原发乳腺的淋巴瘤的诊断和治疗进展

1、原发乳腺的淋巴瘤的诊断和治疗进展声明本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。原发乳腺淋巴瘤原发乳腺淋巴瘤一例病例一例病例孟某，女，21岁，主因“右乳肿物伴发热1月余”入院。诊断经过诊断经过：2008-05(我院) 术后病理示：右乳腺非霍奇金淋巴瘤，符合弥漫大B细胞淋巴瘤。 免疫组化示免疫组化示：CD79a （+）;CD20(+);CD45RO(-);CD15(-) 我院骨髓涂片示我院骨髓涂片示：未见异常影像学检查影像学检查：CT示：1.胸部平扫纵膈及双腋下小结节；2.脾大 B超示：右乳外侧片状低回声区考虑增生改变或术后瘢痕可能性大； 腹部、盆腔未见明显异常；双

2、颈、腋下未见明显肿大淋巴结。 病病 例例 简简 介介诊断：诊断：非霍奇金淋巴瘤 PS：弥漫大B细胞性淋巴瘤 Ann Arbor分期：IEB期（发热）治疗：治疗： 2008.7-2009.2 先后给予8周期CHOP分案化疗 CTX 1.0g d1 E-ADM 90mg d1 VCR 2mg d1 曲安西龙 80mg d1-5治治 疗疗 经经 过过 8 周 期 化 疗 后 复 查 PET-CTu PET/CTPET/CT示：示：双乳乳腺腺体增厚，PET显示多发结节样异常放射性浓聚（SUV值 6.7）；肝脏弥漫PET显示异常放射性浓聚（ SUV值 6.5）；脾脏增大，可见异常放射性浓聚（ SUV值

3、6.0）；颈椎、胸椎、腰椎、锁骨、肩胛骨、双侧髂骨、耻骨、坐骨、双侧尺桡骨、胫腓骨等全身诸骨可见放射性浓聚（ SUV值 6.8）；腹膜后门腔静脉间淋巴结肿大，可见放射性浓聚（ SUV值 6.0 ）；双侧鼻甲肥厚，放射性浓聚（ SUV值 7.3）。uB B超示超示：腹、盆部未见明显肿物，双颈部，腋下未见明显肿大淋巴结，右乳外侧片状低回声区-考虑增生改变或术后瘢痕可能性大u骨髓涂片示：原幼淋占82%，考虑淋巴瘤骨髓侵犯合并白血病，建议免疫组化更进一步分型。 u 脑脊液涂片示：未见异性细胞u 病理科会诊：免疫组化免疫组化 CD20 20%(+),CD10(+),Bcl6（），Mum1（） TdT(+

4、)诊断：诊断：非霍奇金淋巴瘤 PS:淋巴母细胞淋巴瘤 Ann Arbor分期：B期（肝、脾、骨髓、乳腺）2009.3 （我科）行VDLP方案化疗1周期 IV骨髓抑制2009.4 （我科）行MAOP方案化疗1周期 高热，IV度 骨髓抑制进进 展展 后后 治治 疗疗2009.6（我科） MTX 4g 化疗1周期2009.7（我科） MA：MTX 2g d1 Arac 1.5g q12h d2-32009.9 行无关供者相合的异基因血干细胞移植术 “右乳淋巴瘤白血病”术后、化疗后、移植后，与2009.PET比较示：双侧乳腺腺体致密，密度尚可，PET显像未见明显异常放射性浓聚；全身诸骨密度尚可，未见明

5、显放射性浓聚，提示病灶代谢减低或活性被抑制；余全身PET代谢显像及CT显像较前未见明显变化。 目前患者无病存活 2010复查复查PET/CT来自华西医科大学的报道：对中国南部6382例淋巴瘤患者数据分析显示，结外淋巴瘤最易受侵的解剖学部位依次为：Waldeyers环、胃肠道、鼻腔鼻窦部及皮肤。Yang et al. Diagnostic Pathology 2011, 6:77结外结外NHL发病率逐年增加发病率逐年增加 定义定义 流行病学流行病学 相关机制相关机制 临床表现临床表现 诊断诊断 常规检查常规检查 影像影像 病理特点分期病理特点分期 预后评价预后评价 治疗治疗概概 述述乳腺的淋巴瘤

