乙肝病毒免疫反应

1、1乙肝病毒感染乙肝病毒感染 免疫系统反应？免疫系统反应？免疫学讨论课免疫学讨论课乙型肝炎的发病机理乙型肝炎的发病机理n如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝细胞并清除之病毒的肝细胞并清除之 急性乙肝急性乙肝n如果机体的免疫功能被激活，但处于低下状态，机体对已感染病毒的肝细如果机体的免疫功能被激活，但处于低下状态，机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症 慢性乙肝慢性乙肝n如果机体的免疫功能处于耐受状态，不能识别乙

2、肝病毒，因此不攻击已感如果机体的免疫功能处于耐受状态，不能识别乙肝病毒，因此不攻击已感染病毒的肝细胞，病毒与人体染病毒的肝细胞，病毒与人体“和平共处和平共处” 乙肝病毒携带者乙肝病毒携带者乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的病变，只是在乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的病变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在肝细胞膜上，激发人体肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。的免疫系统来辨认，并发生反应。3n保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫n免疫耐受免疫耐受n免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机

3、体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答天然免疫天然免疫 IFN抗病毒（抗病毒（IFN- 、 ), 激活激活NK(IFN- ） NK 杀伤病毒感染细胞，杀伤病毒感染细胞，ADCC特异性免疫特异性免疫 细胞免疫细胞免疫:CD8+CTL 杀伤病毒感染细胞杀伤病毒感染细胞 体液免疫体液免疫: Ab 中和作用，调理作用中和作用，调理作用机体对乙肝机体对乙肝V/乙肝疫苗的保护性免疫应答乙肝疫苗的保护性免疫应答免免疫疫防防御御天然免疫天然免疫屏障结构屏障结构体表屏障：物理、化学、生物屏障体表屏障：物理、化学、生物屏障内部屏障：血脑屏障、血胎屏障内部屏障：血脑屏障、血胎屏障吞噬细胞：中性粒细胞、单核

4、吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞NK、T、B-1、肥大细胞、肥大细胞、NKT体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质适应性免疫适应性免疫黏膜免疫系统黏膜免疫系统体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体细胞免疫细胞免疫CTL TDTH及其释放的及其释放的CK6MenuFB9Acquired immunity: the key playersA ntibody SecretionB Lym phocytesC ytokine secretionC D 4+ T lym phocytes(Th)Infected

5、cell lysisC D 8+ T lym phocytes(C TL)A ntigen-presenting cell(A PC )10 抗抗 原原 递递 呈呈n外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Virus的衣壳蛋白被的衣壳蛋白被APC摄取处理，以摄取处理，以MHC II类分子递呈给类分子递呈给CD4+T细胞；细胞； n内源性抗原：肝炎病毒感染宿主细胞后内源性抗原：肝炎病毒感染宿主细胞后合成的蛋白，以合成的蛋白，以MHC I类分子递呈给类分子递呈给CD8+T细胞识别；细胞识别；11活化增殖分化活化增殖分化nCD4+T 细胞活化增殖分化细胞活化增殖分化为为T

6、h1和和Th2nTh2辅助辅助B细胞活化增殖分化细胞活化增殖分化nTh1辅助辅助CD8 + T细胞活化增殖和分化细胞活化增殖和分化12效效 应应 阶阶 段段n体液免疫应答效应体液免疫应答效应: 中和、调理、中和、调理、ADCCnCTL效应效应nTh1效应效应:分泌细胞因子分泌细胞因子细胞免疫细胞免疫nVirus 多为胞内寄生，抗体无法作用，此时主要由细胞免疫发挥作用。多为胞内寄生，抗体无法作用，此时主要由细胞免疫发挥作用。n胞内合成的病毒蛋白（利用宿主细胞成分）为内源性抗原，感染的细胞胞内合成的病毒蛋白（利用宿主细胞成分）为内源性抗原，感染的细胞即成标靶。即成标靶。n部分病毒抗原可直接感染部分

