上海交通大学遗传学第十六章

1、 运用医学遗传学理论知识，通过家系运用医学遗传学理论知识，通过家系调查和各项临床检查来诊断、治疗和预调查和各项临床检查来诊断、治疗和预防遗传病。防遗传病。一、遗传病的诊断一、遗传病的诊断二、遗传病的治疗二、遗传病的治疗三、遗传病的预防三、遗传病的预防临床遗传学临床遗传学（一）遗传病诊断的类型及手段（一）遗传病诊断的类型及手段1、临症诊断、临症诊断(symptomatic diagnosis)指在遗传病的临床症状出现后所作的诊断。指在遗传病的临床症状出现后所作的诊断。1）一般手段：）一般手段：病史、症状、体征、常规的实验室检查。病史、症状、体征、常规的实验室检查。2）特殊手段：）特殊手段：系谱分

2、析、核型分析、生化分析、系谱分析、核型分析、生化分析、DNA分析分析 指在遗传病的临床症状出现前所作的诊断。指在遗传病的临床症状出现前所作的诊断。有些常染色体显性遗传病的杂合子个体发有些常染色体显性遗传病的杂合子个体发病时往往已经生儿育女，如能在可疑杂病时往往已经生儿育女，如能在可疑杂合子个体生育之前就作出诊断，就能避合子个体生育之前就作出诊断，就能避免影响子代。免影响子代。1、家系调查和系谱分析、家系调查和系谱分析2、DNA分析分析分子单倍分子单倍型型Hind III酶切部酶切部位位 1酶切片段酶切片段（kb）HindIII 酶切酶切部位部位 2酶切片段酶切片段（kb）A-17.5+3.7B

3、-17.5-4.9C+15.0+3.7D+15.0-4.9出生前诊断的对象：出生前诊断的对象：1)35岁以上的高龄孕妇；岁以上的高龄孕妇；2)夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿的孕妇；夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿的孕妇；3)夫妇之一有开放性神经管畸形，或是生育过这种畸形夫妇之一有开放性神经管畸形，或是生育过这种畸形儿的孕妇；儿的孕妇；4)夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的孕夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的孕妇；妇；5)X连锁遗传病基因携带者孕妇；连锁遗传病基因携带者孕妇；

4、6)有原因不明的习惯性流产史的孕妇；有原因不明的习惯性流产史的孕妇；7) 夫妇之一有致畸接触史的孕妇；夫妇之一有致畸接触史的孕妇；8) 具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。3、出生前诊断、出生前诊断(prenatal diagnosis)出生前诊断的途径和方法出生前诊断的途径和方法出生前诊断的途径和方法出生前诊断的途径和方法是以羊膜穿刺和绒毛膜取样术为主要手段，对是以羊膜穿刺和绒毛膜取样术为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。4、着

5、床前诊断着床前诊断是在胚胎着床前对处于卵裂期的胚胎进行是在胚胎着床前对处于卵裂期的胚胎进行检测，从而判断胚胎是否携带有致病基检测，从而判断胚胎是否携带有致病基因。最佳取样时间在受精后的第因。最佳取样时间在受精后的第3天前天前（4-8个细胞时期）个细胞时期）优势：优势：1) 把遗传病控制在胚胎发育最早阶段把遗传病控制在胚胎发育最早阶段2)既可排除患病的胚胎，也可排除携带者既可排除患病的胚胎，也可排除携带者胚胎胚胎（二）基因诊断（二）基因诊断(gene diagnosis)1、定义：基因诊断又称分子诊定义：基因诊断又称分子诊断，是通过对某个遗传病患断，是通过对某个遗传病患者的某一特定基因者的某一特

6、定基因(DNA)或其或其转录物转录物(mRNA)进行分析并作进行分析并作出诊断的技术。出诊断的技术。基因诊断取样和特点取样：出生后：外周血白细胞，活检标本出生前：羊水细胞，绒毛细胞，进入母体循环的胎儿细胞特点：针对性强 特异性强 适应性强 检测各分化阶段的特异性基因2、策略、策略（1）从基因产物入手）从基因产物入手（2）从基因定位入手）从基因定位入手（3）从比较正常和异常基因的）从比较正常和异常基因的差异入手差异入手3、基因诊断的方法、基因诊断的方法（1）DNA诊断诊断核酸分子杂交核酸分子杂交PCR (2)RNA诊断诊断 RT-PCR(mRNAcDNA)（3）荧光原位杂交诊断）荧光原位杂交诊断

