透析患者血磷控制的挑战-香港---副本

1、透析患者血磷控制的挑战中国医科大学附属盛京医院肾脏内科 李德天磷元素含量在人体内位列第六，85存在于骨组织，14存在于其他组织的细胞内，l存在于细胞外液。磷以磷酸根(Poi4)形式存在于生物体，参与细胞功能的维持和代谢概说概说(1) 使矿物质沉积的阈值降低，同时增高钙磷乘积，形成不溶性磷酸钙，易于在心血管和软组织内沉积(2)干扰PTH和1，25(OH) 2D3代谢，导致肾性骨营养不良(3)抑制肾脏ld羟化酶的活性，降低血1，25(OH) 2D3水平，诱发低钙血症，刺激甲状旁腺细胞增生，促进甲状旁腺功能亢进。高磷血症的危害在维持性血液透析(MHD)患者心、脑血管疾病是其主要死因，而心血管系统的钙

2、化是造成心血管疾病高发生率和高死亡率的重要因素之一。其中血磷水平在心血管钙化的发生发展中比血钙水平更为重要，是预测冠状动脉钙化、颈动脉内膜中膜增厚和心脏瓣膜钙化的独立危险因素。高磷血症的危害高磷与MHD患者的死亡率密切相关。Block等回顾性分析了6 407例HD患者发现，血磷每上升032 mmoLL相对死亡危险性增加6；血磷210 mmo/L的患者与血磷0.78210 mmolL患者相比，死亡危险性增加27高磷血症的危害腹透患者钙磷控制情况腹透患者钙磷控制情况腹透患者血钙控制情况腹透患者血钙控制情况mmol/L2.55人数43（45%）48（51%）4（4%）腹透患者血磷控制情况腹透患者血磷

3、控制情况mmol/L1.78人数8（8%）53（56%）34（36%）规律行化验检查患者中近3个月内的生化结果 （按照KDOQI指南要求）mmol/L1.48人数8（8%）27（28%）60（63%）规律行化验检查患者中近3个月内的生化结果 （按照KDIGO指南要求）腹透患者钙磷紊乱情况腹透患者钙磷紊乱情况低钙血症高钙血症血钙正常高磷正常低磷高磷正常低磷高磷正常低磷例数（人）327640029133PTH高1843200950PTH低201000400PTH正常412200432PTH：PTH高 300pmol/LPTH低 150pmol/LPTH正常 150-300pmol/L血钙：低钙血症

4、 2.55mmol/L血钙正常 2.1-2.55mmol/L血磷：低磷血症 1.48mmol/L血磷正常 1.13-1.48mmol/L病例1冯某某，女，61岁病因：2型糖尿病、糖尿病肾病开始腹膜透析时间：2010年11月8日11m12m2010年 2m 3m2011年 6m 11m 2m 3m2012年 5m 5m血磷水平血钙水平钙尔奇D0.6 Bid po钙尔奇D0.6 Qd po停用钙剂钙尔奇D0.6 Qd poPTH 313pmol/L加用罗钙全0.5ug 睡前口服改用胃舒平2片tid po钙尔奇D0.6 Qd po改用胃舒平2片tid po钙尔奇D0.6 Qd poPTH 维持在16

5、0-180pmol/L，继续罗钙全0.5ug 睡前口服病例2戴某某，男，81岁 病因：高血压肾损害开始腹膜透析时间：2008年12月1日09.109.209.409.609.809.909.1009.12血钙1.411.712.062.131.842.952.522.08血磷2.251.231.812.492.11.622.162.71PTH13710.310.610.1111.311.611.911.1112.5血钙2.392.272.262.582.22.422.142.28血磷2.832.281.982.232.453.123.042.35PTH41939931909.1开始骨化醇2粒日

6、一次口服，钙尔奇D日一次餐中口服09.6开始钙尔奇D 1粒日二次口服09.8开始开同5粒日三次口服，钙片未停09.9停钙片，改为应用低钙透析液09.12 因经济原因停开同，停骨化醇，继续口服钙尔奇D日一次餐中10.3 继续口服钙尔奇D日一次餐中11.9 建议服用胃舒平未服用，继续口服钙尔奇D日一次餐中KDIGO指南建议在下列病人中限制钙的使用KDIGO CKD-MBD指南指南 建议建议在这类病在这类病人中限制人中限制钙的使用钙的使用持续或反持续或反复高钙血复高钙血症症动脉钙化动脉钙化持续的低持续的低PTH血症血症无动力型无动力型骨病骨病KDIGO CKD-MBD Work group ,Kid

