脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势

1、精选ppt多美素的药代学研究及临床多美素的药代学研究及临床应用应用精选ppt目录多美素结构及其药代动力学研究多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的主要争议与探讨多美素在临床中的主要争议与探讨精选ppt目录多美素结构及其药代动力学研究多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨多美素在临床中的争议与探讨精选ppt优秀的药物输送系统（优秀的药物输送系统（DDS）脂质体脂

2、质体脂质体具有类似生物膜的结构脂质体具有类似生物膜的结构主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基团具有亲水性，主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基团具有亲水性，碳氢链具有非极性碳氢链具有非极性脂质体直径分布脂质体直径分布0.02510um磷脂磷脂磷脂双分子层磷脂双分子层脂质体脂质体精选ppt粒径粒径90 nm多柔比星多柔比星聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）磷脂双分子层磷脂双分子层 阻止血浆蛋白调理素接近脂质体 逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获聚乙二醇化脂质体阿霉素结构聚乙二醇化脂质体阿霉素结构精选ppt聚乙二醇化修饰的意义聚乙二醇化修饰的意义Allen TM. Liposomes: opportuniti

3、es in drug delivery. Drugs. 1997;54(suppl 4):8-14Gabizon A. Liposomal anthracyclines. Hematol Oncol Clin North Am. 1994, 8:431-450Martin FJ. Pegylated liposomal doxorubicin: scientific rationale and preclinical pharmacology. Oncology. 1997;11(suppl 11): 11-20Amantea MA, Forrest A, Northfelt DW. et a

4、l. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegylated-liposomal doxorubicin in patients with AIDs-related Kaposis sarcoma. Clin Pharmacol Ther. 1997;61:301-311普通脂质体多柔比星普通脂质体多柔比星 聚乙二醇化脂质体（多美素）聚乙二醇化脂质体（多美素）结构特点结构特点 常规脂质体常规脂质体 平均平均粒径粒径180nm 聚乙二醇表面修饰的脂质体聚乙二醇表面修饰的脂质体 平均平均粒径粒径100nm药代特点药代特点 被网状内

5、皮系统摄取被网状内皮系统摄取 血浆半衰期血浆半衰期短短 在血液循环中稳定性差在血液循环中稳定性差 不具有肿瘤组织靶向性不具有肿瘤组织靶向性 不被网状内皮系统摄取不被网状内皮系统摄取 血浆半衰期长：血浆半衰期长：55小时小时 在血液循环中稳定性高，将近在血液循环中稳定性高，将近98%以脂以脂质体包裹形式存在质体包裹形式存在 具有具有肿瘤组织肿瘤组织靶向性靶向性 精选ppt聚乙二醇化脂质体体内循环途径聚乙二醇化脂质体体内循环途径脂质体阿霉素在脂质体阿霉素在血浆中以脂质体形式存在，血浆中以脂质体形式存在，24h后出现曲线分离后出现曲线分离EPR效应：增强的滞留和储纳效应效应：增强的滞留和储纳效应精选

6、ppt多美素多美素能向肿瘤组织靶向性富集能向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮肿瘤组织血管内皮Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)正常血管内皮细胞间隙只有正常血管内皮细胞间隙只有2-8 nm肿瘤新生血管内皮筛孔肿瘤新生血管内皮筛孔400-500 nm多美素多美素不容易进入心脏组织！不容易进入心脏组织！精选ppt静脉注射90 min后，脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)注射后90 min未注射PLD刚注射PLD脂质体阿霉素脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集能向

7、肿瘤组织靶向性富集精选ppt 组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、肺等，在骨髓中分布最少肺等，在骨髓中分布最少脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)精选ppt脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同 临床研究临床研究*Gabizon et al. Cancer Res. 1994: 987-92.脂质体阿霉素 vs. 多柔比星; N=7, 单次注射, 50mg/m2长循环，第一相的半衰期为长循环，第一相

8、的半衰期为1-3小时，第二相的半衰期为小时，第二相的半衰期为30-90小时。小时。 较小的分布容积和较大的较小的分布容积和较大的AUC，50 mg/m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍。倍。肿瘤靶向性：肿瘤靶向性：33%的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集在人在人Kaposis肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5.211.4倍。倍。脂质体阿霉素脂质体阿霉素在人体内的药在人体内的药-时曲线时曲线*精选ppt多美素多美素药代动力学特点药代动力学特点长循环，长循环，T1/