6、包括：乳腺的淋巴瘤包括：原发乳腺的淋巴瘤（原发乳腺的淋巴瘤（primary breast lymphoma PBLprimary breast lymphoma PBL） PBL指原发部位为乳腺的淋巴瘤，或在大部分病例中，乳腺是唯一的病灶部位的淋巴瘤继发乳腺的淋巴瘤（继发乳腺的淋巴瘤（secondary breast lymphoma SBLsecondary breast lymphoma SBL） SBL是乳腺有受累，但主要表现其他部位的淋巴瘤 有时区别有时区别PBL和和SBL是非常困难的是非常困难的 1.Jennings WC BR,Ann Surg.2007;245:784-789概概

7、 述述-定定 义义 概概 述述-定定 义义 19721972年年 Wiseman Wiseman 和和LiaoLiao首先定义首先定义PBLPBL的四项标准的四项标准11：病灶位于乳腺； 既往无恶性淋巴瘤病史，诊断时不伴有同时存在的广泛播散的淋巴瘤病灶； 诊断恶性淋巴瘤的病理标本来源于乳腺组织；与原发乳腺肿瘤同时存在的同侧腋下淋巴结可以累及 目前广泛接受这一标准 概概 述述-定定 义义 1Ann Surg.2007;245:784-789 u中位发病年龄64岁 （30-89）u绝大多数病人表现为单侧病变u占全部乳腺肿瘤的0.10.5% uNHL的1% u 结外淋巴瘤的 0.852.2%u绝大多

8、数患者为女性，男性仅占2%左右u5-20% 表现在双侧，特别是妊娠期的患者0-20% u中位OS 8.0 年u中位PFS 5.5 年流流 行行 病病 学学14 概概 述述 相关机制相关机制仍不清楚仍不清楚PBL的发病机理目前仍不清楚，但一些研究发现可能的原因如下：DLBCLDLBCL的亚类型的亚类型：PBL中non-GCB亚型较GCB亚型的发病率高，但预后与GCB亚型无明显差异（来自2012年仍存活的102例样本）1.2.右图：原发乳腺的右图：原发乳腺的DLBCL(GCBDLBCL(GCB和和non-GCB)non-GCB)的生存的生存比较比较：A:PFS;B:OS1.Lenz G N Eng

9、l J Med 2008 359:2313-23232.Hans CP Blood 2004 103:275-283. 概概 述述 相关机制相关机制仍不清楚仍不清楚组织亲和力和组织亲和力和“归巢归巢”：很多报道显示PBL包括各种病理类型，复发后乳腺受累的比率为23%-62%3-4，国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）研究示42%节外淋巴瘤复发部位为乳腺5,反应淋巴瘤细胞对乳腺组织的选择性和“归巢”作用，可能与细胞受体及CXCL12或CXCL13作用轴相关性激素相关性激素相关: :PBL女性患者多见，男性PBL罕有报道，性别显著差异提示PBL可能与性激素有关，研究提示雌激素受体（ER）在B淋巴细胞

10、上选择性表达，ER和ER的不同表达。在原发乳腺的HL和Burkitt 淋巴瘤中可检测ER的表达也提示PBL的发生于性激素有关。1.Jeanneret-Sozzi W.BMC Cancer 2008;8:86-92. 2.Lin YC TC.Leuk Lymphoma 2009:50:918-924. 3.Niitsu N.Leuk Res 2008 32:1837-1841. 性激素相关性激素相关流行病学研究和体外研究显示该病与雌激素（ER） 和孕激素（PR）相关一项关于11例PBL患者研究发现ER染色阳性率为 0/11 另一项研究显示2例PBL患者 ER染色阳性 所以PBL是否与ER表达相关

