高水平发生率发生率1-3xULN20% (临床试验结果)3xULN5xULN（PPP）0.5%A

11、LT9xULN（PPP）0.2%l剂量依赖性剂量依赖性l引起严重肝酶升高引起严重肝酶升高发生率低，多数发生率低，多数3xULNl一过性增高：多发一过性增高：多发生开始治疗或增加剂生开始治疗或增加剂量的头量的头3个月个月l绝大多数为孤立性绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高无症状转氨酶增高l与肝功能衰竭无明与肝功能衰竭无明确关系确关系他汀引起肝酶增高特点他汀引起肝酶增高特点GRACE肝功能亚组结果：肝功能亚组结果：他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件Lancet 2010, 6376:1916心血管终点事件数心血管终点事件数/100病人年病人年

12、肝功能受损组肝功能受损组肝功能正常组肝功能正常组未接受他汀未接受他汀接受他汀接受他汀39%（p0.001） 68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件事件(非非致死性致死性MI、血运重建、血运重建、UA和和充血性心衰）、或卒中充血性心衰）、或卒中P=0.0074GRACE肝功能亚组分析：肝功能亚组分析：他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet 2010; 6376:1916.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P3 ULN 的发生率

13、的发生率 (%)3倍倍13倍倍11倍倍非本次更改FDA引用文献FDA对他汀药物说明书更新的主要内容对他汀药物说明书更新的主要内容撤销撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有关他汀认知方面的信息有关他汀认知方面的信息没有没有 对任何他汀的肿瘤安全性对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整作出调整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA声明：洛伐他汀的

14、标签需更新声明：洛伐他汀的标签需更新与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制洛伐他汀的标签需更新：因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险，洛伐他汀的标签需更新：因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险，不能与特定药物合并用药，或需减少剂量，不能与特定药物合并用药，或需减少剂量， (详见洛伐他汀详见洛伐他汀剂量限制剂量限制)/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 既往既往洛伐他汀说明书洛伐他汀说明书新新洛伐他汀说明书洛伐他汀说明书禁忌

15、与下列药物合用禁忌与下列药物合用 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮 泊沙康唑 波普瑞韦 普拉瑞韦避免与下列药物合用避免与下列药物合用 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮避免与下列药物合用避免与下列药物合用 环孢菌素 吉非罗齐与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过20mg/天天 吉非罗齐 其他贝特类药物 环孢菌素 达那唑 降脂药尼克酸剂量 (1g/d) 与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过20mg/天天 达那唑 地尔硫卓 维拉帕米与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过40

16、mg/天天 胺碘酮 维拉帕米与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过40mg/天天 胺碘酮避免大量饮用葡萄柚汁避免大量饮用葡萄柚汁 (1夸脱夸脱/天天)避免大量饮用葡萄柚汁避免大量饮用葡萄柚汁 (1夸脱夸脱/天天)更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容更改内容更改内容添加洛伐他汀与其他药物间的相互添加洛伐他汀与其他药物间的相互作用、禁忌及剂量限制的信息作用、禁忌及剂量限制的信息 涉及他汀涉及他汀洛伐他汀洛伐他汀本次更改FDA引用文献1. Lees RS, etal. N Engl J Med 1995; 333:664-555. 2. ht

17、tp://Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 3. Mevacor US PI 2012.本次本次FDA更改洛伐他汀药物相互作用，是基于更改洛伐他汀药物相互作用，是基于洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症病例报道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解病例报道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解1患者资料：女性，患者资料：女性，63岁，家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，岁，家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，50岁接受冠状动脉旁路搭桥手术岁接受冠状动脉旁路搭桥手术用药情况：洛伐他汀用药情况：洛伐他汀8

18、0mg、尼克酸、尼克酸3g/天，马来酸噻吗洛尔、阿司匹林、伊曲康唑天，马来酸噻吗洛尔、阿司匹林、伊曲康唑100mg BID血清酶值血清酶值 (U/L)起始值起始值4天后天后 (洛伐他汀洛伐他汀+伊曲康唑伊曲康唑)18天后天后 (停用洛伐他汀和伊曲康唑停用洛伐他汀和伊曲康唑)血清肌酸激酶血清肌酸激酶3270047100 正常值正常值天冬氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶11451390 正常值正常值丙氨酸氨基转移酶丙氨酸氨基转移酶382581 正常值正常值乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶12252217 正常值正常值洛伐他汀是对体细胞色素洛伐他汀是对体细胞色素CYP450 3A4底物敏感的药物，强底物敏感的药