7、4、基因突变的检测方法、基因突变的检测方法（1）对未知突变进行分析的技术限制性片段长度多态性限制性片段长度多态性(RFLP)(RFLP)变性梯度凝胶电泳单链构型多态性异源双链分析法化学错配切割碳化二亚胺检测酶促切割错配切割片段长度多态性变性高效液相色谱检测DNA芯片技术DNA分析分析(2)对已知突变的基因进行检测的方法对已知突变的基因进行检测的方法等位基因特异性扩增等位基因特异性寡核苷酸杂交分析(ASO)动态突变分析DNA测序法(2)对已知突变的基因进行检测的方法对已知突变的基因进行检测的方法等位基因特异性寡核苷酸杂交分析等位基因特异性寡核苷酸杂交分析(ASO)5、现状与趋势、现状与趋势随着人

8、类结构基因组计划的随着人类结构基因组计划的完成，越来越多的突变基完成，越来越多的突变基因将被发现，进一步鉴定因将被发现，进一步鉴定突变基因的功能将成为基突变基因的功能将成为基因诊断发展的必然趋势。因诊断发展的必然趋势。二、遗传病的治疗二、遗传病的治疗（一）常规治疗的基本原则（一）常规治疗的基本原则（二）基因治疗（二）基因治疗（一）常规治疗（一）常规治疗1、单基因病的治疗：、单基因病的治疗：原则：禁其所忌，去其所余和补其所缺原则：禁其所忌，去其所余和补其所缺单单 基基 因因 遗遗 传传 病病治治 疗疗 方方 案案先先天天性性肾肾上上腺腺皮皮质质增增生生症症激激素素补补充充+手手术术治治疗疗苯苯丙

9、丙酮酮尿尿症症饮饮食食限限制制苯苯丙丙氨氨酸酸，恶恶性性型型补补充充四四氢氢生生物物蝶蝶呤呤半半乳乳糖糖血血症症饮饮食食限限制制半半乳乳糖糖血血友友病病补补充充凝凝血血因因子子严严重重联联合合免免疫疫缺缺陷陷病病骨骨髓髓移移植植，腺腺苷苷脱脱氢氢酶酶(ADA)基基因因治治疗疗家家族族性性结结肠肠息息肉肉症症结结肠肠切切除除成成年年多多囊囊肾肾肾肾移移植植Wilson 病病D-青青霉霉胺胺治治疗疗去去除除多多余余的的铜铜离离子子家家族族性性高高胆胆固固醇醇血血症症饮饮食食控控制制，药药物物治治疗疗，LDL 受受体体基基因因治治疗疗葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸脱脱氢氢酶酶缺缺乏乏症症禁禁用用抗抗疟疟

10、药药、硫硫胺胺类类药药、呋呋喃喃类类药药、蚕蚕豆豆素素等等 2、多基因病的治疗、多基因病的治疗外科手术、药物或二者并用外科手术、药物或二者并用多多 基基 因因 遗遗 传传 病病治治 疗疗 方方 案案唇唇裂裂和和腭腭裂裂手手术术修修补补各各种种先先天天性性心心脏脏病病手手术术矫矫正正，药药物物治治疗疗I 型型糖糖尿尿病病注注射射胰胰岛岛素素或或口口服服降降糖糖药药冠冠状状动动脉脉粥粥样样硬硬化化药药物物治治疗疗、冠冠状状动动脉脉搭搭桥桥手手术术或或放放置置支支架架精精神神分分裂裂症症药药物物治治疗疗、精精神神疗疗法法等等3、染色体病的治疗、染色体病的治疗常染色体病：对症治疗常染色体病：对症治疗性