9、2为为70小时小时多美素多美素平均粒径平均粒径90 nm，EPR效应效应93%98%的多的多柔比星在血浆中以柔比星在血浆中以脂质体形式存在脂质体形式存在精选ppt目录多美素结构及其药代动力学研究多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨多美素在临床中的争议与探讨精选ppt传统阿霉素影响临床使用的因素传统阿霉素影响临床使用的因素心脏毒性终身累计剂量、不可逆的、致死性的骨髓抑制影响化疗剂量、FN脱发女性患者的化疗意愿恶心呕吐影响依从性精选ppt蒽环类药物的终身累计剂量蒽环类药物的

10、终身累计剂量蒽环类药物蒽环类药物最大累积剂量最大累积剂量阿霉素（阿霉素（ADM）450 mg/m2（放射或合并用药，（放射或合并用药， 350-400 mg/m2）表阿霉素（表阿霉素（EPI）900mg/m2（用过（用过ADM， 500 mg/m2）柔红霉素（柔红霉素（DNR）600 mg/m2去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDA） 93 mg/m2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACM）2000mg（ 用过用过ADM 800mg ）米托蒽醌（米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用过（用过ADM等药物，等药物， 120 mg/m2 ）Expert Opin. Pharmacother. 2007;

11、 8:1039-1058.精选ppt多美素不受终身累计剂量限制多美素不受终身累计剂量限制脂质体阿霉素的累积剂量超过2000mg/m2Median cumulative doxorubicin dose was more than 2,220 mg/m2 for MC versus 480 mg/m2 for AC (P .0001, HR,5.04).Seven patients continue to receive PLD after a median of 1680 mg/m2(11802460 mg/m2)1. Gerald Batist et al。 Journal of Clini

12、cal Oncology, Vol 19, No 5 (March 1), 2001: pp 1444-14542. Annals of Oncology，Feb 13，2007精选pptAm J Cardiol 2013;112:1980-1984；脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）2013年的一篇meta分析：1979-2011年的18项研究49017例癌症报告中22815例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为中位时间为9年年对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性新

13、型蒽环类药物新型蒽环类药物聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为一种更好的选择聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为一种更好的选择关注传统蒽环类药物的远期心脏毒性关注传统蒽环类药物的远期心脏毒性精选ppt 累积剂量 接受过放射治疗年轻或老年患者 糖尿病患者 高血压患者 非常瘦或非常胖的患者合并症蒽环心脏毒性高危风险因素蒽环心脏毒性高危风险因素five to six fold increased risk of cardio toxicity compared with patients with no risk factor.Am J Car diol 2013;112:1980 1984精选ppt脂质体阿霉素的

14、心脏毒性脂质体阿霉素的心脏毒性 脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星组（组（HR=3.16HR=3.16，P0.001P450mg/m2450mg/m2时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风险并未增加险并未增加1.2016欧洲心脏毒性防治指南2.OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.精选ppt多美素降低其他不良反应多美素降低其他不良反应Annals of Oncology 15: 440449, 2004精选ppt目录多美素结

15、构及其药代动力学研究多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨多美素在临床中的争议与探讨精选ppt多美素多美素 研发历程研发历程2004 建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究2005 进行中试生产进行中试生产2006 建立符合建立符合GMP标准的生产车间标准的生产车间2007 临床注册临床注册2008 取得临床批件取得临床批件2010 完成临床研究完成临床研究2010 向向SFDA提交注册申请提交注册申请 2011 取得生产批件取得生产

16、批件 (2011.9)多美素多美素做好药做好药 为中国为中国8 8年研发历程年研发历程精选ppt聚乙二醇聚乙二醇- -二硬脂酰磷脂酰乙二硬脂酰磷脂酰乙醇胺醇胺(PEG-DSPE) (PEG-DSPE) 氢化磷脂（氢化磷脂（HSPCHSPC）胆固醇（胆固醇（CHCH）做好药做好药 为中国为中国多美素多美素 处方组成处方组成精选ppt多美素多美素 处方组成处方组成做好药做好药 为中国为中国多美素多美素楷莱楷莱ItemsLot #1Lot #2Lot #3Lot #ALot #BLot #CmPEG-DSPE3.013.013.003.173.392.55HSPC9.509.389.519.999.

