饿扁癌细胞――癌症与细胞能量的关系

1、长期以来，人类对癌症的医学研究存在局限，研究人员的注意力只集中在癌细胞的基因上，希望通过改变基因，来改变癌细胞的性质。但这是一个相当长的研究过程，一种抗癌药物的问世至少需要15年的时间，如果中间出了问题，所有的努力都白费了。能否找到一种更简单便捷的抗癌方法？英国和美国科学家们长期以来，人类对癌症的医学研究存在局限，研究人员的注意力只集中在癌细胞的基因上，希望通过改变基因，来改变癌细胞的性质。但这是一个相当长的研究过程，一种抗癌药物的问世至少需要15年的时间，如果中间出了问题，所有的努力都白费了。能否找到一种更简单便捷的抗癌方法？英国和美国科学家们的研究成果告诉我们：很有希望！用错误指令误导癌细

2、胞以往，研究人员总是将注意力锁定在控制细胞分裂和成长的基因上。但是自从有了英国苏格兰顿提大学和美国密歇根大学的研究成果以后，人类对控制癌症有了另外的思路：只要不给癌细胞提供生长的“粮食”，癌细胞就不会泛滥和扩散，这同样可以达到控制癌症的目的。癌症是少数细胞能够“逃离”死亡周期并且以分裂方式迅速增多的。但是癌细胞也需要能量，和正常细胞一样，癌细胞的生长离不开能量。细胞是否接受能量，取决于某些“监视”细胞能量状况的酶，它们就像衡量电池的指示灯一样，当细胞能量不足时，可让细胞打开闸门“充电”吸收血糖。对于癌症病人，如果能让酶给出相反的指令癌细胞不再接受“充电”，就会在饥饿中奄奄一息。巧的是，上世纪7

3、0年代就开发出来的两种药品也许就能起这种作用。人类在那段时间分离出纳巴霉素(rapamycin)，起初，这种药被用来减缓器官移植手术后的免疫排斥反应，但是最近的小范围实验已经证明，这种药能够通过控制癌细胞的能量，同时对癌细胞也产生有效的抑制。现在，有关人员正在组织更大范围的人体药物试验。另一种用于治疗糖尿病的药品甲福明二甲双胍，也是上世纪70年代就开发出来的，美国密歇根大学的研究人员说，像甲福明二甲双胍、纳巴霉素这样的药物副作用非常小，是很多抗癌药物望尘莫及的。英国实验：控制糖尿病的药也许能治癌多年以前，苏格兰顿提大学的研究人员格雷汉哈代一直在研究一种蛋白质AMPK，这种蛋白质对细胞的能量状况

4、起着监视器的作用，就好比是充电器的指示灯，告诉电池是否需要充电。细胞总是想获得百分之百的能量用于产生蛋白质、复制DNA、维持细胞生长、维持细胞分裂，经过这些过程，细胞的能量消耗殆尽，需要重新补充。细胞获得能量是通过血液中的营养，比如葡萄糖来实现的，但是当食品短缺，能量补给不能满足能量消耗时，AMPK蛋白质就会打开能量补充的“开关”，停止生长。在细胞能量短缺时，让AMPK蛋白质打开开关的是一种叫酸磷化(phosphorylation)的化学反应，但是如何确定AMPK蛋白质是否处在酸磷化状态，却是哈代一直无法回答的问题。为了搞清这个问题，哈代从一种更加简单的生物体酵母开始研究。在酵母中，已经发现1

5、19种蛋白质能够产生酸磷化反应，哈代逐个对这些蛋白质进行了测试，以便掌握有哪些能够通过酸磷化反应，产生酵母模式的AMPK蛋白质。经过一番努力，他找到了一种酵母模式的AMPK蛋白质，并用酵母的基因比较法，又找到了另两种AMPK蛋白质。为了确定在人体上存在类似蛋白质，哈代又比较了酵母的基因与人体蛋白的基因，他发现有一种非常类似的人体蛋白LKB1，是与癌症有密切关系的酶。哈代的同事阿勒西对LKB1有多年的研究，并且知道LKB1存在一种酸磷化反应，LKB1对肿瘤有抑制作用，在某种情况下，能够阻止癌细胞变成肿瘤。经过这些研究，去年，哈代和阿勒西二人确定，细胞中的能量在癌症的形成过程中扮演重要角色，他俩同