7、病毒抗原可直接感染APC，可经两种方式提呈（交叉提呈机制），可经两种方式提呈（交叉提呈机制） CD8+T细胞的活化机制细胞的活化机制; CD8+T增殖分化为增殖分化为CTL迁移迁移杀伤靶细胞杀伤靶细胞14 T T细胞特异性识别抗原细胞特异性识别抗原（一）（一）APCAPC向向T T细胞递呈抗原的一般过程细胞递呈抗原的一般过程* * 外源性抗原（早期，完整外源性抗原（早期，完整VirusVirus的衣壳蛋白）的递呈的衣壳蛋白）的递呈- -以以抗原肽抗原肽-MHCII-MHCII复合物形式表达，供复合物形式表达，供CD4+ThCD4+Th细胞识别；细胞识别；* * 内源性抗原的（病毒感染宿主细胞后

8、合成的蛋白）递呈内源性抗原的（病毒感染宿主细胞后合成的蛋白）递呈- -以抗原肽以抗原肽-MHC I-MHC I复合物形式表达，供复合物形式表达，供CD8+ThCD8+Th细胞识别；细胞识别；15 * * T T细胞特异性识别细胞特异性识别抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子分子复合物。复合物。 TCRTCR链链同时识别同时识别APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽(T(T细胞表位细胞表位) )APCAPC表面的表面的MHCMHC分子分子(MHC(MHC限制性限制性) )（二）（二）APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用* * T T细胞和细胞和APCAPC表面共刺激分子的相互作用表面共刺

9、激分子的相互作用* * 作用地点：作用地点：淋巴结深皮质区淋巴结深皮质区16T T细胞活化和增殖、分化细胞活化和增殖、分化 1. 1. 共同机制共同机制 * * TCR TCR的双识别的双识别 TCRTCR识别识别特异性肽特异性肽及与肽结合的及与肽结合的MHCMHC分子分子 * * T T细胞活化的双信号细胞活化的双信号 TCR-pMHCTCR-pMHC第一信号第一信号（CD4/CD8CD4/CD8共受体参与）共受体参与） APC/TAPC/T细胞细胞间共刺激分子结合间共刺激分子结合第二信号第二信号 * * T T细胞充分活化和增殖依赖细胞因子参与细胞充分活化和增殖依赖细胞因子参与17 T T

10、细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化一、一、CD4+TCD4+T细胞的活化细胞的活化（1 1）活化信号）活化信号1 (1 (抗原识别信号抗原识别信号) )* * Th Th细胞表面细胞表面TCRTCR特异性识别抗原肽特异性识别抗原肽-MHCII-MHCII复合物复合物产生的信号产生的信号( (由由CD3CD3分子传导分子传导) )。（2 2）活化信号）活化信号2 (2 (协同刺激信号协同刺激信号) )* * APC APC表面粘附分子与表面粘附分子与T T细胞表面相应配体细胞表面相应配体( (如如B7-B7-CD28CD28分子等分子等) )结合，促进结合，促进APCAPC与与T T细胞直

11、接接触，产生细胞直接接触，产生T T细胞活化的协同刺激信号。细胞活化的协同刺激信号。（3 3）细胞因子）细胞因子(IL-1(IL-1等等) )T T细胞细胞活化信号活化信号1 1（抗原识别信号）（抗原识别信号）T T细胞细胞活化信号活化信号2 2（协同刺激信号）（协同刺激信号）19二、二、CD4+TCD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化多种细胞因子参与多种细胞因子参与T T细胞增殖和分化过程。细胞增殖和分化过程。增殖：增殖：IL-2IL-2等；等；分化：分化：IL-4IL-4、IL-12IL-12等。等。21CD4CD4+Th1Th1细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答TDTD抗原抗原

12、APCAPC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原 + Th+ Th细胞细胞活化信号活化信号1 1TCR/TCR/肽肽-MHC-II, -MHC-II, CD4-MHC-II CD4-MHC-II ThTh细胞活化增殖分化成细胞活化增殖分化成Th1Th1细胞细胞活化信号活化信号2 2 B7/CD28B7/CD28协同刺激分子协同刺激分子分泌细胞因子分泌细胞因子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子迟发型超敏反应（迟发型超敏反应（DTHDTH）活化活化APCAPC释放释放细胞因子细胞因子趋化、激活淋巴细胞趋化、激活淋巴细胞促进白细胞促进白细胞的血管渗出的血管渗