11、染色体病：补充激素及手术矫正性染色体病：补充激素及手术矫正4、线粒体基因病的治疗原则、线粒体基因病的治疗原则主要采用药物治疗。主要采用药物治疗。5、体细胞遗传病、体细胞遗传病主要包括癌症及部分先天性畸形，早主要包括癌症及部分先天性畸形，早期手术治疗。期手术治疗。（一）常规治疗（一）常规治疗（二）基因治疗（二）基因治疗(gene therapy)1、定义：、定义： 是指应用重组是指应用重组DNA技术，更换、修正技术，更换、修正或或替代替代患者细胞中有缺陷的致病基因，恢患者细胞中有缺陷的致病基因，恢复这些基因的正常功能，以达到治疗遗传复这些基因的正常功能，以达到治疗遗传病的目的。病的目的。2、基因

12、治疗的种类和策略、基因治疗的种类和策略（1）体细胞基因治疗的策略）体细胞基因治疗的策略（2）生殖细胞基因治疗的策略）生殖细胞基因治疗的策略 3、基因治疗的步骤、基因治疗的步骤1）目的基因的克隆）目的基因的克隆2）目的基因的转移）目的基因的转移in vivo 活体直接转移活体直接转移 载体载体+正常的目的基因或裸露正常的目的基因或裸露DNA 直直接注射到体内接注射到体内ex vivo ex vivo 在体转移在体转移取出细胞取出细胞体外培养导入重组基因体外培养导入重组基因重新重新输回体内输回体内2）目的基因的转移）目的基因的转移基因转移方法：物理法：直接显微注射法，微粒子轰击法，电穿孔法化学法：

13、磷酸钙沉淀，脂质体包埋，DEAE-葡萄糖等化学试剂生物法：病毒（逆转录病毒、腺病毒、腺病毒相关病毒、单纯疱疹病毒、细小病毒等）介导基因转移方法生物法优点： 高效； 外源基因均能表达； 宿主范围广泛，同时感染大量细胞并长期停留生物法缺点： 容量有限（7kb）； 基因过度表达或失活； 致癌作用3、基因治疗的步骤、基因治疗的步骤3）目的基因的表达）目的基因的表达在重组病毒上装上启动子或增强子在重组病毒上装上启动子或增强子4）靶细胞的选择）靶细胞的选择遗传病：皮肤成纤维细胞、肝细胞、造血遗传病：皮肤成纤维细胞、肝细胞、造血干细胞干细胞肿瘤：肿瘤细胞、淋巴细胞、造血干细胞肿瘤：肿瘤细胞、淋巴细胞、造血干

14、细胞5）安全措施）安全措施保证转移保证转移-表达系统的绝对安全表达系统的绝对安全4、已实施遗传病基因治疗的代表性方案、已实施遗传病基因治疗的代表性方案1）T淋巴细胞为靶细胞的体外途径腺苷脱氨酶（ADA)缺陷导致严重联合免疫缺陷病（severe combined immune deficient, SCID）4、已实施遗传病基因治疗的代表性方案、已实施遗传病基因治疗的代表性方案2）以皮肤成纤维细胞为靶细胞的体外途径的基因治疗血友病B（凝血IX因子）3）以肝细胞为靶细胞的体外途径的基因治疗家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体）4）腺病毒等载体介导的体内基因治疗囊性纤维化（CF跨膜转导因子）5）以造

15、血干细胞为靶细胞的体外途径的基因治疗以造血干细胞为靶细胞的基因治疗 1999年，法国的学者年，法国的学者Cavazzana-Calvo等等在造血干细胞的水平上，对两名患在造血干细胞的水平上，对两名患SCID(XR)的婴儿（分别为的婴儿（分别为11月和月和8月龄）月龄）进行基因治疗，经进行基因治疗，经10个月的随访，情况个月的随访，情况良好，良好，T,B细胞和天然杀伤细胞的数目细胞和天然杀伤细胞的数目以及免疫系统均正常。以及免疫系统均正常。三、遗传病的预防三、遗传病的预防 继发性预防继发性预防(secondary prevention)带有某种致病基因的个体在出现临床表现带有某种致病基因的个体在

