磷酸西他列汀的合成路线设计

1、磷酸西他列汀的合成路线设计摘要：第一个能够对型糖尿病中的二肽基肽酶-（DPP-4）起到治疗作用的抑制剂药物是磷酸西他列汀，它是由默克公司进行研究发现的。本药品可以控制血糖，再加以控制饮食和运动效果更佳。本文通过分析对比国内外有关磷酸西他列汀的资料，查找其的合成步骤，并而且以文献的案例为参考，以2,4,5-三氟苯乙酸和以2,4,5-三氟苄溴为起始原料两种方法，探索设计出一条以2,4,5-三氟苯乙酸作为起跑点，然后把3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯当做中间点，使得它们二者产生反应，从而制造出磷酸西他列汀，这是一条新的磷酸西他列汀生产路线，为磷酸西他列汀的生产应用提供参考。关键词：磷酸

2、西他列汀；合成；2,4,5-三氟苯乙酸；2,4,5-三氟苄溴Synthetic route design of Sitagliptin phosphate monohydrateAbstract：Sisalectin phosphate, developed by Merck, is the first drug of the class of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. This medicine can control blood sugar, and th

3、en control diet and exercise better. This paper analyzes and compares the synthesis methods of sitagliptin phosphate in domestic and foreign literatures, and references 2,4,5-trifluorophenylacetic acid and 2,4,5-trifluorobenzyl bromide in the literature. Two methods of raw materials, and explored th

4、e design of an intermediate of 2-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate with 2,4,5-trifluorophenylacetic acid as the starting material. A new route for the synthesis of sitagliptin phosphate provides a reference for the production of sitagliptin phosphate.Keywords:sitagliptin phosphate; synthesis; 2

5、,4,5-trifluorophenylacetic acid; 2,4,5-trifluorobenzyl bromide目录1绪论11.1抗糖尿病药物的研究进展12磷酸西他列汀的概述12.1结构与性质12.2磷酸西他列汀的药理作用23磷酸西他列汀合成的方法33.1以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料33.1.1合成路线一33.1.2合成方法二43.1.3合成方法三53.2.4合成方法四63.2以2,4,5-三氟苄溴为起始原料73.2.1合成方法74 磷酸西他列汀的合成路线设计94.1合成路线设计的原则94.2合成路线设计路线94.2.1中间体麦氏酸（2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-

6、二酮）的合成设计94.2.2中间体3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成设计104.2.3中间体(R)-N-苄氧基-4-1-甲基-(2,4,5-三氟苄基)-2-氮杂环丁酮的合成设计124.2.4磷酸西他列汀的合成设计125结论与展望13参考文献14致谢161绪论按照国家数据显示，在全球范围内，糖尿病患者中患有的是2型糖尿病的人有90%之多。治疗2型糖尿病效果良好的药物即为磷酸西他列汀。在2009年的时候，磷酸西他列汀被国家食品药品监督管理局正式批准国内上市。这种药剂第一个被用来对2型糖尿病的DPP-IV起到作用，产生了深远影响。在2010年，磷酸西他列汀已经在治疗糖尿病药物中占了

7、一席之地了。目前国内生产磷酸西他列汀的企业主要有默克（Merck）旗下位于上海的子公司生产的捷诺维，2017年的销售额已达到37.37亿美元。 1.1抗糖尿病药物的研究进展糖尿病（DM，Diabetes Melitus）是一种由环境和遗传相互作用而引起的慢性代谢性疾病1。造成糖尿病的原因是胰岛素相对或者绝对的欠缺。其典型特征为吃得多、饮得多、尿得多，人消瘦，同时可能伴有肾脏疾病、眼疾、糖尿病足、心脑血管疾病以及非酮症高渗性高血糖性昏迷、糖尿病酮症酸中毒等慢性并发症，导致患者死亡。糖尿病可以分为四种：胰岛素依赖型1型糖尿病，它是自体免疫疾病的一种，主要病发在青少年时期，而且发病快，受胰岛素分泌的

8、绝对缺乏性，所以对于生命的维持必须使用到外源胰岛素来补充，否则就会有生命危险；非胰岛素依赖型2型糖尿病，它主要病发在成人间，也可以称之为成人病发型糖尿病，这种病患占到了总体糖尿病患者的90%以上。其中发病率较多的是中老年人，特别是肥胖型中老年人的发病率极高，可诱发多种并发症，如动脉硬化、脑卒中等。其胰岛素相对缺乏，可用药物加以控制；继发性糖尿病妊娠期糖尿病。由以上分析可知，大部分糖尿病患者皆患2型糖尿病。从临床几种治疗2型糖尿病综合来看，目前最适宜治疗2 型糖尿病的药物是磷酸西他列汀，其副作用小，具有发展前景。2磷酸西他列汀的概述2.1结构与性质磷酸西他列汀（Sitagliptin Phosp