19、物，强CYP3A4抑制剂抑制剂(例如伊曲康唑例如伊曲康唑)可显著升高洛伐他汀的浓度，导致肌病可显著升高洛伐他汀的浓度，导致肌病/横纹肌溶解横纹肌溶解2-3本次更改FDA引用文献使用经使用经CYP450 3A4代谢的他汀代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性会大大增加药物相互作用的可能性一项入选了瑞士一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况况Rtz Bravo AE, et al. Drug

20、Saf 2005; 28(3):263-275.非本次更改FDA引用文献使用通过使用通过CYP450 3A4代谢的他汀时代谢的他汀时注意药物相互作用注意药物相互作用CYP3A4底物与强底物与强CYP3A4抑制剂抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症致肌病和横纹肌溶解症1经经CYP450 3A4代谢的药物代谢的药物降脂药降脂药2抗凝药抗凝药2抗心律失常药抗心律失常药2降压药降压药2降糖药降糖药3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普罗帕酮胺碘酮卡维地洛硝苯地平尼莫地平地尔硫卓维拉帕米沙格列汀那格列奈

21、吡格列酮瑞格列奈1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547.3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.非本次更改FDA引用文献他汀类药物他汀类药物匹伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐

22、他汀辛伐他汀来源来源合成合成合成合成合成合成微生物微生物半合成半合成(源于微生物源于微生物)合成合成半合成半合成(源于微生物源于微生物)消旋体消旋体否否否否是是否否否否否否否否前体药物前体药物否否否否否否是是否否否否是是吸收吸收(%)80309831375065-85肝脏排泄肝脏排泄(%)NA706870669078-87生物利用度生物利用度(%)601210-35517205食物对生物利食物对生物利用度的影响用度的影响(%)无无有有(13)有有(15-25)有有(50)有有(30)无无无无蛋白结合率蛋白结合率(%)96989896-98.543-548895达峰时间达峰时间0.5-0.82.

23、0-4.00.5--1.631.3-2.4半衰期半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0肾脏排泄肾脏排泄(%)22630601013剂量范围剂量范围(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80代谢主要涉及代谢主要涉及的的CYP亚型亚型CYP 2C9极少CYP 3A4CYP 2C9CYP 3A4CYP 3A4极少极少CYP 2C9极少极少CYP 3A4Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.不同他汀类通过不同的不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢

24、同工酶代谢FDA对他汀药物说明书更新的主要内容对他汀药物说明书更新的主要内容撤销撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有关他汀认知方面的信息有关他汀认知方面的信息没有没有 对任何他汀的肿瘤安全性对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整作出调整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA声明：他汀类药物需增加可能引起声明：他汀类药物需增加可能引起可逆性认

25、知方面的副作用和血糖升高等警示信息可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知认知方面的副作用，方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加些小的风险增加/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm本次本次FDA新增糖化血红蛋白和

26、空腹血糖的信息，新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文献数据是基于以下多篇文献数据1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 200

27、8; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.本次更改FDA引用文献相关文献相关文献涉及的他汀类涉及的他汀类普伐普伐他汀他汀阿托伐阿托伐他汀他汀瑞舒伐瑞舒

28、伐他汀他汀辛伐辛伐他汀他汀洛伐洛伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀西立伐西立伐他汀他汀增加新发糖尿病发生风险增加新发糖尿病发生风险 Sattar 20101 Rajpathak 20092 Mills 20113 Culver 20124 Ridker 2008 (JUPITER)5增加空腹血糖水平增加空腹血糖水平 Sukhija 20096增加糖化血红蛋白增加糖化血红蛋白(HbA1c)水平水平 Sabatine 2004 (PROVE-IT TIMI 22)7 Koh 20108 Thongtang 2011 (糖化白蛋白水平)92010年荟萃分析结果显示：年荟萃分析结果显示：他汀他汀9%增加新发糖