16、出现临床表现之前所作的预防。如出生前筛查、新生儿之前所作的预防。如出生前筛查、新生儿筛查、携带者检出等。筛查、携带者检出等。 原发性预防原发性预防(primary prevention)异常基因型出现以前所作的预防。一般通异常基因型出现以前所作的预防。一般通过遗传咨询的方法。过遗传咨询的方法。 （一）遗传筛查（一）遗传筛查(genetic screening) 群体筛查基本条件： 已明确的遗传病； 有一定的发病风险； 早期缺乏特殊症状或体征； 危害严重； 具有有效的治疗手段； 具有可靠的廉价的并适合于进行大规模筛查的方法1、出生前筛查、出生前筛查（1）通过测定母体血清和羊水甲胎蛋白）通过测定母

17、体血清和羊水甲胎蛋白(AFP)筛筛查胎儿神经管缺陷。查胎儿神经管缺陷。 （2）对）对35岁以上的孕妇，通过羊水细胞或绒毛岁以上的孕妇，通过羊水细胞或绒毛膜细胞的检查，以筛查胎儿的染色体畸变。膜细胞的检查，以筛查胎儿的染色体畸变。（一）遗传筛查（一）遗传筛查2、新生儿筛查、新生儿筛查在新生儿期对一些遗传病进行群体筛在新生儿期对一些遗传病进行群体筛查。查。取样时间为出生后取样时间为出生后2周左右，取足跟内周左右，取足跟内侧的血液数滴。侧的血液数滴。1）苯丙酮尿症的筛查）苯丙酮尿症的筛查2）先天性甲状腺功能减退的筛查）先天性甲状腺功能减退的筛查（一）遗传筛查（一）遗传筛查 3、携带者检测、携带者检测

18、携带者：表型正常，带有某种致病遗传携带者：表型正常，带有某种致病遗传结构的个体。结构的个体。 AR遗传病的杂合子个体遗传病的杂合子个体 X连锁隐性遗传病的杂合子女性连锁隐性遗传病的杂合子女性 AD遗传尚未外显的杂合子个体遗传尚未外显的杂合子个体 染色体平衡易位的携带者个体染色体平衡易位的携带者个体 线粒体基因病表现型正常的杂质个体线粒体基因病表现型正常的杂质个体 肿瘤抑制基因杂合子个体肿瘤抑制基因杂合子个体3、携带者检测、携带者检测1.基因水平检测常染色体显性遗传尚未外显的杂合子、隐性遗传杂合子，线粒体基因病杂质2.蛋白质水平检测隐性遗传杂合子3.细胞水平检测染色体检查：平衡易位携带者，Mar

19、tin-Bell综合征女性携带者；组织学细胞学观察：镰形细胞贫血症携带者4.临床水平检测提供线索，不能用于诊断（二）遗传咨询（二）遗传咨询1、遗传咨询的对象和步骤、遗传咨询的对象和步骤2、遗传咨询的类型、遗传咨询的类型3、遗传病再显危险率的估计、遗传病再显危险率的估计1、遗传咨询的对象和步骤、遗传咨询的对象和步骤1）遗传咨询的对象）遗传咨询的对象 未婚青年的婚姻指导：未婚青年的婚姻指导：一方或双方的家庭里可能有遗传病患者，一方或双方的家庭里可能有遗传病患者，近亲？近亲？ 已婚夫妇的生育指导：已婚夫妇的生育指导：一方或双方的家庭里有遗传病患者，或该一方或双方的家庭里有遗传病患者，或该夫妇已出生过

20、遗传病患儿。夫妇已出生过遗传病患儿。 2）遗传咨询的步骤）遗传咨询的步骤a)明确诊断明确诊断b)家系调查（调查记录家系）家系调查（调查记录家系）c)分析遗传方式分析遗传方式d)估计再显危险率估计再显危险率e)婚姻和生育指导婚姻和生育指导 避孕和绝育避孕和绝育 禁止结婚禁止结婚 可以结婚并生育，但需通过产前诊断作决定可以结婚并生育，但需通过产前诊断作决定 不影响结婚生育或对结婚生育影响很小不影响结婚生育或对结婚生育影响很小 领养、人工授精和胚胎移植领养、人工授精和胚胎移植f)定期随访定期随访g)制定治疗方案制定治疗方案2、遗传咨询的类型、遗传咨询的类型1）前瞻性遗传咨询）前瞻性遗传咨询2）回顾性