9、hate），中文化学名是：7- (3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氧苯基)丁基-5,6,7,8-四氢-3-三氧甲基-1,2,4-三唑并4,3-a吡嗪磷酸磷酸盐3；英文化学名：7-(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluoromethyl)butyl-5,6,7,8-terahydro-3-trifluoromethyl-1,2,4-trazolo4,3-apyrazine phosphate；化学分子式：C16H15F6N5O·H3PO4；磷酸西他列汀是白色到类白色结晶性非吸湿性粉末状物质；溶于水和DMF，微溶于甲醇，极微溶于乙醇、丙酮和乙

10、腈。化学式如图1-1所示：图1-1磷酸西他列汀化学式2.2磷酸西他列汀的药理作用在早期研究中，发现了一种能够对胰岛细胞进行胰岛素分泌起促进作用的物质，它极其的依赖于糖蛋白偶连受体，而且受体是在激活状态下的胰岛细胞上的。后来人们把这种物质称之为为肠降血糖素(Incretin)。它主要包括两种分子，一种是由小肠粘膜K细胞胰分泌的血糖素样肽-1（GLP-1），血糖素样肽-1具有多种生物活性，不仅可以促进胰岛素基因的表达、保护胰岛细胞，增强其存活能力，还能减少肝糖原的分解、抑制胰高血糖素高血糖素的分泌、减少胰岛素的分泌及减缓胃排空,从而使血糖水平趋于正常化3。此外，另一种是糖依赖性胰岛素释放肽（GIP

11、），它是小肠粘膜L细胞分泌的，胰岛素释放肽能够使得腺昔酸环化酶的活性增强，主要是因为它能够对G蛋白偶联受体产生影响，这样就使得磷脂酶A2得以激活，促进细胞内Ca+含量增强，同样的使得胰岛素进一步的释放。然而，内源性GIP可被DPP-4（二肽基肽酶-4）快速降解。在抑制剂中的DPP-4，它的靶点是GIP-1，使得DPP-4具有的活性得到抑制，从而使得人体内的GIP与GIP-1活性增强了，同样的内源性血糖素样肽-1在体内的水平得到了提升，从而发挥GIP-1促进细胞分泌胰岛素，使人体的血糖趋于平衡，达到治疗糖尿病的效果。西他列汀能够促进人自身胰岛细胞分泌胰岛素的能力，服用后可竞争性的抑制DPP-4的

12、活性并减缓GLP-1和GIP的降解速度，使胰岛素分泌增加，因此DPP-4可以有效地发挥降低血糖的同时而不会引起像注射胰岛素的病人因GLP-1含量过高而产生的恶心、呕吐等副作用4。而且这时，因为西他列汀不同于以往的易增加体重降糖药，是一种具有疗效显著、安全有效、耐受性的治疗2型糖尿病的药物。3磷酸西他列汀合成的方法3.1以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料3.1.1合成路线一Hansen等人5报道了以2,3,4-三氟苯乙酸为原料先与麦氏酸在N,N-二异丙基乙胺（i-PrNEt）、特戊酰氯（t-BuCOCL）为活化剂，4-甲氨基吡啶DMAP为催化剂，经过缩合反应，从而生成了5-1-羟基-2-（2,4

13、,5-三氟苯基）亚乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮，然后在发生开环脱羧，这样就生成了3-氧代4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯，温度为80的时候，在甲醇的溶液当中能够和氢化剂（S）-联萘二萘膦-氧化钌产生不对称氢化，接着和氢氧化钠发生水解，这样就得到了-羟基酸。它与O-苄基羟胺发生缩合反应，是在N-乙基-N-二甲氨基丙胺碳二亚胺（EDC）中进行的，而通过Mitsunobu反应所进行的脱水缩合是在三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）当中进行的，重结晶通过在甲醇的溶液当中进行开环就得到了甲酯类化合物，通过氢氧化锂，就能够水解使得环解开，从而得到中间体羧酸。接着和3-（三氟

14、甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪发生反应从而得到了氨基保护品，西他列汀，之后催化加氢，再和磷酸反应可制得磷酸西他列汀。MeOHt-BuCoCl,i-Pr2NEtCat,DMAP,MeCN80% (S)-BinepRuCl,HBr MeOH/H2O,NaOHTHF/H2O,81%BnONH2,HCL,EDC,LiOH83% THF/H2O(1:1) 1.5hLiOH,H2O,1.5 eq.DIAD,PPh3,THF81% H2,Pd(C),H3PO478%EDC,CAN,NMM,80%图3-1以2,3,4-三氟苯乙酸为原料的合成路线一该路线是默克公司最早报告的生产磷酸西他列汀的方法，此路

15、线中的反应步骤具有反应条件温和，易操作等优点。其缺点是该路线中所用的不对称氢化剂（S）-联萘二萘膦-氧化钌的价格较高，且步骤较多，总收益较低，整体成本较高。3.1.2合成方法二Dreher等人6报道了以2,4,5-三氟苯乙酸为原料，首先，把N,N-羰基二咪唑（CDI）当作活化剂使用，让它和麦氏酸产生缩合反应，这样就得到了5-1-羟基-2-（2,4,5-三氟苯基）亚乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮，这时候就会和3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪产生缩合反应，从而就生成了-羰基酰胺，第三步就是引入氨基，和L-苯甘氨酰胺发生作用，在当中起到还原剂作用的是氢气，它能

16、够和氧化铂这种催化剂产生反应，从而造成不对称还原，使得氨基脱离，从而得到西他列汀，通过催化剂氢氧化钯使得甲酸的苄基脱离，进而和磷酸发生反应，这样就得到了磷酸西他列汀。1.0eq,i-Pr2NetIPAc,85,3.5h,92%CDI,THF,51，3h,80%IPAc,H2O,HCl（PH2.4） AcOH,i-PrOH,40,5h1.05eq MeOH/THF(1:1),60,3h,94.5%HCOOH,H2O,20%Pd(OH)2/CPrO2.H2THF/MeO(4:1),22,26h90%图3-2以2,3,4-三氟苯乙酸为原料的合成路线二该路线是美国默克公司改进后的生产西他列汀的方法，相

17、比于路线一具有步骤少、总收益高的优点。这种路径的缺陷较为明显，即氧化铂在当做催化剂使用时必须事前处理，而且它在高压下的反应时间比其他的要长，另外的它的某些中间产物和其他相比稳定性较弱。L-苯甘氨酰胺是一种不对称催化剂，它被用作手型助剂完成诱导加氢，造价就十分的高，而且在路径的最终的时候，所需要的去除保护基的催化剂Pd（OH）2/C用量占反应物重量的比值为30%，（在这当中Pd（OH）2的占比是20%）。此路线是目前的主流路线之一。3.1.3合成方法三Hinke等人6报道了以2,4,5-三氟苯乙酸为原料，首先和丙二酸单乙酯钾盐反应制备生成3-氧代4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯，再在氢氧化锂

18、、盐酸的作用下经不对称加氢还原，水解得到-羟基酸；和O-苄基羟胺通过1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）而产生缩合，通过位于三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）间产生的Mitsunobu反应进行脱水缩合，在甲醇溶液中重结晶开环得甲酯类化合物，在氢氧化锂的作用下水解开环得羧酸中间体。接着与3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪反应得氨基保护的西他列汀，之后催化加氢，再和磷酸反应可制得磷酸西他列汀。LiOH,HClH2C2H5OOCCH2COOKHCl LiOH,EDC,HClBnONH2 LiOH,TsOHDIDA,Ph3P 78%H2,Pd(C),H3PO4

19、图3-3以2,3,4-三氟苯乙酸为原料的合成路线三此路线总收益为58.1%左右，反应条件温和，操作简单，所需要的反应试剂价廉易得，总体的可行性较高，是目前主要的规模化生产方法之一。3.2.4合成方法四Hanson等人7探索出以2,3,4-三氟苯乙酸为原料先与麦氏酸在N,N-二异丙基乙胺（i-PrNEt）、特戊酰氯（t-BuCOCL）为活化剂，4-甲氨基吡啶DMAP为催化剂，在这些试剂的作用之下会产生缩合反应，这样就生成了5-1-羟基-2-（2,4,5-三氟苯基）亚乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮，不对其采取分离，直接和3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪产生反

20、应，这样就得到了一种和-酮酰胺相关的类化合物，然后再使用“一锅煮”的办法，通过乙酸铵，就能够得到烯胺类化合物，而且它的纯度很高，它的产量较多。紧接着以二具氯化（1,5-环辛二烯）铑（I）（COD）RuCl2与（R）-(-)-1-(S)-(2)二（4-三氟甲基苯基）膦二茂铁基乙基保-2-叔丁基膦（R,S-t-BuJosiphos）而发生反应，这样就制得了不对称氢化生成西他列汀，最后通过和磷酸反应可制得磷酸西他列汀。t-BuCoCl,i-Pr2NEtCat,DMAP,MeCN80% CF3CO2HMeCN/MeOHNH4OAcRh(COD)Cl2NH4Cl,90psiH2 t-Bu-iosipho

21、sH3PO4 图3-4以2,3,4-三氟苯乙酸为原料的合成路线四此方法是在以2,3,4-三氟苯乙酸为原料合成磷酸西他列汀的合成方法一的基础上开辟出新的方法。也是默克公司现在所采用的合成方法。此合成方法步骤少、效率高。但由于合成过程中使用过渡金属铑和高压，后期需除去金属催化剂，还需结晶以获取纯净的生成物。3.2以2,4,5-三氟苄溴为起始原料3.2.1合成方法Kim等人6报道了磷酸西他列汀的合成，作者以2,4,5-三氯溴苯为原料，首先与正丁基锂作用再与Scholkopf试剂（2S）-（+）-2,5-二氯-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪和正丁基锂产生反应，从而得到了三氟苯基，这样就使得吡嗪被取代

22、了，吡嗪会先和盐酸产生反应，然后才会与甲醇发生作用，这样就得到了a-氨基甲酯，紧接着以二氯甲烷的环境和二碳酸二叔丁酯（Boc）2O）产生反应，从而生成了保护氨基的a-氨基甲酯，这种甲酯能够在氢氧化锂当中发生水解，之后就和氯甲酸异丁酯以及重氮甲烷发生反应，从而得到了中间体重氮羰基，之后和苯甲酸银以及二异丙基乙胺发生作用，从而得到了R型氨基酸甲酯，这时候和3-三氟甲基-1,2,4三唑并4,3-a哌嗪盐这一中间体在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）的作用下发生缩合反应生成氨基保护的西他列汀，最后脱去保护和磷酸反应即生成磷酸西他列汀。MeOHHCl，CH3CNn-BuLi,1

23、,2eq-THF-78，20min，62.8% rt,16h,84%LiOH,THF/H2O(1:1)CH2Cl2,rt,16h,64.6%(Boc)2O,Et3N CH2N2,Et2O,-20,1h Et3N EDCIPhCO2Ag,a,1,eq1,4-Dioxane/H2O(5:1)Sonication,rt,2h,100%83%HCl,MeOH,rt,1h 图3-4以2,3,4-三氟苄溴为原料的合成路线该路线的原料容易获得，但反应步骤过于长，总收益并不高，并且其中PhCO2Ag等试剂价格较高。此路线对反应条件的要求也比较苛刻，如第一步反应所用的正丁基锂需在-78的条件下进行，较多步骤反应

24、时间较长且步骤复杂，部分中间产物的精制也要经过逐层析分离，成本较高。4 磷酸西他列汀的合成路线设计4.1合成路线设计的原则通常通过文献研究，我们可以找到关于某种药物的很多条不同的合成路线，每种药物合成路线都有其自身的优缺点，因此我们必须通过比较原料、催化剂、反应条件、工业可行性等，才能决定选择哪条合成路线发展成为适于工业生产的工艺路线，然后再选择最为合理的合成路线。主要的原则大致有以下几点：尽可能减小反应步骤，每一步的可行性要高，产生的中间体和产物易于提纯分离；控制及避免副反应的发生；原料应价格低廉、来源广泛；反应条件尽量温和，操作宜简单；多步反应时最好能实现“一锅法”操作；尽量采用“平顶型”

25、反应，使操作弹性增大；三废应尽量少。4.2合成路线设计路线4.2.1中间体麦氏酸（2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮）的合成设计 麦氏酸（2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮）是以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料合成磷酸西他列汀反应的关键中间体之一。原先合成麦氏酸需要用到浓硫酸作为催化剂，因为浓硫酸具有强氧化性，所以导致生成物浓度不高，后期处理较为复杂，环境污染也较为严重。本路线中麦氏酸的合成是在三氟甲基磺酸镧La(OTf)3为催化剂催化下丙二酸和丙酮发生缩合反应生成麦氏酸。+La(OTf)3,30 图4-1麦氏酸的合成路线 根据文献资料，我们能够得出催化剂的使用量是0.

