中药注射剂不良反应探讨

1、中药注射剂不良反应探讨沈阳药科大学王中彦内容提要一、中药注射剂沿革与概况二、中药注射剂不良反应介绍三、中药注射剂不良反应发生原因分析四、中药注射剂不良反应防治探讨一、中药注射剂沿革与概况1、中药注射剂的特点2、中药注射剂的沿革3、中药注射剂的现状中药注射剂使用沿革与概况中药注射剂是中药的药效物质基础与化学药物剂型相结合的产物，是中药现代化的重要标志。1、中药注射剂的特点药效迅速：尤其是静脉给药，药液直接进入循环系统，适于危重病症抢救之用。适用于不宜口服的药物：某些药物不易被胃肠道吸收，有的具有刺激性，有的易在消化道失活。静脉给药，则具有可靠的药效。如某些动物药提取的有效部位为多肽，口服存在胃肠

2、道失活和难以通过生物膜吸收等问题。中药注射剂使用沿革与概况适用于不宜口服给药的患者：患者处于神昏、惊厥等状态或存在消化系统障碍均不能口服给药。可以穴位注射：穴位注射体现了中医药的特点，有助于某些特定疾病的快速治疗。中药注射剂沿革与概况2、中药注射剂沿革中药注射剂问世已70多年1941年：抗日战争时期八路军根据地研制成功了我国也是世界上第一个中药注射剂柴胡注射液。用于治疗流感、疟疾等的发热。1954年：武汉制药厂对柴胡注射液进行了重新论证并批量生产，成为新中国大批量生产的第一个中药注射剂。供肌内注射。中药注射剂使用沿革与概况50年代中期到60年代初期：有20多个品种用于临床，如茵栀黄注射液、板蓝

3、根注射液。多以水煎法和水蒸气蒸馏法制备，为中药注射剂的进一步发展开辟了道路。70年代1985年：中药注射剂发展较快，各地相继批准了大量中药注射剂品种，1977版中国药典收载了23种；生产工艺有了改进，应用了水煎醇沉的方法。 各省市卫生部门制订的“中草药制剂规范”中亦收载了大量的中药注射剂。中药注射剂使用沿革与概况1985年至1998年：随着第一部药品管理法的颁布，新药由卫生部统一审批，审批制度的规范完善和技术要求提高，仅有12个品种被作为新药经卫生部批准上市，其中6个肌内注射或静脉滴注的小容量针剂，3个粉针或冻干制剂及3个大输液。如香菇多糖注射液、双黄连粉针等。同期，还有8个植物药注射剂作为西

4、药新药申报和批准上市。中药注射剂使用沿革与概况1998年至2007年：共批准中药新药注射剂14个品种（17个文号）：小容量针剂9个、冻干针剂4个及大输液1个。2007年至今：尚未批准过中药注射剂新药和仿制药。原因：国家局发布了中药、天然药物注射剂基本技术要求，进一步提高了中药注射剂的技术标准，突出强调了中药注射剂的安全性。中药注射剂使用沿革与概况有三个重要节点：1985年：1985年5月1日，药品管理法颁布实施。同年7月1日，卫生部颁布并实施了新药审批办法。药品管理法规定，新药由国务院卫生行政部门审批 。1998年：1998年3月，国家药品监督管理局成立，修订了一系列药品注册管理规章。修订后的

5、新药审批办法于1999年5月1日开始实施。2002年颁布了药品注册管理办法（试行）2005年，国家食品药品监督管理局颁布了新修订的药品注册管理办法，审批要求、申报审批程序等作了修改。2007年：2007年6月经国家食品药品监督管理局局务会审议通过了新的药品注册管理办法，对2005年版进行了较大幅度修订。中药注射剂使用沿革与概况3、中药注射剂基本情况目前上市品种：目前共有中药注射剂品种约140个，涉及300多家生产企业，约1000多个批准文号。这尚不包括以化学药品获得批准文号的品种，如葛根素注射剂、川芎嗪注射剂等。中药注射剂使用沿革与概况2005年110月，覆盖我国21个省市的1412家医院，中