17、658.63Cholesterol2.973.163.163.103.213.15Encapsulation Efficiency (%)99.4598.3498.3498.8398.7598.73Total Ammonium Sulfate (mmol/L)5.484.824.994.924.815.36Ammonium Sulfate in Aqueous Core (mmol/L)5.234.484.794.714.565.33处方组成：多美素处方组成：多美素VS.VS.楷莱楷莱精选ppt产产品品多美素多美素楷莱楷莱里葆多里葆多立幸立幸热原影响临床用药安全，在动物实验中每千克给药剂量越大

18、，说明其热原越低，安全性越好按家兔体重每1千克注射2.8ml按家兔体重每1千克注射1.1ml按家兔体重每1千克注射0.85ml按家兔体重每1千克注射1.1ml粒径 影响着脂质体药物的体内行为，正常组织血管内皮细胞间隙2nm-6nm，肿瘤区域毛细血管内皮细胞 间隙400-500nm。脂质体的粒径要求小于200nm，才能有效向肿瘤区富集。平均粒径为90nm，最大粒径不会超190nm平均粒径为90nm，最大粒径不会超过190nm平均粒径为300nm，最大粒径不会超过500nm90%粒径不得大于500nm残留溶剂残留溶剂的不同反映了制备工艺的优劣，制备工艺越高，残留溶剂种类越少乙醇乙醇、异丙醇乙醇、叔

19、丁醇乙醇保质期36个月18个月24个月24个月顶尖工艺顶尖工艺 -多美素多美素具有更高的质控标准具有更高的质控标准精选ppt1. 杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4）2. 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识粒径200nm粒径200nm多美素多美素最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平均粒径为均粒径为90nm，最大粒径不大于，最大粒径不大于190nm差异化优势一：先进工艺确保最佳粒径，实现靶向缓释差异化优势一：先进工艺确保最佳粒径，实现靶向缓释粒径过大 ：脂质体易被体内单核巨噬

20、细胞清除粒径过小： 达不到靶向富集，降低毒副反应的目的精选ppt010203040110100100010000Volume (%)Diameter (nm)Statistics Graph (1 measurements)Mean with Max-Min error bar多美素多美素最先进的滤膜挤出制备技术最先进的滤膜挤出制备技术传统制备工艺纳米微滤膜氮气加压平均粒90nm，最大不超过190nm的脂质体90%粒径不大于300nm，最大不超500nm的脂质体薄膜摇振法 超声波震荡法反相蒸发法 有机溶剂注射法 清洁剂透析法 国内其他品牌采用的制备方法多美素多美素采用的采用的方法方法滤膜挤出制

21、备工艺多美素平均粒径多美素平均粒径90 nm，最大粒径不超过，最大粒径不超过190 nm，分布均一，分布均一精选ppt热原热原反应冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达40，严重者甚至可休克 。尤其是在老龄患者，免疫力降低者，肾功能不全、高血压者，在静脉滴注给药过程中更容易出现热原反应差异化优势二：热原控制最严格，降低热原引差异化优势二：热原控制最严格，降低热原引起的不良反应起的不良反应多美素的热原控制标准为多美素的热原控制标准为2.8ml/kg，楷莱为，楷莱为1.1ml/kg，而其他国产品牌，而其他国产品牌只有只有0.85ml/kg，多美素临床应用更安全多美素临床应用更安全 输液

22、反应2326例原因分析 曹双全,河北医科大学附属哈励逊国际和平医院精选ppt多美素与同类竞品的优势分析效期与质量效期与质量多美素效期最长，为36个月，其他同类产品只有24个月单一残留溶剂差异化优势三：差异化优势四：进口原材料进口原材料磷脂与PEG由德国进口精选ppt差异化优势五：生物等效与临床等效生物等效与临床等效1.多美素经严格的临床试验证实与原研产品疗效一致，其他同类产品未验证2.经临床研究验证，不良反应可耐受，疗效可实现临床满意精选ppt多美素多美素 生物等效试验生物等效试验研究设计研究设计采用随机、双盲、交叉对照研究设计采用随机、双盲、交叉对照研究设计试验药物试验药物受试药（受试药（A

23、)：多美素；参比药（：多美素；参比药（B)：楷莱：楷莱研究目的研究目的1）药动学参数对比药动学参数对比2）临床用药安全性及初步疗效评价临床用药安全性及初步疗效评价受试患者受试患者26例铂类化疗失败的晚期乳腺癌、卵巢癌患者例铂类化疗失败的晚期乳腺癌、卵巢癌患者剂量剂量50 mg/m2给药方式给药方式用用250ml 5%葡萄糖注射液稀释后，静脉滴注葡萄糖注射液稀释后，静脉滴注1小时以上小时以上洗脱期洗脱期28天天精选ppt临床试验临床试验 有效性有效性 对乳腺癌和卵巢癌治疗效对乳腺癌和卵巢癌治疗效果显著，给药果显著，给药2次后，疾次后，疾病控制率为病控制率为91%药代药代 DOX-Lip、DOX-