29、尿病风险增加新发糖尿病风险Lancet. 2010;375(9716):735-42平均随访平均随访4年中，新发糖尿病发生率年中，新发糖尿病发生率225例患者使用他汀例患者使用他汀4年年(1000患者患者/年）：年）：Lancet. 2010;375(9716):735-42; 预防预防5.4例例死亡或心梗死亡或心梗发生发生1例例新发糖尿病新发糖尿病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 : 1Lancet 2010; (Com

30、ments) 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险非本次更改FDA引用文献Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.比值比比值比 (95% CI)大剂量他汀的糖大剂量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高0.51.02.0OR (95% CI)1.01 (0.76-1.34)1.37 (0.94-2.01)1.19 (1.02-1.38)1.15 (0.95-1.40)1.07 (0.95-1.21)1.12 (1.04-1.22)中剂量他汀中剂量他汀99/1688 (5.9)47/1736 (

31、2.7)358/3797 (9.4)209/3724 (5.6)587/5399 (10.9)1300/16344 (8.0)大剂量他汀大剂量他汀101/1707 (5.9)65/1768 (3.7)418/3798 (11.0)240/3737 (6.4)625/5398 (11.6)1449/16408 (8.8)新发糖尿病新发糖尿病PROVE IT-TIMI 22 2004A to Z 2004TNT 2005IDEAL 2005SEARCH 2010OR异质性：异质性：I2=0%；P=0.60事件事件/总体，总体，N (%)中剂量他汀的糖中剂量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高201

32、1年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高高(5项大型临床试验，项大型临床试验，n=32752)大剂量他汀每治疗大剂量他汀每治疗1000例，增加例，增加2例新发糖尿病例新发糖尿病Lancet 2010; 376(9753): 16701681n 5项强化项强化 vs. 常规他汀随机试验常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH)n 强化强化 vs. 常规他汀治疗常规他汀治疗 (1年时年时LDL-C差值差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗冠脉死亡和非致死性心梗 13% (P0.00

33、01) 冠脉血运重建冠脉血运重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中缺血性卒中 16% (P=0.005)2010年最新荟萃分析显示：年最新荟萃分析显示：强化降低强化降低LDL-C带来更多的临床获益带来更多的临床获益针对他汀治疗增加新发糖尿病风险的思考：针对他汀治疗增加新发糖尿病风险的思考：他汀治疗人群及注意事项他汀治疗人群及注意事项n 心血管病高危患者心血管病高危患者：相比于心血管获益，他汀增加新发糖：相比于心血管获益，他汀增加新发糖尿病的风险很小，因而无需改变现行的他汀类药物治疗推尿病的风险很小，因而无需改变现行的他汀类药物治疗推荐意见荐意见n 心血管风险较低的患者心血管风险较低的患者

34、：采用他汀类药物治疗，则需警惕：采用他汀类药物治疗，则需警惕上述风险，对策是定期监测患者血糖，尤其是老年患者。上述风险，对策是定期监测患者血糖，尤其是老年患者。不宜采用大剂量他汀治疗不宜采用大剂量他汀治疗FDA对他汀药物说明书更新的主要内容对他汀药物说明书更新的主要内容撤销撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有关他汀认知方面的信息有关他汀认知方面的信息没有没有 对任何他汀的肿瘤安全性对任何他汀的肿瘤安

35、全性 作出调整作出调整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA声明：他汀类药物需增加可能引起声明：他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知认知方面的副作用，方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这仍

36、然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加些小的风险增加/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm本次本次FDA新增他汀对认知功能影响的信息，新增他汀对认知功能影响的信息，是基于病例报道及观察性研究是基于病例报道及观察性研究病例报道及病例报道及 观察性研究观察性研究涉及的他汀类涉及的他汀类普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀西立伐他汀西立伐他汀Orsi 20011Wagstaff 20032Evans 20093Parker 20104Zamrini 20045Z

37、andi 20056Zhou 20047-12Beydoun 201113Benito-Leon 2010141. Orsi A, et al. Pharmacotherapy 2001; 21:767-769. 2. Wagstaff LR, et al. Pharmacotherapy 2003; 23:871-880. 3. Evans MA, et al. Pharmacotherapy 2009; 29:800-811. 4. Parker BA, et al. Pharmacotherapy 2010; 30(6):236e-240e. 5. Zamrini E, et al. N

