从国际指南变更看肠癌辅助化疗的争议与共识

1、P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09仅供医药卫生专业人士参考结肠癌辅助化疗的历史简介5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6 个月不劣于12 个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似 1960 1990 1998 2001 2002 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用辅助化疗进入5-FU时代术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4辅助化疗进入后5-FU时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益51. N Eng

2、l J Med. 1990; 322(6): 352-8.2. British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354.3. J Clin Oncol. 1998; 16(1): 295-300.4. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982.5. N Engl J Med 2001;345:1091-7.仅供医药卫生专业人士参考结肠癌的规范化治疗：临床病理分期适用分期系统 UICC / AJCC TNM分类法（2010年第七版）T分期Tx原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据Tis原位癌：局限于上

3、皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 N分期Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1-3枚区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014仅供医药卫生专业人士参考结肠癌

4、的规范化治疗：临床病理分期M分期Mx 远处转移无法评价M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期期别TNM0TisN0M0T1N0M0 T2N0M0AT3N0M0BT4aN0M0CT4bN0M0AT1-T2N1/N1cM0 T1N2aM0BT3-T4aN1/N1cM0 T2-T3N2aM0 T1-T2N2bM0CT4aN2aM0 T3-T4aN2bM0 T4bN1-N2M0A任何T任何NM1aB任何T任何NM1bNCCN Guidelines Colon Cancer. V2

5、. 2014仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择内容仅供医药卫生专业人士参考期肠癌辅助化疗的指南变更III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择仅供医药卫生专业人士参考期结肠癌辅助化疗的探讨争议&共识期结肠癌辅助化疗有获益吗期结肠癌辅助化疗加奥沙利铂有获益吗期结肠癌辅助化疗有那些预测因素仅供医药卫生专业人士参考NCCN指南对期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶

6、类奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2007年2009年2013年仅供医药卫生专业人士参考ACCENT 20,898 患者汇集分析

7、设计2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）数据库发表了一项大型汇集分析，综合了1978-1999年期间全球18个试验，共计20,898例患者；其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗，其他研究对比了不同的FU/LV方案。Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877. 仅供医药卫生专业人士参考ACCENT 20,898 患者汇集分析显示：辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存 1.00.80.60.40.20.0Stage IIStage IIIFollow-up (years)Surgery alone

8、: 66.8%Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%Surgery alone: 42.7%Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0%0123456781.00.80.60.40.20.0=5.4%p=0.026012345678=10.3%p0.00018-year OS8-year OSSargent et al. JCO 2009; 27: 872-877. 仅供医药卫生专业人士参考MOSAIC研究设计随机分组（ITT，n=2,246）未治疗（n=13）未治疗（n=14）按计划治疗（n=1,107）按计划治疗（n=1

9、,108）(B)1名LV5FU2组患者接受了奥沙利铂治疗(A)3名FOLFOX4组患者仅接受FU治疗接受治疗的患者（安全集）（n=1,108）接受治疗的患者（安全集）（n=1,111）Andr et al. JCO 2009；27:3109-16主要研究终点：DFS次要研究终点：安全性，OS一项大型国际性III期临床研究II/III期结肠癌患者，已手术完全切除仅供医药卫生专业人士参考2006年MOSAIC试验初步结果与QUASAR研究显示：辅助化疗使II期肠癌患者获益FOLFOX4LV5FU2Probability1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.10612 18 2

10、46030 3642 48 54 Events FOLFOX4 304/1123 (27.1%) LV5FU2 360/1123 (32.1%) HR 95% CI: 0.80 0.680.93p=0.003MOSAIC 初步结果1. Data cut-off: June 2006. 2. QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029QUASAR研究结果DFS(月)OS 3.6%(95% CI 1060)p=0.008HR 0.82 (95% CI 0.700.95) 1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.1OS

11、（年）生存率（%）012345678910 大型随机对照研究 3239名根治性切除后的肠癌患者，91%为II期仅供医药卫生专业人士参考1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%2009年MOSAIC 试验公布5年DFS亚组分析显示：只有高危II期患者能从FOLFOX方案获益YearsFOLFOX4LV5FU2Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危II期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%)Andr et al. JCO

12、 2009；27:3109-160123456Stage III=7.5%NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐仅供医药卫生专业人士参考2012年MOSAIC 试验公布最终结果：II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益Tournigand, et al. JCO 2012;42:564585.0% vs 83.3%86.8% vs 78.8%82.3% vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危期的生存结果NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字仅供医药卫生专业人士参考ESMO共识推荐与NCCN不尽相同Schmoll

13、, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利铂 (生物学年龄较年轻者)仅供医药卫生专业人士参考期辅助化疗的风险评估MMR（DNA错配修复基因）检测2010年：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年：50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR仅供医药卫生专业人士参考MSI-H（微卫星高度不稳定）的II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIRibic et al.