6、时还发现，癌症和一些新陈代谢方面的疾病，如糖尿病存在一些不曾被认识的联系。哈代接着发现，征候群并空肠腺癌(peutz-jeghers)综合症跟人的基因发生突变以后产生LKB1有关，目前，这种病在全世界的发病率为十二万分之一。有征候群并空肠腺癌综合症的病人会在胃肠壁发生良性错构瘤，并且在病人40多岁以后，转成恶性肿瘤的比例高达93%。30%与吸烟有关的偶发性肺癌也与基因突变之后的LKB1有关系。哈代的研究提供了一种可能性：LKB1可能在人体中承担着通知AMPK蛋白质的作用。哈代和阿勒西二人通过一系列的实验证明，当试管中的化学环境处于细胞能量短缺状时，LKB1能够产生酸磷化反应，并且启动AMPK蛋

7、白质。患有征候群并空肠腺癌综合症的人，只能产生正常人一半的LKB1，当他们的细胞能量不够时，AMPK蛋白质不能得到正常的启动，以至于在能量不足时仍下达错误指令，继续细胞分裂。有了这个发现之后，他们觉得，从细胞能量着手攻克癌症有了一种新的可能。如果能通过人为的方法，通过AMPK蛋白质给癌细胞传递一个细胞能量不足的假信息，癌细胞就会停止生长停止分裂。这样，虽然癌细胞并不会彻底离开病人，但是能够从理论上帮助人们阻止癌细胞的成长和扩散。这个创意具有吸引力的另外一点是，现成的药品就可能能够达到这个目的。甲福明二甲双胍(metformin)是治疗第二类的糖尿病(type2diabetes)的药品，已经安全

8、地使用了10年以上，它有助于减缓高血糖，也就是可以促使细胞拒绝接受葡萄糖的作用,对糖尿病非常有效。这种药在某种情况下可以执行通知AMPK蛋白质的命令，接到信号的AMPK蛋白质能够促使细胞接收葡萄糖，并且发生新陈代谢反应。因此，如果一个血糖正常的癌症病人服用这种药，可以使细胞关闭接收能量的闸门。哈代已经在杂志上发表了相关的研究成果。美国实验：发现癌症与细胞能量的关系哈代和阿勒西的文章引起了哈佛医学院的研究员鲁宾肖的兴趣，他认为通过实验，比较一下服用甲福明二甲双胍，和完全不服该药病人癌症的发病率，就可以一目了然了。但是，目前还没有人做这个实验。他和他的同事相信，在未来几年内，这个问题一定能够搞清楚

9、。从那以后，阿勒西又撰文，表示发现LKB1除了和AMPK的指令关系以外，还有11种蛋白质也能同LKB1发生酸磷化反应，并且AMPK除了控制细胞的生长以外，还对很多的细胞其他活动有调节作用。前不久，美国的科学家也宣布发现了癌症与细胞能量的关系，密歇根大学的关昆良(译音kun-liangguan)和他的小组研究了两组基因导致的遗传型的茎块肿瘤(tuberoussclerosis)，这种病在人群中的发病率为六千分之一。研究人员发现，由两种健康基因控制的蛋白质在调节一种叫做Mtor酶，这种酶对蛋白质生长的速度起着决定作用。Mtor酶的启动和关闭需要一定的条件，其中一个条件是细胞的能量不足以维持而通知茎块肿瘤细胞，能量不足的，正是AMPK蛋白质。到了细胞的能量几乎接近饥饿状，Mtor酶作出反应，关闭所有的蛋白质合成和生长，并开始“充电”。但在茎块肿