13、出22 ( (一一) Th) Th细胞非依赖性细胞非依赖性 病毒感染的病毒感染的DCDC直接激活直接激活CD8+TCD8+T细胞，无须细胞，无须ThTh细胞辅助细胞辅助。三、三、CD8+T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化 ( (二二) Th) Th细胞依赖性细胞依赖性 病毒抗原从宿主病毒抗原从宿主cellcell脱落，以可溶性抗原被脱落，以可溶性抗原被APCAPC摄取；摄取； * * 交叉提呈交叉提呈：APCAPC表面同时存在抗原肽表面同时存在抗原肽-MHC-I-MHC-I类分子复合物和抗原肽类分子复合物和抗原肽- -MHC-IIMHC-II类分子复合物；类分子复合物； * * C

14、D4+T CD4+T细胞和细胞和CD8+TCD8+T细胞细胞识别同一识别同一APCAPC所递呈的特异性抗原；所递呈的特异性抗原； * * CD4+T CD4+T细胞提供细胞提供协同刺激分子协同刺激分子或或IL-2IL-2，辅助，辅助CD8+TCD8+T细胞活化、增殖分细胞活化、增殖分化为细胞毒性化为细胞毒性T T细胞。细胞。TeTeTeTeTeTeTmTm活活化化 T细细胞胞的的转转归归CTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞25CD8CD8+ +TcTc细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 APC APC摄取处理提呈摄取处理提呈 可溶性肿瘤或病毒抗原可溶性肿瘤或病毒抗原 CTL TCR C

15、TL TCR识别抗原肽识别抗原肽- -MHC-IMHC-I类分子复合物类分子复合物APC/CTLAPC/CTL粘附粘附分子对作用分子对作用CD4CD4+ +ThTh细胞活化细胞活化 CTLCTL活化增殖分化为效应活化增殖分化为效应CTLCTL脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶FasL/FasFasL/Fas靶细胞死亡靶细胞死亡活化信号活化信号活化信号活化信号2 21 1分泌细胞因子分泌细胞因子+ + 靶细胞靶细胞病毒感染的病毒感染的APCAPC活化信号活化信号1 21 2分泌细胞因子分泌细胞因子26体液免疫体液免疫nB cell 识别识别 乙肝乙肝V(衣壳蛋白）衣壳蛋白）/疫苗（

16、疫苗（HBsAg) (TD Ag), 需需Th2辅助。辅助。n B cell 与与 Th2 相互作用：相互作用： n初始初始Th识别识别DC递呈的抗原肽递呈的抗原肽-MHC II 复合物复合物效应效应Thn效应效应Th识别识别B细胞表面抗原肽细胞表面抗原肽-MHC II 复合物（复合物（ B cell的的BCR将将v抗原降抗原降解，形成解，形成B细胞表面抗原肽细胞表面抗原肽-MHC II 复合物，供复合物，供Th2 识别，两者识别不识别，两者识别不同表位）同表位） CD40L-CD40 提供提供B cell激活的信号激活的信号2。27 体液免疫体液免疫 B cell识别识别 乙肝乙肝V(衣壳蛋

17、白，衣壳蛋白，TD Ag), 需需Th2辅助辅助 提供信号提供信号2，及细胞因子（，及细胞因子（IL-4) Ab 中和作用；（大多数疫苗的效应）中和作用；（大多数疫苗的效应） 调理作用调理作用( Ab+ complement) ADCC28B细胞对细胞对TD-Ag的识别的识别* BCR直接识别抗原的直接识别抗原的B细胞表位；细胞表位；* BCR特异性结合抗原，通过内化将其摄入，特异性结合抗原，通过内化将其摄入，并将抗原降解为肽段，形成并将抗原降解为肽段，形成T细胞表位细胞表位-MHC-II类分子复合物；类分子复合物；* T、B细胞分别识别同一抗原的细胞分别识别同一抗原的T细胞表位和细胞表位和B