11、仍不确定相关机制相关机制仍不清楚仍不清楚胃胃 部部 淋淋 巴巴 瘤瘤 PBL的主要临床表现为乳腺无痛性肿块(25%左右会出现疼痛），多数患者因体检发现肿块或影像学检查发现肿块而就诊，可出现或不出现腋下淋巴结肿大不常见症状包括乳头内陷，乳头溢液，皮肤增厚水肿等类似炎症表现；PBL发生于一侧、二侧乳腺的机会基本相同，多数患者为早期孤立性病变，可伴有腋下淋巴结肿大（有报道，其发生率为29%）；约8%-31%患者可出现B组症状 临临 床床 表表 现现大部分早期表现为可触及的乳腺肿块无痛 IPI评分大多数是低到中危组病灶在右侧乳腺的发生率是左侧的2倍左右乳腺钼靶照相可检测到13% 临临 床床 表表 现现

12、19胃胃 部部 淋淋 巴巴 瘤瘤病灶特点病灶特点： 一般为单个结节的乳腺肿块，亦可在一侧乳腺同时发生多个结节； 乳腺肿块一般质地中等，可活动，与皮肤无明显黏连；少数乳腺肿块呈现弥漫性肿大，需与炎性乳腺癌鉴别，可伴有同侧腋下淋巴结肿大。 临临 床床 表表 现现胃胃 部部 淋淋 巴巴 瘤瘤 临临 床床 表表 现现表1.104例原发乳腺淋巴瘤的临床特点分析弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的PBL的病理类型，具有DLBCL的特征，但也具有其自身的一些特点，比如疾病较容易在对侧乳腺和其他结外病变复发，这与睾丸淋巴瘤非常相似；PBL具有较高的中枢神经系统（CNS）累及及复发率，但在接受预防性鞘注化

13、疗药物后，只有5%的患者会发生CNS复发；增殖指数Ki67较高黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）也是PBL的主要病理类型之一，淋巴细胞定植乳腺病变的特征性改变是淋巴细胞浸润乳腺上皮，但其与乳腺MALT淋巴瘤的关系上不明确；此外，PBL的病理类型包括滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，但其发生率低，较难总结其病理特征，T细胞PBL较为罕见。 Uesato M Breast Cancer.2005.12:154-158Jaffe ES.Hematology 2006.317-322. 胃胃 部部 淋淋 巴巴 瘤瘤 病病 理理 特特 点点 诊断诊断 乳腺淋巴瘤的诊断主要是通过病理诊断，同时 结合影像学

14、检查, 病理诊断是最终诊断的金标准。胃胃 部部 淋淋 巴巴 瘤瘤乳腺淋巴瘤的病理表现：乳腺淋巴瘤的病理表现：A:乳腺淋巴瘤的IHC(*130);B:乳腺淋巴瘤中大量血管生成；C:乳腺淋巴瘤血管中可见大量淋巴细胞；D:乳腺淋巴瘤血管中淋巴细胞CD20+ 诊诊 断断 - 病病 理理uSCC lung vs. cervixu发生于眼、脑、睾丸的DLBCL u治疗为以蒽环类为基础的方案, 预后与胃肠道DLBCL 相似(最常见结外部位的淋巴瘤)u5.5 年约有37% 患者进展 16% 在同侧或对侧乳腺 5%放生在 CNS 14% 结外部位.以上的特征提示考虑PBL为一种独立亚型 PBL 是否是一种独立亚