24、Free、DOX-OL两种产两种产品具有相同的药代动力品具有相同的药代动力学行为学行为 安全性安全性 在临床试验过程中没有出在临床试验过程中没有出现楷莱未报道的不良反现楷莱未报道的不良反应，安全性良好，肿瘤应，安全性良好，肿瘤受试者可耐受受试者可耐受 多美素多美素临床试验临床试验精选ppt多美素多美素 vs. vs. 楷莱楷莱多美素多美素临床药代对比临床药代对比盐酸多柔比星总量在血中的药盐酸多柔比星总量在血中的药-时曲线时曲线游离盐酸多柔比星在血中的药游离盐酸多柔比星在血中的药-时曲线时曲线多美素多美素 vs. vs. 楷莱楷莱多柔比星醇在血中的药多柔比星醇在血中的药-时曲线时曲线多美素多美素

25、 vs. vs. 楷莱楷莱精选ppt不良反应发生率不良反应发生率骨髓抑制骨髓抑制多美素多美素临床安全性评价临床安全性评价多美素（多美素（A） vs. 楷莱（楷莱（B)级别级别IIIIIIIVTotal (%)白细胞白细胞A5 (21.7)8 (34.7)1 (4.35)1 (4.35)65.22B9 (34.6)6 (23.1)3 (11.5)069.23中性粒细胞中性粒细胞A4 (17.4)7 (30.4)1 (4.35)1 (4.35)56.52B7 (26.9)3 (11.5)2 (7.69)2 (7.69)53.85血小板血小板A01 (4.5)004.35B3 (11.5)1 (3.

26、85)1 (3.85)019.23血红蛋白血红蛋白A4 (17.4)5 (21.7)1 (4.35)043.48B10 (38.5)5 (19.2)1 (3.85)061.54精选ppt非血液不良反应发生率非血液不良反应发生率多美素（多美素（A） vs. 楷莱（楷莱（B)(1): 轻度; (2): 中度; (3): 重度ABSeverityM(1)M(2)S(3)Total %M(1)M(2)S(3)Total%呼吸道感染呼吸道感染01014.3120311.5尿道感染尿道感染10014.301013.85发烧发烧0000001013.85口腔疱疹口腔疱疹0000010013.85皮疹皮疹03

27、0313.000113.85皮肤色素皮肤色素11028.7300311.5滴注反应滴注反应10014.3511027.69精选ppt多美素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究高玉环高玉环1 1 朱军朱军2 2 宋玉琴宋玉琴2 2 薛宏伟薛宏伟3 3 金洁金洁4 4 侯明侯明5 5 邵宗鸿邵宗鸿6 61河北医科大学第四医院血液内科河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科浙江大学医学院附属第一医院血

28、液科5山东大学齐鲁医院血液科山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科天津医科大学总医院血液肿瘤科精选ppt编号编号参研中心参研中心研究者研究者入组病例入组病例结束治疗病例结束治疗病例1北京大学肿瘤医院朱军30262青岛大学医学院附属医院薛宏伟14143山东大学齐鲁医院侯明884河北医科大学第四医院高玉环63465浙江省中医院周郁鸿116浙江大学医学院附属第一医院金洁14147大连医科大学附属一院118大连医科大学附属二院449天津医科大学总医院邵宗鸿43总计总计140117本次统计四个中心，本次统计四个中心，94例病例的研究数据例病例的研究数据精选ppt朱军临床研究结果朱军临床研究

29、结果u85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9%u按患者化疗方案分层分析方案CR/CRuPRPDn%n%n%CDOP（N=25）1456.0%416.0%728.0%RCDOP（N=60）4575.0%1016.7%58.3%RCDOP（N=85）5969.4%1416.5%1214.1%精选ppt不良反应不良反应例数（例数（9494例）例）n n% %中性粒细胞计数降低中性粒细胞计数降低7074.5%FN77.4%滴注反应滴注反应44.3%黏膜炎黏膜炎33.2%骨髓抑制：骨髓抑制： 41例（43.6%）出现了3/4级中性粒细胞计数降低，2例患者退出研究不良反应不良反应精选ppt不良反应不良

30、反应例次（例次（490个周期）个周期）1级级2级级3级级4级级中性粒细胞中性粒细胞计数降低计数降低367.3%7114.5%5010.2%193.9%FN81.6%滴注反应滴注反应40.8%黏膜炎黏膜炎30.6%10.2%骨髓抑制：骨髓抑制：490个化疗周期中仅有20个化疗周期治疗延迟不良反应不良反应精选ppt顶尖工艺顶尖工艺多美素先进的滤膜挤出制备工艺，粒径更均一全球最高的热原控制标准，是原研药品热原控制标准的2.54倍倍，是国内同类产品的3.3倍倍生物等效生物等效国内第一家与原研产国内第一家与原研产品进行生物等效性试品进行生物等效性试验的多柔比星脂质体验的多柔比星脂质体多美素多美素与原研药

31、品与原研药品临床疗效相当，安全临床疗效相当，安全性良好性良好质量最高质量最高最长保质期36个月进口原材料单一残留精选ppt目录多美素结构及其药代动力学研究多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨多美素在临床中的争议与探讨精选pptv 心脏毒性等不良反应：心脏毒性等不良反应： 脂质体阿霉素脂质体阿霉素 普通阿霉素普通阿霉素 ！v 客观疗效客观疗效 脂质体阿霉素脂质体阿霉素 普通阿霉素普通阿霉素 ？ 脂质体阿霉素与普通阿霉素换算脂质体阿霉素与普通阿霉素换算？精选ppt肿瘤组织肝

32、脏血浆皮肤鼠人瘤模型脂质体阿霉素在肿瘤中的浓度是阿霉素的14倍（11 vs 0.8 mg/kg）肝脏、皮肤脂质体存在蓄积精选ppt精选ppt试验概况试验概况目标患者：目标患者：95例，初治晚期或转移性软组织肉瘤患者化疗方案：化疗方案：PLD：50mg/m2, 4周重复一次，共6周期；多柔比星： 75mg/m2, 3周重复一次，共6周期。Eur J Cancer, 2001, 37(7): 870-7精选ppt临床缓解率相当Eur J Cancer, 2001, 37(7): 870精选ppt临床疗效相似中位中位TTP PLD组：组：65天天 多柔比星组：多柔比星组：82天天中位中位OS PLD

33、组：组：320天天 多柔比星组：多柔比星组：246天天Eur J Cancer, 2001, 37(7): 870-7精选ppt高玉环高玉环1 1 朱军朱军2 2 宋玉琴宋玉琴2 2 薛宏伟薛宏伟3 3 金洁金洁4 4 侯明侯明5 5 邵宗鸿邵宗鸿6 61河北医科大学第四医院血液内科河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤

34、科天津医科大学总医院血液肿瘤科精选ppt无平行对照、开放、上市后临床研究多中心，计划入组300例方案： 多美素：25mg/m2，IV d1；（传统阿霉素剂量为50 mg/m2 ） 环磷酰胺：750mg/m2，IV d1； 长春新碱：1.4mg/m2（最大2mg），IV d1； 泼尼松： 100mg/d，PO d1-d5； 利妥昔单抗：375mg/m2，IV d0；主要研究终点：总有效率（ORR）、无进展生存期（PFS） 次要研究终点：评估CDOPR方案的治疗毒性精选pptu85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9%u按患者化疗方案分层分析方案CR/CRuPRPDn%n%n%CDOP（N=25

35、）1456.0%416.0%728.0%RCDOP（N=60）4575.0%1016.7%58.3%RCDOP（N=85）5969.4%1416.5%1214.1%精选ppt发表年份发表年份2002200620152002作者Martino R 等Zaja F等Oki Y等Coiffier B等高玉环、朱军等病例数33例30例80例202例（202 VS. 197）85例年龄中位69（60-75）60-80岁中位62.5（18-80）方案（PLD剂量）CCOP（30mg/m2）R-CCOP（30mg/m2）R-CCOP（40mg/m2）R-CHOP VS. CHOP （ADM 50mg/m2）

36、RCDOP（25mg/m2)疗效ORR64%76%86%82% VS.69%85.9%CR49%59%78%76% VS. 63%69.4%EFS1年 45%2年 65.5%5年 52%2年 57% VS. 38%OS1年 55%2年 68.5%5年 70%2年 70% VS. 57%安全性中性粒细胞计数降低79%3/4级为64%89%3/4级为86%3/4级为39%74.5%3/4级为43.6%FN6%-13%7.4%黏膜炎3%3%-3.2%手足综合症0013%0心脏毒性03%3-5级 17%47%未出现精选ppt小结小结 多美素具有被动靶向性，延长半衰期 多美素较传统阿霉素降低心脏毒性，不

37、受剂量限制 多美素提高患者依从性 多美素与传统阿霉素换算系数为可能介于1/2-2/3之间 还需更多研究予以验证精选ppt目录多美素结构及其药代动力学研究多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素在临床中的争议与探讨多美素在临床中的争议与探讨多美素在妇瘤及乳腺癌的推广多美素在妇瘤及乳腺癌的推广精选ppt2009年马斯平销售年会年马斯平销售年会乳腺癌乳腺癌基于客情的销售模式基于客情的销售模式精选ppt乳腺癌治疗现状乳腺癌治疗现状1.降低临床分期降低临床分期2.提高保乳率提高保乳率3.选择敏感化疗方案选择敏感化疗方案4.pCR提高远期生存提高远期生

