代谢疾病与高尿酸血症

1、代谢疾病与高尿酸血症第一页，共33页。Hyperuricemia（HUA）近年呈上升趋势有地区、种族、生活方式、年龄、性别差异，男多于女上海，15岁以上人群:HUA男性14.2%， 女性7.1%（1998）金门，30岁以上人群:HUA男性25.8%，女性15.0%；Gout男性11.5%，女性3%发病率随年龄而增高，女性绝经后发病率增高10年期间我国HUA的患病率增加近10倍。 5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。方圻等：中华内科杂志1999, 22：434 ，杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524第二页，共33页。尿酸的生理作

2、用既往：尿酸无生理功能目前：是人体内特有天然性水溶抗氧化剂1.UA具有清除氧自由基和其它活性自由基的作用，增强红细胞膜脂质抗氧化、防止细胞凋亡2.保护肝肺血管内皮细胞DNA，防止细胞过氧化、延缓器官退变3.延迟T、B淋巴细胞和巨噬细胞凋亡4.飞行动物眼内高浓度的UA可保护视网膜免受日光损伤第三页，共33页。低尿酸血症血清尿酸低于120umol/L一种常染色体隐性遗传性疾病 常伴有眼畸形和肌痉挛获得性低UA血症长期存在可出现免疫功能低下第四页，共33页。代谢异常与HUA患病率 国内一项城市2032人的体检结果显示：甘油三酯、空腹血糖、体重指数、收缩压、舒张压的异常与HUA患病率关系：任何1种代谢

3、异常者，HUA现患率 10.02% 任何2种代谢异常者，HUA现患率 22.13% 任何3种代谢异常者，HUA现患率 30.23%任何3种异常者，HUA现患率 38.12%第五页，共33页。高尿酸血症的诱发因素：随年龄增加、男性、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。：HUA多与高血压高血压、动脉硬化、冠心病、伴发：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。第六页，共33页。与

4、高尿酸相关的各项因素危险因素危险因素亚临床靶器官损害亚临床靶器官损害 CVCV或肾脏疾病或肾脏疾病 SBP和DBP水平 年龄（男55，女65） 吸烟 血脂紊乱（TC5.0mM, LDL-C3.0mM, HDL-C 男1.0mM,女1.7mM）FPG5.6-6.9mM早发心血管疾病家族史 (男55，女 0.9mm或粥样硬化斑块)血清肌酐轻微升高（男115-133，女107-124mol/L） 微量白蛋白尿（30-300mg/24H; 白蛋白/肌酐比值男 22,女 31mg/g）GFR(60ml/min/1.73)或Ccr (133,女124mol/L）；蛋白尿 300mg/24H）第七页，共33

5、页。 正常血尿酸浓度 男性 150-350 umolL 女性 100-300 umolL 高尿酸血症 男性血尿酸浓度420 umolL(7.0mg/dl) 女性血尿酸浓度357 umolL(6.0mg/dl) 此为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。第八页，共33页。HUA分型诊断尿酸排泄尿酸排泄尿酸清除率尿酸清除率尿酸排泄不良型尿酸排泄不良型0.48mg/kg/h6.2ml/min尿酸生成过多型尿酸生成过多型0.51mg/kg/h6.2ml/min根据尿尿酸排泄及清除水平进行分型：尿酸清除率尿酸清除率= =尿尿酸尿尿酸x x每分钟尿量每分钟尿量/

6、/血尿酸血尿酸注：患者低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸。第九页，共33页。HUA代谢性疾病 HUA与胰岛素抵抗 HUA与糖尿病前期 HUA与糖尿病 HUA与代谢综合征 HUA与肥胖 HUA与脂代谢紊乱第十页，共33页。HUA与胰岛素抵抗（IR） 多元回归分析表明：血尿酸水平越高，胰岛素抵抗越明显。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。胰岛素敏感性和血浆甘油三酯与血尿酸浓度独立相关。高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简单标记物。(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994, 25-29)(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,

7、 25-29)第十一页，共33页。血尿酸水平与胰岛素抵抗指数正相关国内痛风高尿酸血症患者临床研究表明： 以血尿酸为因变量进行多元逐步回归分析显示：血尿酸与男性、胰岛素抵抗指数Homa-IR、体重指数BMI、胆固醇、甘油三脂等呈正相关。 组别组别年龄年龄（岁）（岁）血尿酸血尿酸umol.Lumol.L-1-1BMIBMIFBGFBGmmol.Lmmol.L-1-1胆固醇胆固醇umol.Lumol.L-1-1甘油三脂甘油三脂umol.Lumol.L-1-1对照组对照组N=72N=7256.056.013.713.7289.2289.2 64.3 64.324.5824.583.483.484.58

8、4.58 0.79 0.795.015.01 1.05 1.051.401.40 0.81 0.81病例组病例组N=72N=7258.5158.51 3.7 3.7461.8461.8 52.7 52.7* *26.7226.724.044.04* *5.895.89 1.62 1.62* *25.8525.85 0.97 0.97* *2.242.24 0.96 0.96* *（t=2.07-13.01, p 0.05,0.01）, Homa-IR =FINS*BFG/22.5青岛大学医学院学报，2004，40(3)第十二页，共33页。HUA患者存在明显IR组别组别空腹空腹胰岛素胰岛素Z/m

9、U.LZ/mU.L- -1 1空腹空腹C-C-肽肽Z/mU.LZ/mU.L-1-1胰岛素胰岛素峰值峰值Z/mU.LZ/mU.L-1-1C-C-肽峰肽峰值值Z/mU.LZ/mU.L-1-1Homa-Homa-IRIR胰岛素分胰岛素分泌曲线斜泌曲线斜率率C-C-肽分肽分泌曲线泌曲线斜率斜率对照组N=727.425.440.390.1872.7430.431.26 0.631.780.60.51 0.130.25 0.09病例组病例组N=72N=7216.8316.835.15.17 7* *0.720.720.30.33 3* *92.9592.9529.929.91 1* *1.61.60.50

10、.55 5* *3.073.070.80.8* *0.360.36 0.10 0.10* *0.210.21 0.080.08* *高尿酸血症组空腹胰岛素、空腹C-肽、Homa-IR明显升高（p0.01）。并存在明显高胰岛素血症。（t=2.82-10.95,p398umo/l者远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799第十五页，共33页。国内一项以血尿酸为因变量，以TG,血糖，BMI和血压为应变量的logistic回归分析，显示：TG,血糖，BMI分别是HUA的显著

11、影响因素。自变量自变量BS.EOR 值值95.0% C.IP值值TG0.6020.0651.8262.074-1.6080.001FPG0.449o.0591.5671.759-1.3960.001BMI0.1850.0351.2031.288-1.1230.001DBP0.0810.0091.0841.103-1.0610.001SBP0.0540.0071.0561.071-1.0420.001HDL-C-0.2600.0200.7720.802-0.7410.024第十六页，共33页。HUA与肥胖早在1951年，Gertler等人从统计学的角度明确阐述了HUA与肥胖密切相关。Emmers

12、on B等研究证实，血尿酸水平和HUA发病率随BMI增加而增加。Framinghan研究显示： 男性体重增加30%，血尿酸增加1.0mg/dl 女性体重增加50%，血尿酸增加0.8mg/dlOgura T等对19155名大学生进行11年的随访研究，显示：血尿酸水平与BMI的增加正相关( r = 0.282, P .0001)随着BMI的逐渐增加，血尿酸均值也逐渐升高（1991 - 1994: 5.50 mg/dL;1999 - 2002，5.76 mg/dL），同时期，HUA发生率也增加（分别为3.5%，4.5%）。第十七页，共33页。肥胖者摄入能量增加，嘌呤合成增多，尿酸生成增加；皮下、腹部

13、和内脏脂肪堆积，肝脏门脉系统游离脂肪酸增多，通过NADP-NADPH介导的合成系统亢进，导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加；肥胖者IR或高胰岛素血症导致肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加。第十八页，共33页。HUA与脂代谢紊乱流行病学研究显示，高脂血症患者多伴发HUA： 高甘油三酯者82%伴有HUA75-85%痛风患者伴发HUANakamura H等临床对照性研究表明： HUA与高甘油三酯血症正相关，相关性大于与高胆固醇血症Nippon Rinshore，1996，54（12）：3289-3292第十九页，共33页。 Tinahones等的动物实验研究显示： 低热量饮

14、食后，血TG和VLDL水平均下降，伴有肾脏尿酸排泄增加。 停用低热量饮食后，VLDL水平升高。提示：HUA与高脂血症特别是VLDL密切相关，但其机制尚不清楚。Ann Rheum Dis,1995,54(7):609-610第二十页，共33页。防治 目的 终止急性发作 防止复发纠正高尿酸血症预防和逆转UA结晶沉积引起的并发症 原则调整饮食结构 多饮水急性期休息发作间期适当运动及时的药物治疗第二十一页，共33页。 改善生活方式积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素避免长期应用使血尿酸升高的药物应用降低血尿酸的药物预防和治疗建议第二十二页，共33页。广安门医院1.提示:HUA和T2DM患病

15、率分别为36.40和33.202.: T2DM合并HUA达50。HUA糖尿病发生率为5.115.74，其中合并HUA占25.2%4.：血尿酸水平最高组的糖尿病患病风险是最低组的1.89倍。HUA的平均血糖水平均明显高于尿酸正常组，HUA人群的IGT和DM患病率高于尿酸正常组5.：尿酸每升高59mmol/L(约1mg/dl)，DM死亡风险随之增加41。6.：在调整血糖、血脂、血压以及改善肥胖后，高胰岛素血症与血尿酸水平和稳态模型胰岛素抵抗指数有所改善。第二十三页，共33页。广安门医院1.肝肾亏虚：病理基础2.脾失健运：关键病机3.情致失调：致病因素4.湿浊毒邪浸淫：病理环节 丹溪心法/诸病源候论

16、/金匮翼主要病位在肾，与肺、脾、肝等脏。本虚标实，虚实夹杂。第二十四页，共33页。广安门医院证症状治法方药1.肝肾阴虚食多易饥，常多肉食，腰膝酸软，疲乏无力，头晕目眩，急燥易怒，记忆力减退，烦热多汗，双目干涩，视物模糊，大便秘结，或有关节肿痛，痛在大趾，活动不利，可有局部灼热、红肿，或有小便灼热疼痛，腰腹绞痛，舌红苔黄，脉弦细数。益气养阴，兼补肝肾，佐以清热。益气养阴汤(验方)送服杞菊地黄丸或石斛夜光丸。2.脾肾气虚神疲气短，乏力，腰酸，夜尿频多，或下肢水肿，尿浊如脂，阳痿，头昏耳鸣，大便溏泄，小便清长，舌淡胖，苔薄白或嫩，脉沉细或细弱无力。补脾益肾。四君子汤合右归丸加减。3.阴阳两虚腰腿酸痛

17、，神疲乏力，怕冷怕热，手足心热而手足背冷，舌胖有裂，舌苔黄白，脉滑细数。调补阴阳。调补阴阳汤(验方)送服金匮肾气丸。4.湿热中阻胸脘腹胀，纳饮不香，时有恶心，身倦头胀，四肢沉重，大便秘结，舌胖嫩红，苔黄腻，脉弦滑数。清热化湿。平胃散合茵陈蒿汤加减。四妙散加减。5.气滞湿阻胸胁脘腹胀闷，肢体困重，形体肥胖、多食、易疲劳，舌苔厚腻，脉象弦或略滑。或患者无明显不适。行气化湿。四逆散合平胃散加减。第二十五页，共33页。广安门医院6.肝胃郁热脘腹痞满，胸胁胀闷，面色红赤，形体偏胖，腹部胀大，心烦易怒，口干口苦，大便干，小便色黄，舌质红，苔黄，脉弦数。开郁清热。大柴胡汤加减。7.脾虚痰浊腹胀痞满、肢体乏力

18、、食少便溏、呕逆，舌苔腻或脉滑。健(运)脾化痰。六君子汤加减。8.痰瘀互结局部肿块刺痛，胸脘腹胀，头身困重，或四肢倦怠，舌质暗、有瘀斑，脉弦或沉涩。祛痰化瘀。二陈汤合桃红四物汤加减。9.气阴两虚神疲乏力，气短，咽干口燥，多饮，自汗，大便干结，舌质淡红，少苔，脉沉细无力或细数。益气养阴。生脉散合防己黄芪汤加减。第二十六页，共33页。广安门医院方剂药物组成功效作用与疗效1.加味四物汤当归，熟地黄，白芍，川芎，陈皮，白茯苓lOg，人参，黄柏lOg，桃仁，知母，萆薢，川牛膝，威灵仙养新血导滞血，降阳升阴降脂、降血尿酸、消除尿蛋白。治疗组38例，总有效率为81.58%；对照组38例，总有效率6O.53%

19、。两组总有效率比较差异有显著性意义(P0.01)。 2.泄浊饮苍术、黄柏、薏苡仁、川牛膝、萆薢、土茯苓、白花蛇舌草、鬼箭羽清热利湿，泄浊解毒降低血尿酸、尿微量白蛋白、尿N-乙酰-D氨基葡糖苷酶，改善证候症状量化积分。治疗组证候症状量化积分及血尿酸、尿微量白蛋白、尿N-乙酰-D氨基葡糖苷酶改善情况均优于对照组。3.健脾化浊消瘀方黄芪10g，苍术10g，土茯苓15g，生薏苡仁10g，萆薢10g，山慈菇10g，泽兰10g，泽泻10g，车前子15g，丹参10g，生蒲黄10g，大黄3g祛湿清热解毒，化痰祛瘀降尿酸。治疗组35例，总有效率为82.86%；对照组17例，总有效率82.35%。 第二十七页，共

20、33页。广安门医院4.痛风散土茯苓30g，苍术15g，黄柏15g，牛膝15g，薏苡仁20g，泽泻10g，桃仁1Og，当归20g，延胡素1Og，地龙10g，红花6g清热利湿、活血通络降低尿酸。西药组54例，总有效率83.3；中药组55例，总有效率为92.7。中药组总有效率明显高于西药组，有显著的的统计学差异性(P0.05) 。 5.健脾化瘀汤生黄芪50g，生地黄30g，丹参30g，薏苡仁30g，当归15g，何首乌15g，仙灵脾15g，牛膝lOg，萆薢lOg，葛根lOg健脾化瘀、通络止痛降低空腹血糖、餐后2小时血糖、血尿酸。中药组52例，总有效率为88.5；西药组50例，总有效率46.0。中药组总

21、有效率明显高于西药组，有显著的的统计学差异性(P0.05) 。6.清尿汤黄柏10g，茯苓10g，丹参15g，佩兰10g，青风藤12g，山慈菇10g化痰消滞、清热祛湿、通血络降血清尿酸、BUN、UA、Cr以及血脂，缓解其临床症状。中药组25例，总有效率为88；西药组20例，总有效率为50。7.加味桃红四物汤桃仁10g、红花12g、川芎10g、白芍12g、熟地黄30g、当归18g、土茯苓15g、萆薢10g、牛膝1Og、大黄3g健脾化瘀、祛湿化浊降低空腹血糖、血尿酸、血脂。治疗组30例，总有效率为93.33；西药组30例，总有效率为66.7。差异有统计学意义 (P=0.015)。 8补肾健脾、祛瘀泄

22、浊方熟地黄15g，山茱萸15g，丹参15g，黄芪20g，党参20g，白术10g，泽泻10g，茯苓10g，桂枝10g，萆薢10g，桃仁10g，红花10g，熟大黄10g。补肾健脾、祛瘀泄浊降低空腹血糖、血尿酸、血脂。治疗组32例，总有效率为87.5；西药组25例，总有效率为80。差异有统计学意义 (P=0.015)。第二十八页，共33页。广安门医院中成药组成功效作用与疗效薏苡仁30g，苍术10g，制首乌20g，土茯苓20g，泽泻12g，益母草30g，萆薢15g，防风9g，木防己9g，炒苦杏仁10g，紫苏叶9g，藿香梗10g，荷梗15g，炮山甲珠5g，延胡索10g，山慈菇9g。健脾补肾、燥湿化痰、活

23、血通络。纠正高尿酸血症，防治尿酸盐在关节和肾脏沉积。中药组能明显改善血BUN、SCr、TG、TC及UAER水平，使肾功能得到改善，疗效优于单用西药对照组。黄柏、秦艽、赤芍等。清热祛风除湿，活血通络定痛。治疗糖尿病合并高尿酸血症，降低血尿酸作用，还具有调节血脂作用，且对肝肾功能无影响，无不良反应。能明显降低患者的血尿酸及血脂，且无明显不良反应发生，疗效明显优于西药对照组。桑白皮、黄连、知母、枳实、泽泻、茯苓、大黄、红花、川牛膝、山药等。清热利湿、涤痰祛瘀。改善患者的高血糖、高血压、高血脂等多种心、脑血管疾病的危险因素，能降低血尿酸，改善胰岛素血症和肥胖，并且可以降低尿微量白蛋白水平。临床观察3个

24、月，疗效优于对照组。第二十九页，共33页。广安门医院性味归经功能主治现代药理研究与作用机制1.黄芪甘，微温脾、肺健脾补中，升阳举陷，益卫固表，托毒生肌，利尿。脾气虚，肺气虚，气虚自汗以及气血亏虚导致的疮疡难溃难腐，或溃久难收。黄芪具有促进机体代谢，升高低血糖，降低高血糖以及降血脂等作用。改善高尿酸血症大鼠的胰岛素抵抗。2.鸡血藤甘，苦，微寒。脾、胃、肝、肺祛风除湿，消食化积，解毒消肿，活血止痛。主治积滞，疳积，多种痛证。有明显镇痛作用，镇痛作用出现较吗啡晚，作用更持久。降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，并能显著抑制其肝脏黄嘌呤氧化酶的活性。3.土茯苓甘淡，平。胃、脾解毒，除湿，利关节。肢体拘挛

25、；淋浊带下；湿疹瘙痒；痈疮肿毒有明显降尿酸的作用。与通过下调大鼠肾脏URAT1基因的mRNA表达有关。4.泽泻甘、寒。肾、膀胱利水消肿，渗湿，泄热。水肿，小便不利，泄泻；淋证，遗精。泽泻有利尿的作用，能增加尿量，降压、降血糖。促进尿酸排泄。5.车前子甘，微寒。肝、肾、肺、小肠利尿通淋，渗湿止泻，明目，祛痰。淋证，水肿；泄泻；目赤肿痛，目暗昏花；痰热咳嗽。明显抑制黄嘌呤氧化酶活性，降低血尿酸。明显抑制黄嘌呤氧化酶活性，降尿酸作用机制可能在于对肝脏黄嘌呤氧化酶的抑制作用。6.萆薢苦，平。肾、胃利湿祛浊，祛风除痹。膏淋，白浊；风湿痹痛。降低小鼠和大鼠血清尿酸含量，其作用效果和苯溴马隆相当。萆薢具有一定的抗痛风作用。辨证使用单味药第三十页，共33页。广安门医院7.虎杖微苦，微寒。肝、胆、肺利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛，化痰止咳。湿热黄疸，淋浊，带下；痈肿疮毒；肺热咳嗽；经闭，跌打损伤。显著降低高尿酸血症模型小鼠的血尿酸水平，可明显降低大鼠高尿酸症的血尿酸水平和抑制黄嘌呤氧化酶的活性，可改善痛风性关节炎的病理改变。虎杖提取物可能增强PPAR-蛋白的表达和PPAR-mRNA的复制来防治痛风性关节炎的发生。8.金钱草甘、咸。肝、胆、肾、膀胱利湿退黄，利尿通淋，解毒消肿。湿热黄疸；石淋，热淋；痈肿疔疮。金钱草水煎液有抗炎作用，对体液免疫、细胞免疫均有抑制作用。金钱