21、遗传咨询）回顾性遗传咨询3）强制性遗传咨询）强制性遗传咨询4）指令性遗传咨询）指令性遗传咨询5）教育性遗传咨询）教育性遗传咨询3、再显危险率的估计、再显危险率的估计(estimation of recurrence risk)（1）染色体病的再显危险率的估计）染色体病的再显危险率的估计（2）单基因病的再显危险率的估计）单基因病的再显危险率的估计（3）多基因病的再显危险率的估计）多基因病的再显危险率的估计（1）染色体病再显危险率的估计）染色体病再显危险率的估计 亲代核型均正常亲代核型均正常一般就是群体发病率一般就是群体发病率 双亲之一为染色体平衡易位携带者或嵌双亲之一为染色体平衡易位携带者或嵌合

22、体，子代的再显危险率就较高。合体，子代的再显危险率就较高。如母亲的核型为如母亲的核型为45，XX,-14,-21,+t(14q21q)其生殖细胞可有其生殖细胞可有6种类型：种类型：23,X 22,X,-14,-21,+t(14q21q)23,X,-14,+t(14q21q) 22,X,-2123,X,-21,+t(14q21q) 22,X,-14如与正常的男性生殖细胞（如与正常的男性生殖细胞（23,X)受精后受精后可出现下列情况：可出现下列情况： 46,XX 正常正常 45,XX,-14,-21,+t(14q21q) 携带者携带者 46,XX,-21,+t(14q21q) 很少成活很少成活 4

23、5,XX,-14 致死致死 45,XX,-21 致死致死 46,XX,-14,+t(14q21q) 易位型易位型21三体三体21三体综合征的再显危险率三体综合征的再显危险率核型核型患者患者父亲父亲母亲母亲再显危险率再显危险率D/G 易位型易位型正常正常携带者携带者0.100.15携带者携带者正常正常0.0521/21 易位型易位型正常正常携带者携带者1.00携带者携带者正常正常1.0021/22 易位型易位型正常正常携带者携带者0.100.15携带者携带者正常正常0.0521 三体型三体型正常正常正常正常0.01易位型或嵌合型易位型或嵌合型正常正常正常正常小小双亲之一为染色体病患者双亲之一为染

24、色体病患者染色体病患者一般无生育能力，但也有例染色体病患者一般无生育能力，但也有例外，如外，如21三体综合征的女性患者、先天性三体综合征的女性患者、先天性卵巢发育不全综合征患者、卵巢发育不全综合征患者、XXX综合征患综合征患者、者、XYY综合征患者等。子代的再显危险综合征患者等。子代的再显危险率一般超过群体发病率。率一般超过群体发病率。染色体病的再显危险率还与双亲（尤其是母亲）染色体病的再显危险率还与双亲（尤其是母亲）的生育年龄有关。的生育年龄有关。（2）单基因病的再显危险率的估计）单基因病的再显危险率的估计亲代基因型已推定时再显危险率的估计亲代基因型已推定时再显危险率的估计亲代基因型未能推定

25、时再显危险率的估计亲代基因型未能推定时再显危险率的估计 没有信息提供能否定亲代是杂合子没有信息提供能否定亲代是杂合子 有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子父父母的基因型能推定母的基因型能推定 AD 患者通常是杂合子患者通常是杂合子 AR XD XR重要的问题是要确定杂合子重要的问题是要确定杂合子:a.男性患者的女儿男性患者的女儿b.有二个以上患儿的母亲有二个以上患儿的母亲c.虽只有一个患儿虽只有一个患儿,但母系中还有此遗但母系中还有此遗传病患者传病患者 XR父母的基因型不能推定父母的基因型不能推定 没有信息提供能否定亲代是杂合子没有信息提供能否定亲代是杂合子一般见于隐性遗传

26、病，如一般见于隐性遗传病，如AR: 没有信息提供能否定亲代是杂合子没有信息提供能否定亲代是杂合子如如XR: 有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子如血友病如血友病A(XR)家系：家系： 有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子Bayes逆概率定理：逆概率定理：前概率前概率(prior probability):按遗传方式，列出有关成员可按遗传方式，列出有关成员可能的基因型及各基因型的频率。是根据孟德尔分离律能的基因型及各基因型的频率。是根据孟德尔分离律得出的理论概率。得出的理论概率。条件概率条件概率（conditional probability):在某种遗传