6、成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16种。据有关报道（不完全统计），1999年至2006年期间全国中药注射剂市场平均增长率超过30%。中药注射剂年销售额已约为170亿元人民币。2006年鱼腥草注射剂不良反应事件以前，中药注射剂一直保持应用量大，研发势头强劲的趋势。中药注射剂使用沿革与概况处方组成从处方组成来看单味药注射剂75个单味药注射剂柴胡、丹参、红花复方注射剂 65个复方注射剂双黄连、清开灵中药注射剂使用沿革与概况给药途径：肌内注射69个静脉注射或静脉滴注42个肌内注射、静脉注射或静脉滴注均可23个其它如穴位注射、病灶注射等6个中药注射剂使用沿革与概况临床应用按功能主治分类：清热解毒

7、（24%），活血化瘀（21%），补益类（11%），抗风湿（11%），抗肿瘤（9%）。国家基本药物目录收载：柴胡、参麦、生脉、血栓通、血塞通、丹参、脉络宁等品种。中药注射剂使用沿革与概况中药注射剂在防病治病过程中发挥了重要作用，下面是一典型案例：4、典型案例2002年底2003年初在我国乃至全球爆发流行的急性传染性非典型肺炎,又称严重急性呼吸综合征(severeacute respiratory syndrome,SARS),是一种全新的传染性极强的疾病。在流行初期,由于其致病原因不明、传染性强、传播途径不详、无特效药等,给医疗事业带来了巨大的挑战和困难。在整个防治非典的过程中,中医药做出了不可

8、磨没的贡献。中药注射剂使用沿革与概况在2002年11月1日-2003年8月7日的SARS流行期间,全球共有32个国家和地区出现过SARS病例,总数达到8422例,病死率为11%。其中中国大陆有5327例,病死率为7%;中国香港有1755例,病死率为17%;中国台湾有665例,病死率为27%.从这些统计数字来看,中国大陆的病死率远远低于中国台湾、香港和全球平均病死率。究其原因,中西医结合治疗所取得的成效是引人注目的,中西医结合治疗是安全和有效的,这也得到世界卫生组织的认可.据统计,在全国内地5327例确诊病人中,中医药参与治疗的达到3104例,占58.3%,其中北京的中医药参与率为56.1%。中

9、药注射剂使用沿革与概况某医院2002年12月22日-2003年5月30日入院的71例SARS患者中医药介入治疗结果，其中中医药介入全程治疗36例，后期康复治疗35例。根据病变及病程，将SARS分为3期按中药辨证方、中药针剂、中成药配合西医治疗。发热期治法为清肺解毒，凉血行气，透邪外达；用抗炎号方、鱼腥草注射液、穿琥宁注射液、天龙茶袋泡剂(医院制剂)。喘憋期治法为清热平喘，透营败毒，宣通疫浊；用抗炎号方、参附注射液、参麦注射液、莪术油注射液。恢复期治法为清化余毒，益气养阴，调补肺脾；方用抗炎号方、参麦注射液、黄芪注射液、天龙喘咳灵胶囊(我院制剂)。71例SARS患者；临床治愈70例，治愈率为98

10、.6；死亡1例，病死率1.4。中药注射剂使用沿革与概况总结：中药注射剂是中药制剂的近代创新，是中医药行业的一大进步，是中药现代化的一个标志性成果，是整个中药现代化皇冠上的明珠。是我国中医药文化的组成部分；是现代中医药创新取得的成果；已经成为临床疾病治疗的独特手段；正在发挥不可替代的作用。事实证明，中药注射剂的作用是不可替代的，当时对非典的治疗证明了这点，后来对甲流 的治疗，中药注射剂都起到了重要的作用。”二、中药注射剂不良反应介绍1、几个基本概念2、中药注射剂不良反应现状3、中药注射剂不良反应的危害4、中药注射剂不良反应典型案例中药注射剂不良反应介绍齐二药事件(假药)65名患者，13名死亡，2