15、型? 诊诊 断断 - 影影 像像X X线检查：线检查：原发性乳腺淋巴瘤X线表现常显示类似良性病变的特征。大致可分为结节/肿块型和致密浸润型。但无论哪种类型一般均不具备乳腺癌典型X线征象如毛刺、钙化或漏斗征及皮肤凹陷征1。超声检查超声检查：BL超声可表现为类圆形，内部低回声，后方回声无减弱，部分边界模糊、中断，相邻淋巴结可融合。与乳腺癌鉴别点：BL肿块后方回声增高或无改变，而乳腺癌肿物后方常衰减或有声影，此为主要鉴别点。PET-CTPET-CT:PET-CT在检测BL的敏感性和特异性均接近100%，但肿物1cm时，有假阴性的可能。而在评价治疗反应方面具有一定价值，但因缺少大样本的研究，PET-C

16、T在BL的应用价值不如HL和DLBCL肯定2。1.Asai S.Clin Imaging.2001,25(5):309-311.2.Ginat DT.Acta Radiol.2010,17:1026-1030. 诊诊 断断 - 影影 像像一位一位7474岁左乳腺原发大岁左乳腺原发大B B细胞淋巴瘤女患细胞淋巴瘤女患。a 钼靶照相示左乳腺中部边界不清的高密度不规则肿物；b 超声显示低回声肿物伴有周围高回声影；c PET/CT显示两个区域的等密度高代谢活性肿块影 诊诊 断断 - 影影 像像PET-CT在乳腺淋巴瘤的诊断和分期中具有一定价值在乳腺淋巴瘤的诊断和分期中具有一定价值一位一位4545岁患有

17、左乳腺原发岁患有左乳腺原发B B细胞淋巴瘤女患细胞淋巴瘤女患。a 钼靶照相示左乳腺中部边界不清的高密度不规则肿物；b 超声显示低回声肿物伴有周围高回声影；c PET/CT显示等密度高代谢活性肿块影胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤- -常规检查常规检查实验室检查实验室检查：血常规、HIV检测、肝肾功能检测、血清学检测、乳酸脱氢酶（LDH）检测；乙型肝炎和丙型肝炎的血清学检测影像学检查：影像学检查：增强CT扫描，胸、腹、盆腔的PET-CT扫描用以评估疾病的远处情况骨髓检查骨髓检查: :所有患者均应该进行骨髓穿刺骨髓穿刺和活检活检中枢神经系统检查：中枢神经系统检查：头颅CT,脑脊液检查 常常 规规 检检 查查胃

18、部淋巴瘤胃部淋巴瘤- -常规检查常规检查 分分 期期Ann Arbor 分期系统分期系统CotswoldCotswold修订修订（1989）I I 期期单个淋巴结区域（单个淋巴结区域（I I）或局灶性单个结外器官（）或局灶性单个结外器官（I IE E）受侵犯）受侵犯IIII期期在膈肌同侧的两组或多组淋巴结受侵犯（在膈肌同侧的两组或多组淋巴结受侵犯（IIII）或局灶性单个结外器官及其）或局灶性单个结外器官及其区域淋巴结受侵犯，伴或不伴横膈同侧其他淋巴结区域受侵犯（区域淋巴结受侵犯，伴或不伴横膈同侧其他淋巴结区域受侵犯（IIIIE E）注：受侵淋巴结区域数目应以角注的形式标明（如注：受侵淋巴结区域

19、数目应以角注的形式标明（如II3II3）IIIIII期期横膈上下淋巴结区域同时受侵犯（横膈上下淋巴结区域同时受侵犯（IIIIII），可伴有局灶性相关结外器官受），可伴有局灶性相关结外器官受侵犯（侵犯（IIIIIIE E），脾受侵犯（），脾受侵犯（IIIsIIIs）, ,或两者皆有（或两者皆有（IIIIIIE+SE+S）IVIV期期弥漫性（多灶性）单个或多个结外器官受侵犯，伴或不伴相关淋巴结受侵弥漫性（多灶性）单个或多个结外器官受侵犯，伴或不伴相关淋巴结受侵犯，或孤立性结外器官受侵犯伴远处（非区域性）淋巴结受侵犯。犯，或孤立性结外器官受侵犯伴远处（非区域性）淋巴结受侵犯。全身症状分组：每组分为A