27、假设特定在某种遗传假设特定的条件下，产生某种特定情况的概率。如正常孩子数、的条件下，产生某种特定情况的概率。如正常孩子数、实验室数据、年龄等。实验室数据、年龄等。联合概率联合概率(joint probability):前概率与条件概率在个体上前概率与条件概率在个体上表现的结果。等于前概率与条件概率的乘积。表现的结果。等于前概率与条件概率的乘积。后概率后概率（posterior probability):是一个相对概率。是在假是一个相对概率。是在假设特定的条件下，某一联合概率在所有联合概率中所设特定的条件下，某一联合概率在所有联合概率中所占的比率。占的比率。例一、血友病家系例一、血友病家系(XR

28、)例二、例二、Huntington舞蹈病家系舞蹈病家系(AD)概概 率率I I2为为U uI I2为为u u前前 概概 率率0 .50 .5条条 件件 概概 率率1 - 0 .6 4 = 0 .3 61联联 合合 概概 率率（ 0 .5 ）（ 0 .3 6 ）= 0 .1 8（ 0 .5 ）（ 1 ） = 0 .5后后 概概 率率0 .1 8 / （ 0 .1 8 + 0 .5 ）= 0 .2 60 .5 / （ 0 .1 8 + 0 .5 ）= 0 .7 4概概 率率III-1 为为 U uIII-1 为为 u u前前 概概 率率（ 0 .2 6 ） （ 0 .5 ）= 0 .1 31 -0

29、 .1 3 = 0 .8 7条条 件件 概概 率率1 -0 .0 8 = 0 .9 21联联 合合 概概 率率（ 0 .1 3 ） （ 0 .9 2 ）= 0 .1 2（ 1 ） （ 0 .8 7 ） = 0 .8 7后后 概概 率率0 .1 2 /（ 0 .1 2 + 0 .8 7 ）= 0 .1 20 .8 7 /（ 0 .1 2 + 0 .8 7 ）= 0 .8 8例三、酪氨酸血症家系例三、酪氨酸血症家系(AR)III-2 是是 Tt概概 率率III-2 是是 TTIV-2 当当然然是是 TTIV-2 可可能能是是TTIV-2 可可能能是是 Tt前前概概率率(1/2)(1)=1/2(1/

30、2)(1/2)=1/4(1/2)(1/2)=1/4条条件件概概率率12=112=1(1/2)2=1/4联联合合概概率率(1/2)(1)=8/16(1/4)(1)=4/16(1/4)(1/4)=1/16后后概概率率8/(8+4+1)=8/134/(8+4+1)=4/131/(8+4+1)=1/13例四、例四、Hurler综合征家系综合征家系(AR)（3）多基因病的再显危险率的估计）多基因病的再显危险率的估计多基因遗传病的再显危险率是由多基因遗传病的再显危险率是由遗传因素、环境因素共同作用决遗传因素、环境因素共同作用决定的。因此只能通过定的。因此只能通过 群体发病率和家系中受累者的多群体发病率和家

31、系中受累者的多少来加以估计。少来加以估计。疾疾病病群群体体发发病病率率男男：女女父父母母正正常常二二个个孩孩子子受受累累一一个个亲亲代代和和一一个个孩孩子子受受累累一一个个亲亲代代和和二二个个孩孩子子受受累累无无脑脑儿儿0.201：22-腭腭裂裂0.042：32715唇唇裂裂+腭腭裂裂0.103：24410畸畸形形足足0.102：13310多多发发先先天天性性心心脏脏病病0.50-1414-早早发发型型糖糖尿尿病病0.201：13310髋髋关关节节脱脱位位0.071：64410癫癫痫痫（特特发发性性）0.501：15510巨巨结结肠肠（Hirschsprung 病病）0.024：1男男性性先先证证者者2-女女性性先先证证者者8-躁躁狂狂抑抑郁郁型型精精神神病病0.402：3510510-智智力力障障碍碍（特特发发性性）0.300.501：135-幽幽门门狭狭窄窄0.30