11、名受到严重伤害。“欣弗”事件(劣药）全国有16省区共报告欣弗不良反应病例93例，死亡11人。鱼腥草注射液不良反应（真药）2006年15月鱼腥草注射液7个品种的不良反应报告死亡病例25例。2006年注射剂不良事件中药注射剂不良反应介绍1、几个基本概念药品不良反应：药品能治病但也可能有有害的反应，国际上给药品不良反应（英文Adverse Drug Reaction，缩写为ADR）下的定义为：指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。中药注射剂不良反应介绍严重不良反应：根据国际惯例，严重不良反应指任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应：（1）死亡或威胁生命

12、；（2）使病人住院或延长住院时间；（3）有持续或显著的病废或机能不全；（4）有先天性异常或分娩缺陷。中药注射剂不良反应介绍不良反应分类：根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为两类：A型反应和B型反应。A型反应为药品本身药理作用的加强或延长，一般发生率较高、容易预测、死亡率也低，如阿托品引起的口干等。B型反应与药品本身的药理作用无关，一般发生率较低但死亡率较高，在具体病人身上谁会发生、谁不会发生难以预测，有时皮肤试验阴性也会发生，如青霉素的过敏反应等。中药注射剂不良反应介绍不良反应发生率：不良反应发生率目前尚无统一的表示方法，有的国家用1/1000，1/10000等分数的方法表示

13、，另外一些国家则用“时常”发生、“偶然”发生、或“罕有”发生等表示，然后规定“时常”“”“偶然”和“罕有”的范围。国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐后者，即：十分常见（10%），常见（1%10%），偶见（0.11%），罕见（0.01%0.1%），十分罕见（0.01%）。穿琥宁注射液说明书：液静脉滴注后出现皮肤过敏反应和小儿泄泻，偶见过敏性休克及肝功能损害等报道。中药注射剂不良反应介绍2、中药注射剂不良反应现状2005年国家药品不良反应监测中心收到不良反应报告17.3万份，其中中药注射剂引起的不良反应占中药不良反应总数的75%。北京市药品不良反应中心编制的2005年全市药品医疗机械监测结果

14、通报中,有11475份药品的不良反应报告,中成药有2046例,中药注射剂为1459例,占中成药不良反应的71.3%。中药注射剂不良反应介绍2009年中药不良反应报告情况中药病例报告数占总报告数的13.3；中药注射剂占中成药比例52；中成药报告数量排名前20的品种全部是中药注射剂；中成药严重报告排名前20的品种中药注射剂占19个，仅1个口服制剂（痔血胶囊）。中药注射剂不良反应介绍2010年国家药品不良反应监测中心收到不良反应报告69万余份，其中中药占13.8%，中药注射剂引起的不良反应占中药不良反应总数的50.9%。2011年，全国共接收药品不良反应报告85万份，比2010年的69万份增长23%

15、。国家食品药品监管局药品评价中心副主任杜晓曦分析说，84%的不良反应报告来自化学药，15%左右是中药。相关报告里，化学药与中药连续3年都是这样的比例。注射剂在84%的化学药中占58%，在中药中占49%。总的来说，注射剂剂型比非注射剂型的风险要高。中药注射剂不良反应介绍3、中药注射剂不良反应的危害中药注射剂引起的不良反应类型多种多样，可累及人体的各个系统和器官。可以是全身损害，皮肤及附件损害，呼吸系统损害，循环系统损害，消化系统损害，血液系统损害，泌尿系统损害，肝胆系统损害，神经系统损害等。中药注射剂不良反应介绍约1/22/3为过敏反应多为轻度过敏反应很小部份严重过敏反应-甚至死亡原因复杂、品种

16、间差别大中药注射剂不良反应介绍中药注射剂不良反应不仅危害性大，而且数量多，特别是2006年上半年，鱼腥草注射液引起的严重过敏反应导致数十名患者死亡，国家食品药品监督管理局采取了果断而严厉的措施，暂停了7种鱼腥草系列注射剂的使用，使人们对中药注射剂的安全性空前关注。2009年7月，国家局启动了中药注射剂的上市后再评价。过敏反应急性肾功能损害溶血反应中药注射剂不良反应介绍4、中药注射剂不良反应典型案例安全性受到质疑中药注射剂不良反应介绍双黄连注射液ADR双黄连注射剂主要存在呼吸、心血管、消化、造血、神经系统方面不良反应。包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡。典型病例：女，1

17、5岁。因咳嗽、发热1天诊断为上感，在门诊输液治疗。给予双黄连注射液20ml加入10%GS 250ml静脉滴注。液体滴入约50ml时，患者感觉胸闷不适，继之出现颜面发白，出冷汗，立即停输双黄连注射液，给予地塞米松10mg静脉推注，5分钟左右症状减轻，20分钟后症状消失。中药注射剂不良反应介绍清开灵注射液ADR清开灵注射液具有抗细菌、抗病毒、抗真菌、促进红细胞再生等作用，疗效确切，在2003年“抗非典”治疗中卓有成效。2009年，“甲流”爆发，在全球肆虐，作为卫生部规定主要抗“甲流”药物之一。变态反应(过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、皮疹)最为常见，另外还有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹痛、腹泻)、发热

18、、心脑血管反应(胸闷、心悸)、呼吸系统不良发应(呼吸困难、哮喘、干咳、咳嗽)、神经系统不良反应以及其他不良反应(血小板减少、白细胞减少) 。过敏性反应常不发生在首次给药时，只有当机体的抗体达到一定程度时，才能引起过敏反应。中药注射剂不良反应介绍葛根素注射液ADR变态反应是葛根素注射液最常见的不良反应，其次为溶血性贫血、药物热最严重的不良反应为溶血性贫血、过敏性休克甚至导致死亡。典型病例：患者74岁，女性，因脑动脉弹性减退给予葛根素注射液500 mg加入0.9%氯化钠注射液300 ml中静脉滴注，1次/d，用药第8天，输完液体后患者出现一过性腰骶刺痛、全身乏力，以下肢明显，食欲不振、精神差、尿黄

19、加重呈茶色。因疗程未结束，次日继续用药，输注完后再次出现上述情况。诊断：急性药物溶血。停用葛根素，给予地塞米松10 mg，静脉滴注，洗涤红细胞2u，静脉滴注，1次/d，2 d后体温正常，症状好转，7d后复查，恢复正常。中药注射剂不良反应介绍莲必治注射液ADR全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、发热、寒战等，其中过敏性休克约占严重病例报告总数的43%；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、胸闷、气促等；皮肤粘膜损害表现为重症药疹等；其他损害包括血小板减少、紫癜、急性肾衰竭等。典型病例：患者，女，28岁，因上呼吸道感染静脉滴注穿琥宁注射液（剂量不详），约10分种后，患者感到胸闷、憋气，继而出现口

20、唇紫绀，大汗淋漓，血压不能测到。立即停止输液，予以肾上腺素和多巴胺等抢救治疗，5小时后，病人症状逐渐消失，血压恢复正常。中药注射剂不良反应介绍鱼腥草注射液ADR鱼腥草具有清热解毒、排脓消痈、利尿通淋的作用。1978年首次批准肌肉注射液；1994年初次批准静注。截至2006年,全国鱼腥草注射液生产厂家195家,年制剂产量6亿支,制剂年产值约85亿元。全国每年使用鱼腥草注射液的患者达2.8亿人次。发展到鱼腥草素钠、合成鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠等多个制剂品种。中药注射剂不良反应介绍鱼腥草注射液截止到06年5月31日共收到鱼腥草注射液等7个品种的不良反应报告5488例。严重不良反应病例258例,其中过

21、敏性休克132例，死亡35例。特别是2006年15月死亡病例报告25例。中药注射剂不良反应介绍总结：最近几年，中药不良反应报告数量占ADR报告总数的15左右，其中中药注射剂不良反应报告占中药不良反应病例报告总数的50%以上。中药注射剂不良反应不仅数量多，而且危害性大，类型多种多样，可累及人体的各个系统和器官，使人们对中药注射剂的安全性空前关注。三、中药注射剂不良反应发生原因分析1、中药注射剂不良反应原因总体分析2、中药注射剂不良反应原因案例分析研发贮存临床应用中药注射剂ADR生产流通原药材成分说明书辅料中药注射剂ADR杂质质量标准葛根素注射液不良反应原因（药源性）：有研究人员从细胞和动物两方面

22、进行了较为系统的葛根素注射液致溶血发生机制的试验研究,确定了葛根素注射液药源性非免疫性溶血的反应类型,发现葛根素非特异性作用于红细胞、高浓度的葛根素改变红细胞膜的结构、规整性是葛根素致溶血的前提。降低葛根素浓度(剂量)、添加膜稳定剂-牛磺酸均可消除葛根素的溶血作用。该实验为临床消除或减少葛根素注射液的不良反应的应对措施提供了实验依据。鱼腥草注射液不良反应原因（辅料）：模拟鱼腥草注射液临床静脉给药的用法用量,分别给予草犬、Beagle犬静脉滴注,观察给予成品鱼腥草注射液、鱼腥草蒸馏液、聚山梨酯80氯化钠注射液后动物不良反应情况。结果:两种犬静脉滴注鱼腥草注射液、聚山梨酯80氯化钠注射液后均在10

23、分钟内出现烦躁、皮肤骚痒、面部及腹部皮肤红斑,耳唇颊水肿、眼内巩膜充血、精神萎靡、无力等严重不良反应,滴注速度对不良反应的发生无明显影响,聚山梨酯80浓度低至0.01mg/ml不良反应发生不明显;鱼腥草蒸馏液无不良反应发生;不同工艺制备的鱼腥草蒸馏液、聚山梨酯80氯化钠注射液试验结果一致。结论:鱼腥草注射液静脉滴注可引起犬严重不良反应,其原因可能是其所含聚山梨酯80所致, 鱼腥草蒸馏液未见不良反应发生;聚山梨酯80静脉给药不良反应的发生可能与其质量、工艺过程、滴注速度、浓度无关。杂质造成不良反应:中药成分复杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂、蛋白质等可引起不良反应。清开灵注射液中含

24、有水牛角成分，水牛角中的蛋白质对人体是一种异体蛋白，进入人体作为抗原刺激免疫系统而引起变态反应。说明书不详造成不良反应：国家食品药品监督管理局关于修订穿琥宁注射剂说明书的通知（国食药监注2005561号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据对穿琥宁注射剂的安全性评价，为保证临床用药安全，现对该药品说明书做如下修订，并将有关事宜通知如下：一、穿琥宁注射剂说明书应当按照下列要求进行修订：儿童用药项内容增加“目前尚无足够儿童用药的临床资料”，删除用法用量项“小儿酌减或遵医嘱”。不良反应项修改为“静脉滴注后可发生过敏性休克，血小板减少，也可发生皮肤过敏（如药疹等），小儿腹泻，

25、肝功能损害，血管刺激疼痛，胃肠不适。呼吸困难，寒战，发热等。”注意事项增加“用药过程应定期检查血象，发现血小板减少应及时停药，并给予相应处理。”二、涉及上述事项的药品生产企业应当于本通知下发之日起20日内按照药品补充申请的要求修订说明书。自补充申请批准之日起出厂的药品不得再使用原药品说明书。三、药品生产企业应当将修订的内容及时通知到相关医疗机构、药品经营企业等单位和部门，并尽快对已出厂的药品说明书予以更换。由于未及时更换说明书而引起的不良后果，由药品生产企业负责。四、药品包装标签涉及上述事项的应当一并进行修改。国家食品药品监督管理局二五年十一月二十五日总结：中药注射剂不良反应的发生原因非常复杂

26、，可能由原药材成分、辅料、杂质引起，也可能质量标准、说明书不规范所造成。中药注射剂不良反应可能出现在研制、生产、流通及临床应用的各个环节。四、中药注射剂不良反应防治探讨1、研制过程的防治2、生产过程的防治3、流通与贮存过程的防治4、临床应用过程的防治5、综合手段不良反应防治措施探讨1、研制：一、严把立项关急重症立项原则；审慎开发大复方。二、提高注射剂质量严格执行GAP、GMP，提高质量标准。三、加强上市前安全性评价严格执行GLP、GCP；加强过敏试验研究。四、注射剂辅料的安全性研究鱼腥草辅料问题的提示。不良反应防治措施探讨双黄连质量标准问题：现行双黄连粉针剂质量标准控制指标18项(不包括制剂通

27、则中的必检项目)，对三个原料的主要成分均进行了高标准的含量控制，规定了上下限，同时规定了10个有关有害物质及安全性指标，使产品达到了安全、有效、可控。而双黄连注射液质量标准与粉针对比有着巨大的不同，双黄连注射液目前执行的是1994年部颁标准，控制质量指标只有7项，仅有一项含量指标黄芩苷，且限量很低，比粉针低2.5倍，对树脂、砷盐等多项有害物质及总成分未进行控制，无法保证其安全性、有效性及可控性，该标准不能有效控制产品的内在质量。不良反应防治措施探讨2、生产：加强生产管理（GMP)原料基原、药用部位、产地、采收期、炮制加工、储存、药材的质量标准、药材的质量稳定性工艺过程工艺条件（工艺参数）设置不

28、合理，特别是关键工艺参数不符合注射剂安全性的要求，如无菌保证水平、去除热源、去除高分子杂质等。质量控制生产过程中使用的溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等不符合药用要求辅料或包材不符合注射剂要求（辅料为非注射用，辅料的杂质，包材的相容性等）说明书使用范围（功能主治）、剂量、特殊人群、合并用药（药物相互作用）、不良反应、注意事项不良反应防治措施探讨污染热原的途径 从溶剂中带入：如注射用水贮藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水。 从原料中带入：如容易滋长微生物的药物，贮存年久包装损坏常致污染热原。 从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器用具要进行处理后使用。 制备过程中的污染：如

29、洁净度差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原。不良反应防治措施探讨3、流通贮存：典型案例：2008年10月，云南，完达山药厂刺五加注射液，致3人死亡，死于菌毒症，药品在库存中被雨水浸泡污染药液已混浊。严格执行GSP要规范进货渠道，要按照中药注射剂的储藏、运输、保管、使用的环境条件和温湿度要求进行储藏、运输、保管和使用，并定期进行质量检查。不良反应防治措施探讨4、临床应用：杜绝不合理用药杜绝超剂量使用杜绝超适应症使用杜绝过敏体质使用典型病例：患者，女，72岁，有炎琥宁注射剂过敏史。因上呼吸道感染静脉滴注注射用炎琥宁，给药2分钟后，病人突发呼吸停止、心跳减慢、口唇发绀、皮肤青紫、血压测不到。立即给予肾上腺素注射液1mg、地塞米松20mg静滴，气管插管、人工通气、胸外心脏按压、多次注射肾上腺素（累计4mg）、异丙嗪注射液25mg肌注，1.5小时后抢救无效死亡。不良反应防治措施探讨联合用药需谨慎典型病例：患者，男，38岁，因头晕、发热至诊所就诊，查体温38.5度，诊断为急性上呼吸道感染。给予5%葡萄糖氯化钠注射液250ml、双黄连注射液20ml