7、ney Int Suppl 2009;(113):S1-130含铝的磷结合剂 有效、短期迅速降磷 铝中毒：贫血、骨病、中枢神经系统损害 仅作短期治疗脑部病变&痴呆小细胞性贫血软骨病含镁含铁的磷结合剂正铁化合物：磷结合效力较低，部分只在酸性条件下发挥作用。 单离子铁盐：柠檬酸铁、三氯化铁、枸橼酸铁铵。 络合物铁剂：交联右旋糖酐铁、交联聚氨基葡糖铁等。镁制剂：可诱发高镁血症，磷结合作用较弱，致泻作用很强。 种类： 碳酸镁、氢氧化镁。混合金属羟基碳酸化合物：通过理化起作用，磷结合力优于单 纯含铁或者含钙结合剂。司维拉姆 多丙稀胺：盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆 不增加血钙和铝浓度，降低TC、LD

8、L及心血管事件 降磷作用与含钙的磷结合剂相当司维拉姆存在的问题 治疗所需剂量较大：要达到有效剂量，每天需服用8-12片，严重影响患者服药的依从性（患者同时还要服用其他10余种药物） 磷结合力受PH影响：盐酸司维拉姆在pH 7 时药效最佳, pH 值较低时, 其结合磷酸盐的潜能显著减低, 而在体内司维拉姆与磷的结合主要发生在胃和近端小肠; 大剂量的司维拉姆能显著降低脂溶性维生素A、D、E、K 的吸收;（尤其是需要合并使用骨化三醇骨化三醇的患者） 盐酸司维拉姆会导致代谢性酸中毒镧元素Lanthanum Discovered in 1839 by Mosander Atomic number 57;

9、 atomic weight 139 daltons; two stable isotopes Silvery white, malleable, rare earth element found widely in nature and in many foods 福斯利诺 （碳酸镧）作用机理三价硬酸性阳离子 对磷酸具有高度亲和力La3+CO32CO32CO32La3+PO43PO43+PO43La3+PO43La3+CO32CO32CO32可溶性产物 = La3+PO43 = 2.00 x 1026不可溶的磷酸盐经肠道排出体外福斯利诺的磷结合力最强在切除了5/6肾脏的大鼠模型中，使用碳酸镧

10、和其他治疗方法（所有磷结合剂都按照1000mg盐/kg/天口服）后尿磷减少量对比 福斯利诺：高效的磷结合力不受胃肠道PH值变化影响在胃肠道的整个在胃肠道的整个pH范范围内，镧离子对磷都围内，镧离子对磷都有高度的亲和力。因有高度的亲和力。因此，和其他广泛使用此，和其他广泛使用的磷结合剂不同，在的磷结合剂不同，在磷尚未被整段小肠吸磷尚未被整段小肠吸收之前，就在胃和小收之前，就在胃和小肠上半段的酸性环境肠上半段的酸性环境中被镧离子有效结合。中被镧离子有效结合。 Damment SJP, Webster I. Poster presented at ASN 2003100 磷结合力 (%)020406

11、080FOSRENOL碳酸钙碳酸钙醋酸钙醋酸钙氢氧化铝氢氧化铝020406080100020406080100pH 5pH 3pH 7FOSRENOL碳酸钙碳酸钙醋酸钙醋酸钙氢氧化铝氢氧化铝FOSRENOL碳酸钙碳酸钙醋酸钙醋酸钙氢氧化铝氢氧化铝碳酸镧和盐酸司维拉姆体外的磷结合力比较 镧在胃内的pH值（pH=3）和小肠内的pH值（pH=5-7）环境时，对磷的结合力分别是盐酸司维拉姆的200倍和4倍。 福斯利诺和司维拉姆对磷吸收的对比研究福斯利诺降低血磷迅速起效243.53.02.52.01.51.00 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周Fosrenol

12、 375 mg/日血磷 (mmol/L) SD+-FOSRENOL在用药一周内有效降低透析病人血磷水平在用药一周内有效降低透析病人血磷水平Hutchison A et al. Nephron Clin Pract 2005;100:819维持期滴定期起始剂量25福斯利诺降磷效果持久稳定（长达六年的研究）治疗时间（月）血清磷水平 (mmol/L) SE01.01.52.02.53.0061218243072364248666054 48 例患者完成了长达6年的FOSRENOL治疗 数据显示，在以后的长期随访中，患者血磷水平一直维持在FOSRENOL治疗头6个月所达到的水平Hutchison A,

13、 Pratt R. Poster presented at the 38th Annual Meeting of the American Society of Nephrology, Philadelphia, Pennsylvania. 813 November 2005FOSRENOL与司维拉姆的头对头研究n =FOSRENOL司维拉姆165163153136148161151148142135*2.01.81.61.41.21.00.80.60.40.2001234周周 血磷血磷变变化化* (mg/dL)FOSRENOL(mean SE 7.45 0.15 mg/dL at basel

14、ine) 司维拉姆(mean SE 7.33 0.16 mg/dL at baseline)*P 0.05 FOSRENOL vs 司维拉姆*Least-squares mean standard error S.M. Sprague et al，Clin i cal Nephrology, Vol. 72 No. 4/2009 (252-258)福斯利诺保持PTH正常范围 研究周研究周血清血清PTH (pg/mL)0150200250300筛选筛选521618202224501001443261473Fosrenol标准治疗标准治疗K/DOQI指南推荐的CKD 5期患者的目标范围Finn W

15、F et al. Clin Nephrol 2006;65:191202.使用使用FOSRENOL，PTH均在指南建议的范围以内均在指南建议的范围以内(150300 pg/mL, 16.533.0 pmol/L)研究月研究月福斯利诺显著降低高钙血症的发生率Shire Pharmaceutical Contracts Ltd. Fosrenol Summary of Product Characteristics 2006Hutchison A et al. Nephron Clin Pract 2005;100:8190.4%8.0%20.0%0%5%10%15%20%25%Lanthanum

16、carbonateSevelamerCalciumcarbonateProportion of patients with hypercalcaemia as adverse event (%)福斯利诺安全性-6年观察（福斯利诺 在磷结合剂中有最大的研究数据基础）Hutchison et al. Nephron Clin Prac 2008; 110: c15-c23 6年的治疗血磷、钙磷乘积控制在达标范围内 血PTH和血钙水平稳定，低钙血症发生率低 无暴露相关的不良反应及出现新的不良反应 实验室生化检测无意料外的或临床显著的发现 未发现临床相关的肝脏、骨、中枢神经系统或者其他系统影响福斯利诺

17、的药代动力学特点 口服生物利用度极低，胃肠道吸收0.002% 血镧浓度于6周内达到稳定水平，3年研究未发现血中镧的蓄积 不通过血脑屏障 镧主要通过胆管系统经粪便排泄，肾脏排泄量仅占摄入量的0.000031%福斯利诺用法用量福斯利诺在中国市场中以500 和750mg的规格出售，剂型为咀嚼片剂。福斯利诺为磷结合剂，用于血液透析或持续非卧床腹膜透析（CAPD）的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。福斯利诺为咀嚼片，不用以水冲服。福斯利诺应按分次剂量随餐或于餐后立即服用，完全咀嚼后再吞咽，不宜整片吞服。不要在餐前服用。推荐福斯利诺的初始剂量为750-2250mg/天。中国注册试验的起始剂量为1500mg

18、/天。每2-3周进行一次福斯利诺的剂量滴定，直到达到血磷的目标水平；在剂量滴定期间，应进行血磷水平监测，之后维持在一个目标水平。对大多数患者来说，要使血磷水平维持在目标水平，福斯利诺服用剂量应为2250-3000mg/天。福斯利诺特性小结新型磷结合剂，非钙制剂，对血钙水平无显著影响，不增加钙负荷对磷的亲和力最高且不受pH值影响1快速且持续稳定的控磷效果2,3更少的剂量负荷:控制血磷时每日药片负荷比其它磷结合剂更低4极低生物利用度，人胃肠道吸收0.002% , 长期治疗(长达6年随访)后，无任何全身性的安全问题，包括肝脏系统、骨及中枢神经系统5患者长期服用耐受性好2,3是一种理想的磷结合剂1. Autissier V et al. Poster presented at ASN 2005 2. Hutchison AJ et al. Nephron Clin Pract 2005;100:8193. Hutchison A , Pratt R. Poster p