NSCLC个体化治疗的昨天和今天

1、NSCLC个体化治疗的昨天和今天晚期NSCLC全身治疗的发展贝伐单抗2007培美曲塞20082004多西他赛2003多西他赛最佳支持治疗两药铂类单药贝伐单抗+PC组织学指导下的治疗European Medicines Agency. 2000紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1997卡铂19891970198019902010中位总生存(月)顺铂1978246810200012+吉非替尼2004培美曲塞二线三线未批准培美曲塞2009厄洛替尼2010一线维持吉非替尼2009厄洛替尼2005晚期NSCLC治疗的昨天生存概率01008060402006121824支持治疗 (n=362)支持治疗+以顺铂

2、为基础的化疗 (n=416)死亡风险显著降低23%HR=0.77; 95%CI=0.63-0.85; 时间 (月)NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立1年生存率显著提高10% (5%15%)NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.当时有哪些化疗药物应用于NSCLC?1965-1989 环磷酰胺 白消安 甲氨蝶呤 洛莫司汀 替加氟 丝裂霉素 顺铂 长春地辛 多柔比星 UFT1年(5%15%) 1998年临床肿瘤研究杂志“1990s的研究显示，应用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨和伊立替康五种药物治疗具有更高的

3、有效率和更长的生存期”Bunn PA Jr. Kelly K. Clin Cancer Res. 1998; 4(5):1087-100不同第三代化疗药联合铂类的疗效汇总研究Schiller(ECOG1594)VanMeerbeck(EORTC)Scagliotti(ILCP)Kelly(SWOG9509)TAX-326方案紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂多西他赛+顺铂紫杉醇+卡铂紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂吉西他滨+紫杉醇长春瑞滨+顺铂吉西他滨+顺铂紫杉醇+卡铂紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂长春瑞滨+顺铂多西他赛+顺铂多西他赛+卡铂N28828828929015916016120120520120620

4、2394406404ORR(%)212217173136273030322528253224中位生存期(月)一年生存率(%)313631343531263737433836414638作者GanzHelsingCullenGridelliThongprasertAndersonRansonRoszkowskiShepherd化疗方案长春碱/顺铂依托泊苷/卡铂丝裂霉素/环磷酰胺/顺铂长春瑞滨环磷酰胺/依托泊苷/顺铂或丝裂霉素/顺铂/长春碱吉西他滨紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇(2个剂量)与BSC相比，化疗可显著改善晚期NSCLC的生活质量主要结果KPS评分无差异CT组身体(P=0.01)、社会功能(

5、P=0.03)高于BSC组，且整体QoL有更好的趋势(P=0.06)；CT组的疼痛(P=0.004)、睡眠紊乱(P=0.03)及呼吸困难(P=0.04)症状显著改善CT组整体QoL改善，BSC组QoL恶化(P=0.007)CT组认知功能优于BSC组(P=0.02); 整体健康状态有更好的趋势(P=0.06)。CT组的疼痛(P=0.02)，呼吸困难(P=0.05)症状改善；恶心，呕吐(P=0.07)，脱发(P0.001)，便秘(P=0.002)及神经病变(P=0.04)在CT组恶化CT组在FLIC(P=0.05)及QLi(P=0.02)量表中整体QoL评分更好2个月时,整体QoL改善情况CTvs

6、 BSC 组：38% vs24% (P=0.065); 4个月时,44% vs25%(P=0.015),2个月时,CT组的疼痛、乏力、咳嗽、情绪功能显著改善;但BSC组呼吸困难、角色功能及脱发情况要好于CT组除了CT组在早期评估的功能性活动要优于BSC外(P=0.04)，其余无差别CT组的情绪功能(P0.05)，疼痛(P0.001)，呼吸困难(P1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51JMDB中预设的非鳞癌亚组分析显示：培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌的O

7、S更好培美曲塞/ 顺铂(N=512)吉西他滨 /顺铂(N=488) mos(9.6, 11.2)Median(95% CI)Adjusted HR(95% CI) mos(10.4, 13.2)(0.70, 0.94)优效性检验 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51OSPARAMOUNT：诱导+维持阶段的结果进一步证明培美曲塞对非鳞癌患者的生存优势61224303618时间 (月)Paz-Ares L, et al. 2012ASCOAbstract LBA7507.0受试患者培美曲塞 +BSCN=35927620013