14、NEJM. 2003;349:247-57MSI （微卫星不稳定） ：5-FU无获益MSS（微卫星稳定）：5-FU能获益仅供医药卫生专业人士参考MMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效经治的(N=512)未治的 (N=515)MMR缺失(dMMR)是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMR II期(N=102)pMMR II期 (N=428)MMR缺失(dMMR) II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益，反而更差Daniel J, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 3219-3226.研究纳入5项已完成的随机临床研究（FFCD 8802；NCCTG 78-78-52；NCCT

15、G 87-46-51；INT 0035；GIVIO）的II/III期结肠癌患者457人，测定MSI含量或免疫组化法测定MMR蛋白。研究目的是探讨MMR状态是否可作为II/III期结肠癌患者辅助化疗获益的预测因子。HR：2.30（0.84-6.24）p=0.09仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考ESMO共识：MMR的疗效预测价值不明Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516在做治疗决策时，MSI / MMR状态仅有预后预测的价值。仅供医药卫生专业人士参考小结：II期肠癌患者辅助化疗需要更准确预测因素更偏向在MMR状况指导下的FU类单药

16、dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据在II期肠癌患者中联合辅助化疗的推荐力度在不断下降MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择III期结肠癌辅助化疗的指南变更仅供医药卫生专业人士参考氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2005年5-FU/LV（1类证据）卡培他滨2006年基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类仅供医药卫生专业人士参考氟尿嘧啶单药方案推荐的变更2005年推荐的方案5-FU/LV（1类证据）Ro

17、swellParkMayoMayo(HDLV)卡培他滨2010年推荐方案的变更 保留RoswellPark 删除Mayo方案 增加持续输注双周方案 (de Gramont)仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2011年：卡培他滨与5-FU/LV的等效性为现有数据的外推2012年：基于X-ACT最终结果，删除以上表述 仅供医药卫生专业人士参考卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2014年：卡培他滨单药作为辅助治疗推荐NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考ESMO共

18、识对辅助化疗药物/方案选择的指引Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516静脉5-FU的使用应优选持续输注口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考氟尿嘧啶单药之间的比较DFSDFS: OSOSGERCOR研究：持续静脉输注 vs 静脉推注 5-FU持续输注至少和静脉推注等效Andr et al, J Clin Oncol 2007; 25: 3732-3738.Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097X-ACT研究：卡培他滨 vs. 5FU/LV卡培他滨

19、疗效非劣效于5-FU/LVDFSDFS: OSOS一项国际多中心，开放性，随机对照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心纳入1987名III期结肠癌患者，随机接受卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗。研究目的是探讨卡培他滨单药在结肠癌辅助化疗中的疗效。研究主要终点是DFS。一项22因子，随机对照研究，1996年9月至1999年11月纳入905名II/III期结肠癌患者，随机接受LV5FU2（每月两次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周辅助化疗。研究主要终点是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%仅供医药卫生专业人士参考X-ACT 多元分析: X单药较5-FU/L

20、V生存获益更优Twelves et al. Ann Oncol 2012; 23: 119097.变量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性 vs. 男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1 vs. PN0, PN2, PNx）0.621（0.536-0.718）0.00010.577（0.489-0.689）0.0001基线CEA（低于 vs. 高于正常上限）0.426（0.345-0.525

21、）0.00010.401（0.320-0.503）70岁) 5-FU+Lev/LV vs 单纯手术年龄年龄7070岁岁年龄年龄7070岁岁无复发生存率（%）无复发生存率（%）仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考一项回顾性分析探讨75岁以上老年人辅助化疗获益情况一项回顾性研究数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS）共有20042007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 26

22、24-34四个大型随访数据库病例： the SEER program cancer registry (SEER-Medicare) the New York State Cancer Registry(NYSCR) the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Outcomes Database the Cancer Care Outcomes Research & Surveillance Consortium(CanCORS)仅供医药卫生专业人士参考75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微Sanoff, et al. J

23、CO 2012; 21(30): 2624-34SEER：配对OSn=4226NYSCR：配对OSn=998NCCN：未配对OSn=144术后时间（月），+30天HR 95%CI 0.84 0.69-1.04HR 95%CI 0.82 0.51-1.33HR 95%CI 1.25 0.43-3.68SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络仅供医药卫生专业人士参考MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益 Tournigand, et al. JCO 2012;42:564569.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.7178.8% v

24、s 69.9%HR=0.68, p=0.08975.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663仅供医药卫生专业人士参考2012年ASCO讨论认为：老年患者推荐单药辅助化疗更合适 70岁III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他滨单药(卡培他滨1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重复)仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考Xeloda在老年患者中同样具有更优的生存获益趋势Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097Age5Y DFS5Y OSCap.5-FUCap.5-FU70岁：氟尿嘧啶类奥沙利铂 (生物学年龄较年轻者)仅供医药卫生专业人士参考小结：老年人辅助化疗的选择老年结直肠癌患者FU辅助化疗是可以获益的卡培他滨是在老年人单药方案中，有着和非老年人类似获益的药物(X-ACT)基于老年患者的基础情况，其辅助化疗选择卡培他滨单药化疗可能更为合适。仅供医药卫生专业人士参考总 结结肠癌辅助化疗的指南变