20、/B两组，凡有以下症状者为B组，无以下症状为A组1）不明原因发热38度；2）盗汗；3）体重减轻10%结外器官是指除去淋巴结、脾脏、胸腺、扁桃体环、阑尾及Peyer淋巴结的器官和组织。胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤- -常规检查常规检查 PBL 分分 期期 特特 点点Ann Arbor Ann Arbor 分期系统分期系统CotswoldCotswold修订（修订（19891989）uWiseman-Liao 定义PBL临床分期为IE期或IIE期，或“早期”，IE期和IIE期差别很大: IE期5年OS为78%-83% VS IIE期5年OS为20%-57%1u双侧PBL比较少见，但双侧PBL分期目前存在争

21、议，至今关于PB-DLBCL研究报道中将双侧乳腺PBL分为IV期，而其他报道也有将其定位为IE期或II期2；u目前为了统一标准，根据双侧PBL的较差的预后，将其定为IV期31.Zhao S Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011；33-372.Fukuhara S Eur J Haematol 2011;434-440.3.Wong WW J Surg Oncol 2002;19-25. 预预 后后 分层分层PBLPBL的预后评估是基于的预后评估是基于IPIIPI基础之上基础之上国际预后指数（国际预后指数（IPI）l年龄年龄60岁岁l血清血清LDH1*正常值正常值l一般

22、状态评分一般状态评分2-4lIII期或期或IV期期l结外受累部位结外受累部位1个个经年龄调整的国际预后指数经年龄调整的国际预后指数（aaIPI）患者患者1*正常值正常值l一般状态评分一般状态评分2-4影响影响PBLPBL的预后因素：的预后因素： 微血管密度越高，预后越差结外多发病变（MED）较结外单发病变（OED）预后差 研究表明肿瘤直径4-5cm患者预后差其他不良预后包括：其他不良预后包括： Ann-Arbor分期IE 体能状态差血清LDH水平（以上均包括在aaIPI内） 目前新的分子预后指标在PBL中尚未深入开展 预预 后后 评评 估估左图：左图：3030例原发乳腺例原发乳腺DLBCLDL

23、BCL的的5 5年年OSOS为为87%87%，和，和5 5年年PFSPFS为为77%77%Nozomi Niitsu.Leukema Research.32(2008)1837-1841 预预 后后 评评 估估图图 原发乳腺原发乳腺DLBCL和原发淋巴和原发淋巴结结DLBCL的的PFS和和OS比较均无比较均无明显差别明显差别Ho-Young Yhim.International Journal of Cancer.131(2012).235-243. 治治 疗疗ACEBFD胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤- -常规检查常规检查 治治 疗疗-概概 述述A.Aviv Annals of Oncology 24

24、.2236-2244 治治 疗疗-概概 述述A.Aviv Annals of Oncology 24.2236-2244初诊PB-DLBCL的治疗建议 治治 疗疗-概概 述述A.Aviv Annals of Oncology 24.2236-2244续上图续上图胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤- -常规检查常规检查 治治 疗疗-化化 疗疗 大部分研究显示DLBCL,以蒽环类为基础的治疗，其中最常用CHOP方案能使PBL患者获益，甚至病灶局限的患者利妥昔单抗在利妥昔单抗在PB-DLBCL治疗中的作用？治疗中的作用？在一项初诊32例新诊断PB-DLBCL患者的前瞻性研究中比较加大剂量化疗与低计量组比较，无生存