38、存消灭微小残留，降低复发风险，消灭微小残留，降低复发风险，提高远期生存提高远期生存平衡疗效与毒性，提高生活质量平衡疗效与毒性，提高生活质量精选ppt制约多美素在乳腺癌应用及上量的因素制约多美素在乳腺癌应用及上量的因素 新辅助范畴：新辅助范畴： 全国范围开展新辅助的比例低，患者少全国范围开展新辅助的比例低，患者少 医生对脂质体阿霉素在新辅助的应用不了解医生对脂质体阿霉素在新辅助的应用不了解 辅助治疗：辅助治疗： 缺少必要的循证证据缺少必要的循证证据 专家认为表柔比星或吡柔比星足以应对临床对心脏安全的需要专家认为表柔比星或吡柔比星足以应对临床对心脏安全的需要 价格是表柔或吡柔的价格是表柔或吡柔的N

39、倍倍 复发治疗：复发治疗： 蒽环累积剂量接近最大剂量蒽环累积剂量接近最大剂量 联合用药为主，联合用药为主，PLD指南推荐单药指南推荐单药 患者质量不高，影响疗效患者质量不高，影响疗效4. PLD在乳腺癌的学术声音小，大专家产品代言人缺失，在乳腺癌的学术声音小，大专家产品代言人缺失，PLD与阿与阿霉素换算关系不明确霉素换算关系不明确精选ppt抢占新辅助患者：抢占新辅助患者： 高高pCPpCP给患者带来远期获益给患者带来远期获益 借助刘运江教授临床结果，宣传多美素在新辅助的应用借助刘运江教授临床结果，宣传多美素在新辅助的应用2 2. . 切入辅助治疗：切入辅助治疗： 继续宣传传统阿霉素的远期心脏毒

40、性以及表柔与多柔心脏毒性相似继续宣传传统阿霉素的远期心脏毒性以及表柔与多柔心脏毒性相似 提供台湾关于提供台湾关于PLDPLD在乳腺癌辅助治疗的研究在乳腺癌辅助治疗的研究3. 3. 复发治疗：复发治疗： 提供提供PLDPLD累积剂量的研究累积剂量的研究 解读解读PLDPLD在之前使用阿霉素的患者中应用的研究在之前使用阿霉素的患者中应用的研究 提供联合用药的研究提供联合用药的研究 选择初次复发的患者选择初次复发的患者4.4. 提供提供PLDPLD在在Her2Her2乳腺癌及三阴性乳腺癌的治疗研究乳腺癌及三阴性乳腺癌的治疗研究5. 5. 专家圈构建：专家圈构建： 以医学项目撬动大专家的合作，借助项目

41、启动会造势，辅以病例讨论会和科室会以医学项目撬动大专家的合作，借助项目启动会造势，辅以病例讨论会和科室会解决实际用药问题解决实际用药问题 借助省级专家宣传借助省级专家宣传PLDPLD在乳腺癌领域的应用在乳腺癌领域的应用 借助宋振川剂量爬坡试验解决换算问题借助宋振川剂量爬坡试验解决换算问题如何解决制约乳腺上量的关键如何解决制约乳腺上量的关键精选pptPLD联合联合CPM序贯紫杉醇：序贯紫杉醇：pCR率有显著意义率有显著意义Breast Cancer Res Treat:2015乳腺乳腺 pCRn (%) 95%CI乳腺和腋窝乳腺和腋窝 pCRn (%) 95%CI达到达到PCR16（32%）19

42、.546.7%12(24%)12.135.8%未达到未达到PCR34（68%）38（76%）备择假设（备择假设（HA）认为若本实验研究）认为若本实验研究pCR18%，化疗方案将有显著意义，化疗方案将有显著意义临床试验：临床试验：PCR结果汇总结果汇总精选ppt方案疗效参考文献PLD+紫杉醇 3周方案PLD:35mg/m2 PTX:175mg/m2,ORR 71%pCR 8% H.Gogas et al. Annals of Oncology 13: 17371742, 2002PLD:15 mg/m2, 2 w * 4PTX:80 mg/m2, 1 w * 8ORR:74%pCR：18%Ant

43、i-Cancer Drugs 2008, 19:733737PLD+吉西他滨+多西他赛ORR 74%pCR 16%Artioli Grazia et al. ANTICANCER RESEARCH 30: 3817-3822 (2010)PLD+顺铂+氟尿嘧啶ORR 75.5%pCR 7%炎性乳癌 pCR 33%Rosalba Torrisi et al. The Breast 20 (2011):34-38 PLD 35mg/m2CTX 600 mg/m2 3*4序贯DOC 100mg/m2 3*4pCR19%三阴性pCR43%HER-2阳性pCR30%Acta Oncol. 2014 Oc

44、t;53(10):1440-5PLD 35 mg/m2 CTX 600 mg/m2 4w *4序贯 PTX 80 mg/m2 12w乳腺pCR32%乳腺腋窝pCR24%保乳手术率26% -58.7%Breast Cancer Res Treat. 2015 Jun;151(3):597-606老年、易发心脏毒性的高危乳腺癌证据支撑：新辅助治疗证据支撑：新辅助治疗 高高pCR精选ppt n=180期浸润性乳腺癌年龄 2876岁入组时间2002-2008年，随访到2015年PLD 25-35mg/m2环磷酰胺环磷酰胺 600mg/m25-FLU 600mg/m2(n=112)PLD 25-35mg

45、/m2环磷酰胺环磷酰胺 600mg/m2(n=57)PLD 25-35mg/m2(n=8)主要研究终点：DFSin vivo 30: 159-164 (2016)证据支撑：辅助治疗证据支撑：辅助治疗精选ppt远期疗效与传统蒽环相当远期疗效与传统蒽环相当in vivo 30: 159-164 (2016)精选ppt 试验结果：不良反应试验结果：不良反应最常见的不良反应为骨髓抑制，但最常见的不良反应为骨髓抑制，但3/4度发生率仅为度发生率仅为7.2%手足综合症常见，发生率为手足综合症常见，发生率为27.8%，但，但3度仅为度仅为1.7%没有观察到心脏毒性没有观察到心脏毒性in vivo 30: 1

46、59-164 (2016)精选ppt方案疗效参考文献老年乳腺癌老年乳腺癌PLD：30mg/m2环磷酰胺：500mg/m23w*6消化道反应发生率低，脱发发生率低；一般毒性集中在1级、2级，无4级不良反应事件；治疗6个周期后LVEF值与基线值无显著差异。Critical Reviews in Oncology/Hematology 67(2008)133138HER-2阳性阳性PLD 35 mg/m2+C600mg/m2 q21d曲妥珠单抗 2 mg/kg 12w心脏毒性18.6%4.2% 第8周期LVEF下降(5.6% versus 2.1%; P=0.0014).Ann Oncol. 201

47、2 Jul;23(7):1780-8. doi: 10.1093/annonc/mdr519三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌评估PEG基础方案及NON-PEG基础方案比较RFS (HR=0.86, 95% CI=0.43-1.73, p=0.678) OS (HR=0.86, 95% CI=0.41-1.79, p=0.692) 低G3-4 粒细胞降低 (25% vs. 41.6%, ; p=0.054) 高手足综合症(16.3% vs. 4.4%,; p=0.010).Anticancer Res. 2014 Dec;34(12):7319-26证据支撑：证据支撑：PLD在乳腺癌辅助治疗中的研究在乳

48、腺癌辅助治疗中的研究精选ppt 参数参数CHOPCEOPP 值值人数人数 (完成完成4疗程疗程)180168-联合利妥昔单抗比例联合利妥昔单抗比例 (%)72.670.00.68亚急性心脏毒性亚急性心脏毒性 (%)16.715.60.773/4级粒细胞下降级粒细胞下降 (%)81.574.40.11发热性粒缺发热性粒缺 (%)27.417.20.0233/4级血小板下降级血小板下降01.10.17减量比例减量比例 (%)26.223.30.54总体缓解率总体缓解率 (%)95.896.10.89完全缓解率完全缓解率 (%)68.570.00.69Xue K, et al. ASH 2013;a

49、bstr 372 多柔比星与表柔比星在心脏毒性发生率多柔比星与表柔比星在心脏毒性发生率上无统计学差异上无统计学差异精选ppt多美素推广关键信息多美素推广关键信息多美素是替换传统蒽环类药物的安心之选多美素是替换传统蒽环类药物的安心之选乳腺癌新辅助乳腺癌新辅助/辅助治疗领域辅助治疗领域1.新辅助新辅助 应用应用多美素替换传统蒽环，可以提高多美素替换传统蒽环，可以提高pCR和和ORR，提高保乳，提高保乳手术率，给患者带来远期获益手术率，给患者带来远期获益脱发发生率低、远期心脏毒性低、耐受性好脱发发生率低、远期心脏毒性低、耐受性好2.辅助治疗辅助治疗 联合曲妥珠单抗，心脏安全性佳联合曲妥珠单抗，心脏安