8、877150安慰剂 + BSCN=1801327849238 0三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cis vs.Gem/Cis维持治疗Pem vs. Placebo二线治疗Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*mOS(月)N=618N=634N=325N=156N=205N=194校对的HR(95% CI)P值0.84(0.74, 0.96)0.70(0.56, 0.88)0.78(0.61, 1.00)鳞癌mOS(月)N=244N=299N=116N=66N=78N=94校对

9、的HR(95% CI)P值1.23(1.00, 1.51)1.07(0.77, 1.50)1.56(1.08, 2.26)*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCWCLC 2009 Scagliotti et al.,Abstract # 组织学类型与药物副作用 化疗贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗 在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等 贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者Johnson DH, et

10、 al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91组织学类型与药物副作用 索拉非尼用于NSCLC治疗的探索 研究于2008-2-18宣布提早终止 中期分析没有生存获益 vs. 10.6m)，而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85)鳞癌非鳞癌Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842NCCN指南20112011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline2010与化疗药物疗效可能相关的分子标志物基因ERCC1BRC

11、A1RRM1TSP53K-ras tubulin状态表达增加表达增加表达增加突变突变同型异构体3表达增加药物铂类吉西他滨培美曲塞多种药物铂类泰素缓解率问题检测方法和标准的问题-表达定量的问题缺少设计合理的前瞻性研究目前仍不能作为临床实践的推荐,但这是今后的方向之一正在进行的相关临床研究NCT01424709 IV期NSCLC 既往未接受化疗或靶向治疗N=120R吉西他滨/顺铂 ，最多6周期；或进展或出现不可耐受的毒性进行ERCC1和RRM1的检测吉西他滨/顺铂RRM1低表达/BRCA1低表达RRM1高表达/BRCA1低表达伊立替康/顺铂吉西他滨/多西他赛RRM1低表达/BRCA1高表达RRM1

12、高表达/BRCA1高表达多西他赛预计2013年结束首要终点：ORR次要终点：OS、 PFS等正在进行的相关临床研究275例晚期初治的NSCLC患者ECOG PS 0-1年龄18岁随机入组组B: 标准治疗组吉西他滨/卡铂Q3w，6 cycleNCT00499109组A多西他赛60mg/m2 + 诺维本45mg/m2 D 1, 15 every 28 days吉西他滨1250mg/m2D 1, 8every 21 days+多西他赛75mg/m2 D 1 every 21 days卡铂AUC5 + 多西他赛75mg/m2 D 1 every 21 days卡铂AUC5 + 吉西他滨1250mg/m

13、2D 1, 8 every 21 daysERCC1高表达RRM1高表达ERCC1高表达RRM1低表达ERCC1低表达RRM1高表达ERCC1低表达RRM1低表达首要终点：PFS次要终点：OS、ORR预计2015年结束 研究设计：NCT01401192 IIIB和IV期的NSCLC非鳞癌患者 既往未接受化疗或靶向治疗 ECOG 0-1N=304RTS阴性TS阳性正在进行的相关临床研究吉西他滨/顺铂；吉西他滨 1000mg/m2 D1, D8；顺铂 70mg/m2 D1every 3 weeks首要终点：TS表达的预测价值次要终点：ORRR培美曲塞/顺铂；培美曲塞500mg/m2 D1,D8 ；

14、顺铂 70mg/m2D1 every 3 weeks吉西他滨/顺铂；吉西他滨 1000mg/m2 D1, D8；顺铂 70mg/m2 D1every 3 weeks培美曲塞/顺铂；培美曲塞 500mg/m2 D1,D8 ；顺铂 70mg/m2D1 every 3 weeksEGFR-TKI在晚期NSCLC治疗的应用ISEL研究亚裔亚组生存期研究总生存期Erlotinib vs PlaceboJ Thorac Oncol. 2006 Oct;1(8):847-55.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32EGFR突变和野生型的疗效

15、(亚组分析)302010050608070Mutation positive patientsMutation negative patientsGefitinibCarboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = (1.65, 4.60), EGFR M- odds ratio (95% CI) = (0.01, 0.27), 40Overallresponserate (%)(n=132) (n=129)(n=91)(n=85)疗效的差异也使我们更清楚靶向药物需很好的选择人群才能获得好的效果-这必然需有准确的检测为依托71.2%47.