25、获益，但CNS无复发，相对于既往无利妥昔单抗治疗组的CNS复发率为11%1；最近一些数据也提示利妥昔单抗可以减低DLBCL的CNS复发，特别是早期，低危PB-DLBCL患者2总之，最近研究显示至少4周期以蒽环类为主的治疗，特别是IE期，利妥昔单抗并未明显改善PBL的预后，但是可能明显减低CNS的复发率31.Aviles A .Haematologica 2007 1147-11482.Villa D.Ann Oncol 2010 1046-1052.3.Schmitz N.Ann Oncol 2012 1267-1273.TreatmentuCHOP是最常用的治疗方案 (至少4个周期)u即使是

26、局部病灶，系统的治疗仍然是有益的uAdding chemotherapy to surgery: I期: 40.3% to 57.2% II期: 分别是25% to 47%u利妥昔单抗对DFS和OS无影响 Aviles 2007报道32 例病人研究结果u可能会降低CNS 发生率 (0% vs 11%)u因为样本量小，很难得到一个确切的结论u大量研究显示放射治疗（ RT）有益,手术效果有限， limited surgery and chemo was in the pre Rituximab/pre-PET era 治治 疗疗-化化 疗疗胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤- -常规检查常规检查 治治 疗疗-放

27、放 疗疗放疗在PB-DLBCL预后中起到积极的作用，特别对于无腋前线淋巴结侵犯的病人（IE期）1 美罗华出现后，放疗对于DLBCL的治疗作用不确定2 但放疗在PBL的治疗中仍值得推荐的，尤其联合免疫化学治疗局限PBL,但是我们目前仍不能提供合适的放射剂量和治疗范围31.Persky DO.J Clin Oncol.2008.26:2258-2263.2.Ng AK.J Clin Oncol.2007.25:757-759.3.dos Santos LV,BMC Cancer 2012,12:288. 治治 疗疗-手手 术术v 外科手术仅用于诊断，务必力求最小创伤，仅行局部肿瘤切除术患者复发率高

28、，所以外科不作为治疗模式考虑。v 如果因为误诊为乳腺癌而行外科手术，仍需继续行系统的化疗。 治治 疗疗-中枢预防中枢预防 治治 疗疗-中枢预防中枢预防 治治 疗疗-中枢预防中枢预防 治治 疗疗-中枢预防中枢预防是否是否PB-DLBCL需要需要CNS预防治疗？预防治疗？两项关于PB-DLBCL的临床研究报道显示CNS的复发率为11.5%-13.3%1；一项930例患者的大型研究显示大约5%-10%的PB-DLBCL患者出现CNS的复发，考虑PB-DLBCL在DLBCL发病率为3%-5%，我们介于PB-DLBCL的较高CNS复发率，推荐所有PB-DLBCL的患者行CNS的预防。仍有大量报道提示中枢

29、预防治疗可能是无效的 2一些数据支持加用美罗华能够降低CNS的复发率1.Salzberg MP MJ.Atlanta GA 2012.2.Park YH.Leuk Lymphoma.2004;45:327-330. 治治 疗疗-中枢预防中枢预防 治治 疗疗-中枢预防中枢预防 总总 结结 尽管PB-DLBCL有特殊的特征，但因其发病率低，不能归为一类特殊类型； PB-DLBCL的预后与原发淋巴结的DLBCL相似PB-DLBCL的标准治疗方案为以蒽环类为主的免疫化学治疗，也可以考虑放射治疗，尤其在IE期患者PB-DLBCL患者具有CNS高的复发率，该类疾病需要中枢神经系统的预防1. Ryan G,

30、 et al.; Ann Oncol 19; 233-41; 2008 Feb2. Aviv A, Tadmor T, Polliack A; Ann Oncol 24; 2236-44; 2013 Sep3. Bierman PJ, Villanueva ML, Armitage JO; Ann Oncol 19; 201-2; 2008 Feb4. Hosein PJ, et al.; Br J Haematol 165; 358-63; 2014 May5. Lokesh KN, et al.; Indian J Surg Oncol 4; 368-73; 2013 Dec 我我 们们 的的 工工 作作回顾性分析我院199