26、3mol%，发生反应时候的温度是30，所需要的反应时间是3.0h，这样产品的收率就能到在62.3%-77.5%之间。用La(OTf)3作为催化剂合成麦氏酸，收率高，产品质量好，具有较为广阔的工业应用前景7。4.2.2中间体3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成设计3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯是磷酸西他列汀进行合成的中间体的一种，而且其极为关键，其在以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料的磷酸西他列汀合成中尤为重要。因其合成尤为重要，所以查阅相关参考文献，进行分析、对比总结出合成方法有两种。4.2.2.1路线一2,4,5-三氟苯乙酸在4-甲氨基吡啶DMAP为催化剂、N

27、,N-二异丙基乙胺（i-PrNEt）、特戊酰氯（t-BuCOCl）为活化剂的条件下，与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮发生缩合反应，生成5-1-羟基-2-（2,4,5-三氟苯基）亚乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮，最后在甲醇溶液中回流发生开环脱羰基即可得到3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯8。合成路线如下：DMAP,0.08eqt-BuCOCl,1.1eq,i-Pr2NEt，2.05eq CH3OHr,t图4-2-1 3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成路线一此路线工艺步骤较为简单，在实际操作和后处理方面具有很大优势。但其中2,4,

28、5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的价格都普遍偏高，故工业化成本较高。4.2.2.2路线二此路线是2,4,5-三氟苯乙酸与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮在四氢呋喃（THF）溶液和乙酸异丙酯水溶液中，调节HCl的pH值为2-3，以N,N-羰基二咪唑为活化剂发生缩合反应生成 5-1-羟基-2-（2,4,5-三氟苯基）亚乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮，最后在甲苯和乙醇的混合溶液中回流开环脱去羰基得到3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯10。CDI.THF.51.3hIPAc,H20,HCl(Ph2.4) r,tCH2CH2O

29、H,PhMe图4-2-2 3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成路线二此方法与一采用相同起始原料生成3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯，虽然反应步骤少，但是其中2,4,5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的价格偏高并且反应需要控制的条件多且严苛。综上所述，比较以上两种合成路线，可看出方法一虽然原料价格偏高但反应条件并不严苛，而且在后处理方面有一定的优势。所以采用合成路线一作为中间体3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成路线。4.2.3中间体(R)-N-苄氧基-4-1-甲基-(2,4,5-三氟苄基)-2-氮杂环丁酮的合成设计3-氧

30、代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯与（S）-联萘二萘膦、三氧化钌在甲醇溶液中加热发生不对称氢化得-羟基酯，再与氢氧化钠、甲醇和水的混合液中反应生成(S)-4-(2,4,5-三氟苯基)-3-羟基丁酸。然后和O-苄基羟胺在N-乙基-N-二甲氨基丙胺碳二亚胺盐酸（EDC-HCl）和氢氧化锂中发生酰化反应，再在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）中发生Mitsunobu反应脱水缩合生成(R)-N-苄氧基-4-1-甲基-(2,4,5-三氟苄基)-2-氮杂环丁酮。(s)-Binap,RuCl3,HBr1MPaH2,MeOH,80 BnONH2-HCl,EDC-HClLiOH，THF/H2ONaO

31、H，MeOH/H2ODIAD,PPh3,THF 图4-3 (R)-N-苄氧基-4-1-甲基-(2,4,5-三氟苄基)-2-氮杂环丁酮的合成路线在此反应中，将原先合成方法中价格昂贵的不对称氢化剂(s)-联萘二萘膦-氧化钌变成了廉价易得的(s)-联萘二萘膦、三氧化钌。反应时间也相对缩短。由文献9可得三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）和(S)-4-(2,4,5-三氟苯基)-3-羟基丁酸的摩尔比为1.5时，产率较高，可达到70.6%。4.2.4磷酸西他列汀的合成设计(R)-N-苄氧基-4-1-甲基-(2,4,5-三氟苄基)-2-氮杂环丁酮在氢氧化锂、甲磺酸酯的作用下发生酰基水解反应并开环得到羧酸

32、中间体，然后在N-乙基-N-二甲氨基丙胺碳二亚胺盐酸（EDC-HCl）和N-甲基吗啉（NMM）的作用下与3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪反应得到酰胺，再与0.5MPa的氢气作用在10%Pd/C催化下脱去氨上苄氧基得到西他列汀，直接与85%的磷酸反应即可得到磷酸西他列汀。CH3SO3HLiOH,THF/H2O EtOH/H2O10%Pd/C,0.5MPaH2,50NMM,EDC-HClAcetonitrile85wt%,H3PO4EtOH/H2O 图4-4 磷酸西他列汀的合成路线由于该反应机理较为复杂，需要考虑诸多因素对反应的影响。故根据查阅的文献8可知，R型氨基酸甲酯与3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪会产生酯化反应，时间越长，酯化越多；而且产物的反应收率也会有着较为显著的提升，当反应的时长达到1.5h的时候，产物的收率达到峰值，这时候使得反应时间继续加长，产物的收率变化变不明显，所以，控制反应时间应为1.5小时最为合适。5结论