16、3%1.1%23.5%Probability of progression-free survivalProbability of progression-free survivalIPASS研究：EGFR突变状态是EGFR-TKI靶向药物疗效强有力的预测因子 研究结果：High EGFR-gene-copy number,mutation positiveHigh EGFR-gene-copy number,mutation negative5120510942541108274Gefitinib 96C/PAt risk :261000029500003192404812162024048

17、121620Gefitinib (n=96)Carboplatin/paclitaxel (n=94)HR (95% CI) = (0.34, 0.67)-No. events gefitinib, 70 (72.9%)-No. events C/P, 79 (84.0%)Gefitinib (n=26)Carboplatin/paclitaxel (n=29)HR (95% CI) = (2.09, 7.09)-No. events gefitinib, 26 (100%)-No. events C/P, 24 (82.8%)MonthsMonthsMok T et al. WCLC2009

18、.EGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效预测因子得到进一步验证作者MokLeeMitsudomiMaemondoZhouRosell研究IPASSFirst-SIGNALWJTOG 3405NEJGSG002OPTIMALEURTACN ( EGFR突变+ )26142174230154175RR71.2% vs 84.6% vs 37.5%62.1% vs 32.2%73.7% vs 30.7%83% vs 36%83% vs 36%中位 PFS(月) vs vs vs vs vs vs OS(月) vs. vs. vs. vs. vs. vs. Mitsudomi T, et al.

19、2012 ASCOAbstract # 7521.InoueA, et al. 2011ASCOAbstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCOAbstract # 7520.Rosell R. et al. 2012ASCOAbstract # 7522.EGFR突变者TKI用不用比什么时候用更重要!Meta分析显示：与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变患者的PFS，但不能延长OSBria E. et al. Ann of Oncol. 2011; 22(10): 2277-85.PFS (%)OPTIMAL：研究设计与最初报告的结果Zhou CC,

20、 et al. Lancet Oncol 2011; 12:735-742.厄洛替尼(n=83)卡铂+吉西他滨(n=82) 复发或晚期IIIB/IV期NSCLC EGFR基因敏感突变 既往未化疗 ECOG PS 0-2 N=165主要终点PFSR男性：40%吸烟：30%腺癌：87%中位PFS (月)厄洛替尼吉西他滨+卡铂10080604020005101520厄洛替尼 (n=82)吉西他滨联合卡铂 (n=72)时间 (月)OSEGFR突变患者的整体治疗策略，化疗和EGFR-TKI同样重要 同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OS达月010204030时间 (月)Zhou CC, et al.

21、2012 ASCOAbstract 7520.仅EGFR-TKI (n=33)：仅化疗 (n=21)：02010 ASCO TORCH研究显示：对于未经选择的患者，一线化疗显著优于EGFR-TKIGridelli C, et al. 2010ASCOAbstract # 7508.TKI对野生型效果差用对顺序生存12个月2011 ASCO INNOVATIONS研究再次证实非选择人群，化疗是基石Thomas M, et al. 2011ASCOAbstract # 7504.对于EGFR突变阴性或未知的患者，一线首选化疗PFSTAILOR：PFSGarassino MC, et al. 201

22、2ASCOAbstract 7501.总生存数据尚不成熟012345670多西他赛 (n=110)：中位个月厄洛替尼 (n=109)：中位个月6个月PFS：28.9% vs. 16.9%时间 (月)Crizotinib治疗ALK-阳性NSCLC患者的肿瘤缓解情况1. Camidge et al., ASCO 2011;Abs #25012. Riely et al., IASLC 2011;Abs 2Crizotinib治疗ALK-阳性NSCLC患者213400%60%40%20%100%80%年A. T. Shaw, et al. ASCO 2011,Abstract # 7507自二/三线

23、Crizotinib治疗；ALK对照 vs.ALK/EGFR野生型对照亚组：；ALKCrizotinib(n=30)ALK对照(n=23)野生型对照(n=125)中位OS (月)1年OS (%)2年OS ( %)NR705564412114732培美曲塞用于ALK阳性患者取得不错的疗效Lee JO. et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(9): 1474-80.Camidge DR et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(4):774-80.培美曲塞二线及二线以后治疗有些肿瘤疗效存在交叉的情况1,000 例肺腺癌标本驱动基因突变状态: 来自NCI