50、全性佳 多美素取代传统蒽环联合治疗，远期疗效多美素取代传统蒽环联合治疗，远期疗效5年年DFS为为76.3%，10年可达年可达72.6%，无远期心脏毒性，使患者远期获益，无远期心脏毒性，使患者远期获益精选ppt多美素推广关键信息多美素推广关键信息3.复发转移性乳腺癌一线首选复发转移性乳腺癌一线首选应用应用多美素单药或者多美素联合方案多美素单药或者多美素联合方案，对于，对于紫杉紫杉/ /蒽环辅助蒽环辅助化疗失败化疗失败的患者：的患者： 多美素突破累积剂量限制，既往使用过蒽环类药物依旧多美素突破累积剂量限制，既往使用过蒽环类药物依旧能够应用，不增加心脏毒性能够应用，不增加心脏毒性 多美素血液学毒性、

51、脱发、恶心呕吐，提高患者生活质多美素血液学毒性、脱发、恶心呕吐，提高患者生活质量量精选ppt卵巢癌卵巢癌基于学术的销售模式基于学术的销售模式精选ppt NCCN卵巢上皮癌化疗原则（2017.V1）精选ppt病病 例例 1 1：精选ppt患者治疗经过总览患者治疗经过总览外院初次手术20032005200620072008200920102011201220132014多西他赛+伯尔定二次减瘤术脂质体紫杉醇+铂尔定肝转移灶切除伊立替康+奈达铂吉西他滨+洛铂泰素+洛铂脂质体阿霉素+洛铂靶向治疗为中心的综合性治疗方案第二次复发第二次复发第一次复发第一次复发第三次复发第三次复发未控未控稳定稳定有效有效精

52、选ppt 2011年11月28日CA125再次升高，阴道残端肿块大小无明显变化。 改用TP（泰素+洛铂）化疗6疗程（2011年12月至2012年7月），化疗过程中CA125 升高，但阴道残端肿块无明显变化。绿色框为治疗窗口精选ppt 2012年8月-2013年5月改行AP方案（脂质体阿霉素+洛铂）化疗5疗程，期间重度骨髓抑制，化疗间期较长。绿色框为治疗窗口精选ppt病病 例例 2 2： 2015-8-6 2015-8-6 卵巢高级别浆液癌卵巢高级别浆液癌IIIcIIIc期期 手术手术2015-9-1 CA125 2369U/ml TP2015-9-1 CA125 2369U/ml TP2015

53、-9-26 CA125 1923U/ml TP2015-9-26 CA125 1923U/ml TP2015-10-26 CA125 1618U/ml TP2015-10-26 CA125 1618U/ml TP2015-11-25 CA125 2106U/ml PLD 60mg2015-11-25 CA125 2106U/ml PLD 60mg2015-12-28 CA125 2310U/ml 2015-12-28 CA125 2310U/ml 换药换药精选ppt病病 例例 3 3：2015-2-10(衡水哈励逊医院)卵巢浆液性乳头状囊腺癌IIIC期手术+TP化疗6程，末次化疗时间2015-

54、6-222015-9CA-125：9.6U/ml3个月复查2015-12CA-125：31.7U/ml定期复查2016-1-20CA-125：142.1U/ml 超声：盆腔6.44.1cm混合性包块。腹部CT：肝多发低密度灶TP2016-2-15CA-125：95.86U/ml超声：残端上方可见4.12.4cm囊性包块TP2016-3-13CA-125: 49.32U/ml超声：残端2.5cm1.6cm低回声包块TP2016-4-9CA-125：44.59U/mlTP2016-5-5CA-125:34.48U/mlTP2016-5-28CA-125：33.01U/mlTP2016-7-3CA-125：78.39U/ml妇检：阴道残端上方3cm肿物，固定腹腔动脉、双髂内动脉灌注化疗栓塞术，术后给予PLD+注射用奥沙利伯2016-8-2CA-125：146U/mlPLD 80mg2016-9-1PET/CT：盆腹腔内可见转移病灶。家属准备手术2016-9-5CA-125:106U/ml继续PLD 80mg。精选ppt思思 考：考：1、脂质体阿霉素应用最佳时机2、到底如何评判脂质体阿霉素的疗效精选pptCD:n=467 CP:n=509J Clin Oncol 28:3323-3329精选ppt按照无治疗间隔按照无治疗间隔TFI进行分层：进行