18、细胞表位，才能相互作用。细胞表位，才能相互作用。29BCR直接识别抗原的直接识别抗原的B细胞表位细胞表位30B细胞和细胞和T细胞识别同一抗原的不同表位细胞识别同一抗原的不同表位31一、一、B细胞活化细胞活化（一）活化信号（一）活化信号1 (抗原识别信号抗原识别信号)* BCR特异性结合抗原的特异性结合抗原的B细胞表位，启动第一信细胞表位，启动第一信号，并由号，并由Ig/Ig将信号传递到将信号传递到B细胞内；细胞内； * 共受体：共受体：CD21/CD19/CD81（二）活化信号（二）活化信号2 (共刺激信号共刺激信号)* T、B细胞分别识别细胞分别识别TD-Ag的的T细胞表位和细胞表位和B细胞

19、细胞表位，使表位，使Th2细胞对抗原特异性细胞对抗原特异性B细胞予以辅助细胞予以辅助；* 活化活化Th2与与B细胞间共刺激分子相互作用细胞间共刺激分子相互作用(如如CD40L/CD40)；（三）细胞因子（三）细胞因子(IL-1、 IL-4等等)发生部位发生部位：外周淋巴组织的：外周淋巴组织的T T细胞区细胞区32Th细胞辅助细胞辅助B细胞细胞活化、增殖、分化活化、增殖、分化33Bidirectional T-B cell interaction34（一）活化（一）活化B细胞的转归细胞的转归*部分部分B细胞迁移至髓质，增殖分化为可产生抗体的细胞迁移至髓质，增殖分化为可产生抗体的浆细胞；浆细胞；*

20、部分部分B细胞迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖并形成细胞迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖并形成生发中心。生发中心。 二、二、B细胞的增殖、分化细胞的增殖、分化35* 体细胞高频突变与体细胞高频突变与Ig亲和力成熟亲和力成熟* 抗原受体编辑抗原受体编辑* 抗体类别转换抗体类别转换 （二）（二）B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟3637Germinal center reaction 38* B细胞增殖分化细胞增殖分化浆细胞浆细胞骨髓骨髓分泌抗体分泌抗体* B细胞增殖分化细胞增殖分化记忆记忆B细胞细胞淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环 （三）生发中心发育成熟的（三）生发中心发育成熟的B细胞转归细

21、胞转归39Phase of the humoral immune response40* B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别* B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化* 体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律* B细胞应答的效应细胞应答的效应B细胞对细胞对TD-Ag的应答的应答41 特定抗原初次刺激机体所引发的应答。特定抗原初次刺激机体所引发的应答。* 须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；* 产生抗体以产生抗体以IgM类为主；类为主；* 抗体亲和力较低。抗体亲和力较低。初次免疫应答初次免疫应答（Primary immune response

22、）42同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅速、同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答。高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答。* 记忆性记忆性B细胞作为细胞作为APC；* 潜伏期明显缩短；潜伏期明显缩短；* 抗体产量高抗体产量高,维持时间长；维持时间长；* 抗体以抗体以IgG为主，亲和力高。为主，亲和力高。再次免疫应答再次免疫应答（secondary immune response）43Primary and secondary humoral immune responses44初次应答和再次应答抗体浓度抗体浓度时间（天）时间（天）103总抗体

23、量总抗体量潜伏期潜伏期IgGIgM初次抗原刺激初次抗原刺激再次抗原刺激再次抗原刺激潜伏期潜伏期45* 中和作用中和作用* 免疫调理作用免疫调理作用* 激活补体激活补体* ADCC* 局部抗感染局部抗感染* 免疫损伤作用免疫损伤作用B B细胞应答的效应细胞应答的效应46Neutralization By Antiviral AntibodiesMechanisms of action of anti-HBs ?LiverYYYYRapid clearanceof infectionImprove antigen presentationImprove T cell responseYmFTPre

24、vent cell entryHBVAnti-HBsUptake via FcRAntibody production requires cooperationbetween macrophages, T cells and B cellsHLADP, DQ, DRTCRPeptide fragmentof antigenNon-response resides at the level of APC-TCR interaction49n保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫n免疫耐受免疫耐受n免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答50免免 疫疫 耐耐 受受n大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免疫耐受。发生免疫耐受。n病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。n但病人无抗体、无肝功能损伤但病