38、euroepidemiology 2004; 23:94-98. 6. Zandi PP, et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:217-224. 7. Zhou B, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23:194-201. 8. Jick H, et al. Lancet 2000; 356(9242):1627-1631.9. Rea TD, et al. Arch Neurol 2005; 62(7):1047-1051. 10. Li G, et al. Neurology 2004; 63(9):162

39、4-1628.11. Rodriguez EG, et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50(11):1852-1856. 12. Rockwood K, et al. Arch Neurol 2002; 59(2):223-227.13. Beydoun MA, et al. J Epidemiol Community Health 2011; 65:949-957. 14. Benito-Leon J, et al. J Alzheimers Dis 2010; 21:95-102. 本次更改FDA引用文献PROSPER在老年人（在老年人（70-82岁）中的研究岁）中

40、的研究未发现他汀对认知功能的不良影响（未发现他汀对认知功能的不良影响（n=5804）Trompet S, et al. J Neurol 2010; 257:85-90平均随访平均随访42个月个月JUPITER研究中研究中LDL-C50 mg/dL人群人群未出现认知功能障碍未出现认知功能障碍Hsia J, et al. Am Coll Cardiol 2011; 57(16):1666-1675.非本次更改FDA引用文献JUPITER研究的亚组分析旨在评估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治疗后取得LDL-C300 mg/d)的有益作用，对的有益作用，对24期期CKD患者应考虑使用他汀

41、患者应考虑使用他汀 (a /B)中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选汀为降脂治疗首选2011ESC/EAS血脂异常指南血脂异常指南1. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, et al. Eur Heart J. 2011, 32(14):1769-818.2. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志

42、中华心血管病杂志. 2007, 35(5):390-419.长期强化降脂给病人带来更大的获益长期强化降脂给病人带来更大的获益58项他汀临床试验（治疗者项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者；安慰者71962）显示：）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多）越多Law MR. BMJ, 2003;326:142320102010年最新荟萃分析显示：年最新荟萃分析显示：积极降低积极降低LDL-C带来更多的临床获益带来更多的临床获益n CTT荟萃分析：荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入项他汀随机试验，纳入170,000名患者名患者Lan

43、cet 2010; 376(9753): 16701681LDL-C每降低每降低1mmol/L全因死亡全因死亡10%(P0.0001)冠心病死亡冠心病死亡20%(P0.0001)其他心源性死亡其他心源性死亡11%(P=0.002)European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehr169阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀属强效他汀阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀属强效他汀不同他汀降低不同他汀降低LDL-c能力比较能力比较强效降脂的同时，安全性需要完美平衡强效降脂的同时，安全性需要完美平衡 对糖代谢的对糖代谢的影响影响 对肾功能的对肾功能的影响影响 药物相

44、互作药物相互作用用老龄患者老龄患者 CHD/ACS患者患者糖尿病患者糖尿病患者在原有肾病基础上，更容在原有肾病基础上，更容易发生药物所致的肾损伤，易发生药物所致的肾损伤，故应尽量避免选择有潜在故应尽量避免选择有潜在肾损害的药物肾损害的药物在需他汀药物长期治疗的人群中在需他汀药物长期治疗的人群中肾脏安全性尤需关注肾脏安全性尤需关注K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease . Am J Kidney Dis 2003; 41 (suppl 3): S1-S91临床实践中尽量选用肾脏代谢少、安全性好的他汀临床实践中尽量选用肾脏代谢少、安全性好的他汀上市剂量上市剂量半衰期半衰期蛋白结合率蛋白结合率代谢途径代谢途径阿托伐他汀阿托伐他汀10-80 mg14 小时小时98%95%经过胆汁经过胆汁瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-20mg19小时小时8872经过胆汁经过胆汁28经过肾脏经过肾脏（静脉注射）（静脉注射）辛伐他汀辛伐他汀10-40 mg约约2小时小时94%60% 经过胆汁经过胆汁普伐他汀普伐他汀10-40 mg约约2-3