24、肺癌突变联盟(LCMC)的报道 单个驱动基因突变状态的发生率Kris MG. et al. ASCO 2011,Abstract # 7506.经过检测54% (280/516)的肿瘤有突变 (CI 50-59%)AKT1NRASMEK1METAMPHER2PIK3CABRAF 2%双重突变 3%未检测到突变非小细胞肺癌的驱动基因腺癌驱动基因ASCO2011ASCO2012鳞癌驱动基因腺或鳞癌60%已知驱动基因97%驱动基因互排斥97%的基因突变互相排斥单个突变数ALKAKTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK (38)X1211AKT (1)XBRAF (

25、9)X1X13EGFR (89)HER2 (3)XXKRAS (114)MEK1 (2)X1111MET AMP (3)NRAS (2)PIK3CA (6)XXXKris MG. et al. ASCO 2011,Abstract # 7506.PROFILE 1001：克唑替尼治疗ROS1重排的晚期NSCLC ROS1染色体重排产生致癌熔合激酶和异常的酪氨酸激酶活性 I期剂量递增研究克唑替尼250mg BID治疗ROS1-阳性NSCLC的疗效与安全性队列分析 (n=15)根据RECIST ，ORR8周时DCRALK阴性腺癌Shaw AT, et al. ASCO 2012. Abstract

26、 7508.PROFILE 1001：结论ROS1染色体重排是一类罕见但分子学独特的NSCLC患者亚组克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC显示了较强的抗肿瘤活性ORR: 57.1%DCR: 79.0%在该组患者中克唑替尼的毒性可接受Shaw AT, et al. ASCO 2012. Abstract 7508.发现新的RET融合基因KIF5B-RET(K15:R12)Capelletti M. et al. 2012 ASCO Abstract 7510.舒尼替尼治疗不吸烟NSCLC的一项研究(ongoing) 晚期NSCLC 既往接受1次化疗 三阴性(EGFR/KRAS/ALK)舒尼替尼

27、50mg/d, 4/2N=35比较缓解患者与无缓解患者的分子学 不吸烟或已知RET重排PI: Geoff Oxnard 主要终点：ORR 次要终点：RET重排亚组的活性Capelletti M, et al. 2012 ASCO Abstract 7510.这些靶点能否为鳞癌提供治疗药物？研究阶段FGFR1PIK3CAPTENDDR2药物已获批积极研究中非对照研究临床前阶段可能，也许有可能，Wolf et alAACR 2012（BGJ398）(驱动突变 vs 乘客突变？) 但研究很少Hammerman et alCancer Discover 2011(Dasatinib)Joel W. N

28、eal, 2012ASCO Discussion on Abstracts 7503-7505.BMS-936558 人IgG4抗PD-1抗体 无Fc效应功能(ADCC, CDC) 与PD-1的结合性好，封闭PD-L1和PD-L2 在一项治疗实体肿瘤的人体剂量递增研究中证明毒性可控，且有临床疗效Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7509.研究设计：I期多剂量研究第1天*第15天*第29天*第43天* 第57天扫描快速进展或临床不可耐受的毒性CR/PR/SD或PD单临床症状稳定退出症状恶化每8周随访一次，共随访48周治疗至更加明显得CR或PD，不可耐受的毒性

29、或至12个疗程(96周）*每2周静脉注射用于NSCLC患者的剂量：1, 3, 10 mg/kg入组人群：晚期MEL, RCC, NSCLC, CRC或CRPC，经1-5次全身治疗进展的患者首要研究终点：评估BMS-936558的安全性和耐受性次要研究终点：评估抗瘤活性、药效Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7509.BMS-936558在NSCLC患者的临床活性患者所有NSCLCNSCLC剂量(mg/kg)1-101310患者数n76181939ORRn(%)14(18)1(6)6(32)7(18)持续反应时间(m)1.9+ 至30.8+9.2+1.9+至30.8+3.7+至14.8+SD24周n(%)5(7)1(6)2(11)2(5)24周的PFSR(%)26164124Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstr