类风湿关节炎

1、类风湿关节炎类风湿关节炎Rheumatoid Arthritis概论概论类风湿关节炎类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是是以外周对称性多关节慢性炎症为主要表以外周对称性多关节慢性炎症为主要表现的一种全身性自身免疫病。现的一种全身性自身免疫病。在我国患病率为在我国患病率为0.320.36%。可见于任何年龄和地区。可见于任何年龄和地区。以以3550岁青壮年居多。岁青壮年居多。女性发病率高，为男性的女性发病率高，为男性的23倍。倍。概论概论临床特征临床特征为多关节、对称性、外周关节为多关节、对称性、外周关节为主，关节肿胀、疼痛、活动受限。为主，关节肿胀、疼痛、活动受限。病

2、理特征病理特征为滑膜炎。渐形成滑膜血管翳，为滑膜炎。渐形成滑膜血管翳，破坏关节软骨及软骨下骨，造成关节破破坏关节软骨及软骨下骨，造成关节破坏。坏。血清学特征血清学特征为出现多种抗体，如类风湿为出现多种抗体，如类风湿因子、抗核周因子、抗角蛋白抗体等。因子、抗核周因子、抗角蛋白抗体等。病因病因n感染：并未在感染：并未在RA的关节液中分离出病原的关节液中分离出病原体，但血清中对某些病毒、细菌、支原体，但血清中对某些病毒、细菌、支原体的抗体滴度升高。体的抗体滴度升高。n改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达(逆转录逆转录)n活化活化B淋巴细胞淋巴细胞(EB病毒病毒-抗变性胶原蛋白

3、抗变性胶原蛋白Ab)n活化活化T淋巴细胞和巨噬细胞（超抗原）淋巴细胞和巨噬细胞（超抗原）n分子模拟（分子模拟（EB gp100与与HLA-DR4 70-74AA）病因病因n遗传遗传n流行病学调查流行病学调查显示显示RA有遗传倾向：与有遗传倾向：与RA有有血缘关系者患病率是无血缘关系者的血缘关系者患病率是无血缘关系者的3.6倍，倍，同卵双生同卵双生RA的一致率为的一致率为30%。n分子生物学检测分子生物学检测发现发现RA的共同表位：的共同表位：HLA-DR4（0401，0404，0405）的第三高变区的的第三高变区的70-74氨基酸有共同序列，即谷氨酸氨基酸有共同序列，即谷氨酸-精（赖）精（赖）

4、氨酸氨酸-精氨酸精氨酸-丙氨酸丙氨酸-丙氨酸丙氨酸（QRRAA/QKRAA）。）。发病机制发病机制n抗原呈递：抗原呈递：感染，病原体进入人体，巨噬细胞吞噬、感染，病原体进入人体，巨噬细胞吞噬、处理、与细胞膜处理、与细胞膜HLA-DR4结合，抗原呈递，同时分泌结合，抗原呈递，同时分泌IL-1、6、8、TNFnT细胞激活：细胞激活：抗原抗原-HLA-DR4复合物与复合物与T细胞上的细胞上的TCR结合、细胞因子激活结合、细胞因子激活Th细胞（细胞（CD4+T细胞），激活的细胞），激活的T细胞又分泌细胞又分泌IL-2、3、4和和干扰素干扰素nB 细胞激活：细胞激活：B 细胞激活、分化为浆细胞，分泌细胞

5、激活、分化为浆细胞，分泌Ig。其中其中RF和和Ig形成免疫复合物在关节局部和关节外沉积形成免疫复合物在关节局部和关节外沉积造成滑膜炎和关节外病变。造成滑膜炎和关节外病变。n细胞因子：细胞因子：细胞因子促进花生四烯酸代谢，激活胶原细胞因子促进花生四烯酸代谢，激活胶原酶和破骨细胞，关节破坏。酶和破骨细胞，关节破坏。MTBCKs(IL-1,2,3,4,6,8,TNF,IFN-）PRF(IgG,IgM)ICsPGsLysosomeO2-免疫反应免疫反应 炎症炎症 毁损毁损骨骨关节囊关节囊关节软骨关节软骨正常滑膜正常滑膜滑膜血管翳滑膜血管翳蛋白多糖合成抑制蛋白多糖合成抑制（IL-1）骨重吸收（骨重吸收（

6、IL-1）滑膜细胞分泌胶原酶、滑膜细胞分泌胶原酶、PGs、MMPs（IL-1、TNF诱导）诱导）中性粒细胞积聚中性粒细胞积聚和激活（和激活（GM-CSF、IL-8、TNF、TGF）病理病理nRA的基本病理改变是滑膜炎。的基本病理改变是滑膜炎。n绒毛血管翳是造成关节破坏的的病理基绒毛血管翳是造成关节破坏的的病理基础。础。n血管炎是关节外表现的病理基础。血管炎是关节外表现的病理基础。n类风湿结节是血管炎的一种表现类风湿结节是血管炎的一种表现临床表现临床表现n全身症状全身症状 n关节表现关节表现 n晨僵晨僵 n疼痛与压痛疼痛与压痛 n关节肿关节肿 n关节畸形关节畸形 n关节功能障碍关节功能障碍 临床

7、表现临床表现n关节外表现关节外表现 n类风湿结节类风湿结节 n类风湿血管炎类风湿血管炎 n肺（肺间质病变、结节样改变、胸膜炎）肺（肺间质病变、结节样改变、胸膜炎） n心包炎心包炎 n胃肠道胃肠道 n肾肾 n神经系统（脊髓受压、周围神经病变）神经系统（脊髓受压、周围神经病变） n血液系统血液系统 n干燥综合征干燥综合征 3/198911/19903/199211/19931/19956/1996PIPMCPWrist实验室和其他检查实验室和其他检查n血沉血沉 nC反应蛋白反应蛋白 n类风湿因子类风湿因子 n免疫复合物和补体免疫复合物和补体 n关节滑液关节滑液 n关节关节X线检查线检查 n类风湿结

8、节活检类风湿结节活检 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n晨僵晨僵 关节内及周围的僵硬感在获得最大改善前关节内及周围的僵硬感在获得最大改善前至少持续至少持续1h。n 3个或更多关节区的关节炎个或更多关节区的关节炎 医生观察到至少三医生观察到至少三个关节区同时有软组织肿胀或积液，不只是骨个关节区同时有软组织肿胀或积液，不只是骨性肥大。性肥大。14个可能累及的关节区是右或左近端个可能累及的关节区是右或左近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝和跖趾指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝和跖趾关节。关节。n手关节关节炎手关节关节炎 腕、掌指或近端指间关节的关节腕、掌指或近端指间关节的关节炎。炎。n对称性关节炎对

9、称性关节炎 身体两侧相同关节区的同时受累。身体两侧相同关节区的同时受累。诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n类风湿结节类风湿结节 骨突出部位、伸侧面或关节邻近骨突出部位、伸侧面或关节邻近区域有皮下结节。区域有皮下结节。n 血清类风湿因子血清类风湿因子 任何方法证明血清类风湿因任何方法证明血清类风湿因子量异常，而同样方法在正常对照人群中阳性子量异常，而同样方法在正常对照人群中阳性率小于率小于5。n放射学改变放射学改变 在手和腕后前位的关节相上有典在手和腕后前位的关节相上有典型的型的RA的放射学改变，这必须包括骨质侵蚀的放射学改变，这必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙。或受累关节及其

10、邻近部位有明确的骨质脱钙。* 标准第标准第14项必须至少持续项必须至少持续6周，标准第周，标准第25项必须由医生观察到项必须由医生观察到。诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断鉴别点鉴别点RAASOARheumaticArthritisSLE年龄年龄40-6020-3050以上以上青少年青少年生育年龄生育年龄性别性别F:M 2-4M:F 5FMF=MF:M 7-10遗传背景遗传背景DR4B27无无无无DR2,DR3基本病理基本病理滑膜炎滑膜炎附着点炎附着点炎软骨变性软骨变性滑膜炎滑膜炎血管炎血管炎受累关节受累关节手小关节手小关节下肢大关节下肢大关节负重关节负重关节大关节大关节全身关节全身关节关节特征关节

11、特征多，对称多，对称少少,不对称不对称腰膝髋腰膝髋少游走性少游走性多对称多对称晨僵晨僵有长有长有短有短有短有短无无无无线线骨侵蚀骨侵蚀SI炎炎,骨赘骨赘增生硬化增生硬化肿胀积液肿胀积液无骨破坏无骨破坏实验室实验室RF(+)RF(-)RF(-)RF(-)ASOANA(+)治疗治疗n治疗目的治疗目的n减轻症状减轻症状n控制发展控制发展n促进修复促进修复n治疗措施治疗措施n一般治疗一般治疗n药物治疗药物治疗n手术治疗手术治疗治疗治疗n一般治疗一般治疗n休息休息n关节制动关节制动n关节功能锻炼关节功能锻炼n物理治疗物理治疗n药物治疗药物治疗n非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）n慢作用抗风湿药（

12、慢作用抗风湿药（SAARDs）n糖皮质激素糖皮质激素非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs） 花生四烯酸花生四烯酸 环环氧化酶（氧化酶（COX-1/COX-2）COX-1COX-2TXA2PGI2PGE2PGs白三烯白三烯维持胃黏膜、肾血供维持胃黏膜、肾血供维持血小板功能维持血小板功能维持血管稳定性维持血管稳定性引起炎症、疼痛引起炎症、疼痛软组织、软骨、骨破坏软组织、软骨、骨破坏白三烯白三烯脂脂氧化酶氧化酶细胞膜磷脂酸细胞膜磷脂酸磷脂酶磷脂酶A2慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs）n甲氨喋呤甲氨喋呤(methotrexate, MTX) n作用机制作用机制：MTX是叶酸合成拮抗

13、剂，抑制二氢叶酸是叶酸合成拮抗剂，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转换为四氢叶酸，干扰核苷还原酶，使二氢叶酸不能转换为四氢叶酸，干扰核苷酸代谢而阻断了酸代谢而阻断了DNA合成；同时可抑制抗体反应和某合成；同时可抑制抗体反应和某些炎症介质释放些炎症介质释放(如可溶性如可溶性IL-2)而具有抗炎作用。而具有抗炎作用。 n临床应用临床应用：MTX7.520mg，一周一次，口服，静注一周一次，口服，静注和或静滴均可。为治疗和或静滴均可。为治疗RA的基础药，其起效快，用的基础药，其起效快，用药药68周，病情可缓解，并可长期使用周，病情可缓解，并可长期使用(35年年)。n毒副作用毒副作用 ：(1)纳差，

14、口腔炎等，可加叶酸片缓解，纳差，口腔炎等，可加叶酸片缓解，并不影响疗效。并不影响疗效。(2) 肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝炎、肥胖肝炎、肥胖(脂肪肝脂肪肝)、糖尿病者易出现。、糖尿病者易出现。(3)血细胞减血细胞减少。少。(4)其他：增加感染机会，脱发等。其他：增加感染机会，脱发等。慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs）n柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine, SASP)nSASP为为5-氨基水扬酸氨基水扬酸(5-ASA)和磺胺吡腚和磺胺吡腚(SP)通过通过氮键连接的酸性化合物。既有水扬酸类抗风湿作用，氮键连接的酸性

15、化合物。既有水扬酸类抗风湿作用，又有磺胺类抗炎作用。又有磺胺类抗炎作用。 n作用机制作用机制可能为：抑制白细胞和淋巴细胞反应；抑可能为：抑制白细胞和淋巴细胞反应；抑制肠道中的某些抗原性物质：抑制血管增生。制肠道中的某些抗原性物质：抑制血管增生。n临床应用临床应用：治疗类风湿关节炎剂量从：治疗类风湿关节炎剂量从1.0g/d开始渐开始渐加量至加量至2.0g/d，疗效不满意可加至疗效不满意可加至3.0g/d 。n毒副作用毒副作用：皮疹；肝酶异常；尿常规异常；消化道：皮疹；肝酶异常；尿常规异常；消化道症状；血细胞和精子减少等。症状；血细胞和精子减少等。 慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs

16、）n金制剂金制剂(gold compound) n作用机制作用机制不十分清楚，抑制不十分清楚，抑制T、B淋巴细胞、淋巴细胞、巨噬细胞活化，减少免疫球蛋白而使巨噬细胞活化，减少免疫球蛋白而使RF，ESR, CRP等下降；抑制关节腔内的基质金等下降；抑制关节腔内的基质金属蛋白酶。属蛋白酶。 n临床应用临床应用金诺芬金诺芬(auranofin,商品名：瑞得商品名：瑞得)是是一种口服金，一种口服金，3mg，每日两次。每日两次。n毒副作用毒副作用：皮疹、肾毒性、消化道症状、血：皮疹、肾毒性、消化道症状、血小板减少等。小板减少等。 慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs）nD-盐酸青霉胺盐酸青霉

17、胺(D-Penicillamine, DPA) n作用机制作用机制：为青霉素代谢产物。抑制纤维血管组织增：为青霉素代谢产物。抑制纤维血管组织增生；抑制多形核白细胞髓过氧化酶；清除自由基；干生；抑制多形核白细胞髓过氧化酶；清除自由基；干扰抗原递呈。扰抗原递呈。 n临床应用临床应用：口服剂量开始：口服剂量开始250mg/d，13月后无不良月后无不良反应，可增至反应，可增至500mg/d，最大可用最大可用750mg/d。n毒副作用毒副作用：(1)皮疹，粘膜溃疡；皮疹，粘膜溃疡；(2)味觉减退或金属味觉减退或金属异味，纳差、恶心等；异味，纳差、恶心等；(3)蛋白尿等肾脏损害；蛋白尿等肾脏损害；(4)白

18、白细胞，血小板减少等骨髓毒性；细胞，血小板减少等骨髓毒性；(5)可导致自身抗体出可导致自身抗体出现，引起现，引起“药物性狼疮药物性狼疮”或或“免疫介导综合征免疫介导综合征”。 慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs）n抗疟药抗疟药(氯喹氯喹chloroquine,羟羟氯喹氯喹Hydrochloroquine) n作用机制作用机制：(1)抗炎作用：降低磷脂酶抗炎作用：降低磷脂酶A等多种酶的活等多种酶的活性；稳定溶酶体膜；抑制粒细胞的趋化和吞嗜；性；稳定溶酶体膜；抑制粒细胞的趋化和吞嗜；(2)抑抑制免疫：降低抗原递呈反应；抑制制免疫：降低抗原递呈反应；抑制IL- 1；(3)抗感染因抗感染

19、因子：除抗疟外，还可抑制某些细菌的繁殖和病毒感染。子：除抗疟外，还可抑制某些细菌的繁殖和病毒感染。 n临床应用临床应用：常用剂量羟氯喹：常用剂量羟氯喹400mg/d(6mg/kg/d)或氯喹或氯喹250mg/d(4mg/kg/d)。口服口服3月左右，才能达到稳定的月左右，才能达到稳定的血药浓度并见效。血药浓度并见效。n毒副作用毒副作用：(1)眼睛：视网膜病变致视力下降，失明：眼睛：视网膜病变致视力下降，失明：角膜沉积出现虹视。每角膜沉积出现虹视。每6月查一次眼睛。月查一次眼睛。(2)其它：心其它：心肌、骨胳肌损伤；骨肠道反应；耳毒性；皮肤色素沉肌、骨胳肌损伤；骨肠道反应；耳毒性；皮肤色素沉着等

20、。着等。 慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs）n硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathioprine , Azp) n作用机制作用机制：阻断次黄嘌呤转化为腺嘌呤和鸟：阻断次黄嘌呤转化为腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸而阻断核酸合成，主要作用于嘌呤核苷酸而阻断核酸合成，主要作用于DNA合成期。抑制合成期。抑制T、B淋巴细胞的绝对数淋巴细胞的绝对数减少；同时减少免疫复合物在肾脏的沉积。减少；同时减少免疫复合物在肾脏的沉积。 n临床应用临床应用：剂量为：剂量为50150mg/d。n毒副作用毒副作用：纳差、恶心呕吐；骨髓抑制；药：纳差、恶心呕吐；骨髓抑制；药物肝炎；脱发，增加感染机会等物肝炎；脱发，增加感染机

21、会等。慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs）n环磷酰胺环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX) n作用机制作用机制： CTX为烷化剂。为烷化剂。(1)抑制抑制DNA合成，干扰合成，干扰细胞增殖；细胞增殖；(2)减少减少T、B淋巴细胞绝对数和淋巴细胞绝对数和B淋巴细胞淋巴细胞功能；功能；(3)抑制各种抗原引起的抗体的反应；对成熟的抑制各种抗原引起的抗体的反应；对成熟的B淋巴细胞抑制较强，降低升高的球免疫蛋白。淋巴细胞抑制较强，降低升高的球免疫蛋白。 n临床应用临床应用：剂量为：剂量为0.51g/m2体表面积，静滴，一月体表面积，静滴，一月一次，也可根据病情轻重调整间隔时

22、间。口服一次，也可根据病情轻重调整间隔时间。口服CTX常常用量为用量为50100mg/d。n毒副作用毒副作用：(1)纳差、恶心呕吐；纳差、恶心呕吐；(2)骨髓抑制；骨髓抑制；(3)药物药物性肝炎；性肝炎；(4)增加感染机会。如带状疱疹等；增加感染机会。如带状疱疹等；(5)抑制性抑制性腺，致畸；腺，致畸；(6)其他；脱发、出血性膀胱炎、远期致癌其他；脱发、出血性膀胱炎、远期致癌等。等。 慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs）n雷公藤雷公藤n作用机制作用机制：抑制淋巴细胞、单核细胞及抗炎：抑制淋巴细胞、单核细胞及抗炎作用。作用。n临床应用临床应用：有多种剂型可供选用，多甙为：有多种剂型

23、可供选用，多甙为20mg，tid。n毒副作用毒副作用：1、性腺毒性。、性腺毒性。2、肝损害。、肝损害。3、胃肠道反应。胃肠道反应。4、皮肤色素沉着，指甲变软。、皮肤色素沉着，指甲变软。类风湿关节炎的生物治疗类风湿关节炎的生物治疗nEtanerceptn为重组的为重组的TNF受体受体P75与与IgGFc段融合蛋白，在段融合蛋白，在体内和细胞表面的体内和细胞表面的TNF受体竞争性结合循环中可受体竞争性结合循环中可溶性溶性TNF，减少减少TNF的生物学作用。的生物学作用。n1997年年期临床试验，治疗组期临床试验，治疗组20%ACR有效率为有效率为75%，对照为，对照为14%，50%AC有效率为有效

24、率为40%，对，对照为照为5%。与甲氨蝶呤合用时较单独使用疗效更好。与甲氨蝶呤合用时较单独使用疗效更好。n剂量剂量1025mg/kg，每周两次，皮下注射。每周两次，皮下注射。n副作用：注射部位轻度刺激；血清可出现副作用：注射部位轻度刺激；血清可出现ANA。类风湿关节炎的生物治疗类风湿关节炎的生物治疗nInfliximbn是人鼠嵌合性抗是人鼠嵌合性抗TNF单克隆单克隆抗体，抗体，n它作用于表达它作用于表达TNF的关节组织细胞，破坏该细胞，使的关节组织细胞，破坏该细胞，使该细胞活性下降，所表达该细胞活性下降，所表达TNF活性下降。活性下降。n临床试验表明：临床试验表明：20%ACR有效率为有效率为5060%