MEMS血糖传感器的微弱信号检测技术研究

1、MEMS血糖传感器的微弱信号检测技术研究 硕士学位论文 MEMS 血糖传感器的微弱信号检测技术研究 RESEARCH ON WEAK SIGNAL DETECTION TECHNOLOGY OF MEMS GLUCOSE SENSOR 郗洪柱 哈尔滨工业大学 2021 年 6 月 国内图书分类号:TP212学校代码:10213 国际图书分类号:621密级:公开 工学硕士学位论文 MEMS 血糖传感器的微弱信号检测技术研究硕士研究生:郗洪柱 导 师:黄博教授 副导师:刘亚欣讲师 申请学位:工学硕士 学科:机械电子工程 所 在 单 位:船舶与海洋工程学院 答 辩 日 期:2021 年 6 月 授予

2、学位单位:哈尔滨工业大学Classified Index: TP212 U.D.C: 621Dissertation for the Master Degree in Engineering RESEARCH ON WEAK SIGNAL DETECTION TECHNOLOGY OF MEMS GLUCOSE SENSORCandidate: Xi Hong-Zhu Supervisor: Prof. Huang BoLecturer Liu Ya-xin Academic Degree Applied for: Master of Engineering Speciality: Mecha

3、nical Engineering Affiliation: School of Naval Architecture and Ocean Engineering Date of Defence: June, 2021 Degree-Conferring-Institution: Harbin Institute of Technology哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 摘 要 当人体内胰岛素分泌缺乏或胰岛素作用缺失时会导致血糖浓度偏离正常水平从而引发糖尿病及其并发症。血糖浓度的检测是糖尿病科学诊断的前提。本文针对课题组研制的 MEMS 血糖传感器用于组织液超滤提取检测的功能需求,研究了三电极

4、 MEMS 血糖检测传感器微电流检测技术并研制了传感器检测与控制电路。本文主要对检测原理、电路设计与分析、电路测试以及检控系统葡萄糖浓度测试等局部进行了详细研究。 首先对 MEMS 血糖传感器的检测原理进行分析,对辅助传感器产生电流的电路(恒电位电路和信号发生电路)原理图进行设计,对传感器产生的微电流范围进行实验分析。对传感器工作过程中产生的电化学噪声进行研究,提出噪声消减方法,为后续微电流检测电路的设计奠定根底。 然后结合检测微电流输出特点及血糖传感器超滤提取动作控制需求,设计了检控系统,由微电流检测系统、人机交互及无线通信、电源系统三大局部组成。为验证微电流检测系统电路设计的正确性,本文借

5、助 Multisim 仿真软件重点对电路中的恒电位及 I/V 转换的性能进行分析。此外对电路中的噪声来源进行分析,计算相关噪声并分析对电流检测的影响。对元件布置与布线、接地、电路板漏电防护等方面进行了研究,从而提高电路的抗干扰能力。 在检控电路研制根底上,本文搭建测试系统,测试电路的静态和动态特性.静态特性准确度、重复性、灵敏度、分辨力、稳定性、零漂等;动态特性包括恒电位电路的电压跟随特性以及检测电路的阶跃响应和频率响应特性。测试结果说明,该检测系统满足设计指标。 昀后,为测试葡萄糖浓度, 将微电流检控电路与 MEMS 血糖传感器集成,做葡萄糖浓度的响应实验和重复性实验。在测试结果数据处理根底

6、上,建立了葡萄糖浓度预测模型。测试结果说明,通过预测模型得到的检测结果符合临床检测精度要求。关键词:血糖传感器;微弱信号;超滤;组织液;葡萄糖浓度预测- I -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 Abstract When the human bodies insulin secretion is insufficient or insulin does not work, blood glucose concentration will deviate from the normal level and lead to diabetes and its complications. Glucos

7、e concentration detection is the premise of scientific diagnosis of diabetes. Based on the functional requirements of MEMS sensors used for glucose detection and interstitial fluid extraction with ultrafiltration, the micro-current detection technology of MEMS three-electrode glucose sensor is studi

8、ed and the detection and control circuits of sensor are developed. This paper mainly studies the detection principle, designs and analyzes the circuits, tests the performance of the circurts and uses the detection and control system to test glucoseFirstly, on the basis of analysis the detection prin

9、ciple of MEMS glucose sensor, the circurts including constant-potential circuit and signal generating circuit that used to assist sensor in generating current are designed and the range of micro-current values is tested. By analyzing the electrochemical noise caused during the sensor working, denois

10、ing methods are proposed which lay a firm foundation for designing the micro-current detection circuitsThen, according to the characteristics of micro-current and the needs of ultrafiltration extracting motion control, the detection and control system is designed which consists of three major compon

11、ents: micro-current detection system, human-computer interaction and wireless communication and power-supply systemIn order to validate the correctness of the designed circuits, the performance of constant potential circuit and I/V conversion circuit are analyzed using the Multisim software. Besides

12、, the source of noise in micro-current detection circuits is analyzed and the associated noise and its impact to the currents detection system are calculated and analyzed. By arranging components and wiring and eliminating the leakage of electricity, noise immunity of the circuits is enhancedOn the

13、basis of manufacturing the circuits board, the test system is built up and the performance of static and dynamic characteristics of the circuits is tests. Static characteristics include micro-current detection accuracy, reproducibility, sensitivity, resolution, stability and zero drift. Dynamic char

14、acteristics include the voltage following characteristics of constant potential circuit, step and frequency response of detection circuits. The test results show that the performance of detection system meets the design requirementsFinally, in order to test the glucose levels, the micro-current dete

15、ction and control circuits are integrated with MEMS glucose sensor and the response and- II -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 repeatability of glucose concentration are tested. By processing the experiment datas, the glucose concentration prediction model is built up. Subsequent tests results show that the results o

16、btained by prediction model meet the clinical accuracy requirements Keywords: glucose sensor, weak signal, ultrafiltration, interstitial fluid, glucoseconcentration prediction- III -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 目 录 摘 要 I?ABSTRACTII?第 1 章 绪 论. 1? 课题背景和研究意义1?1.2 血糖检测研究现状 2?1.2.1 有创检测 2?1.2.2 无创检测 2?1.2.3 连续检测 2?1.

17、3 微电流检测方法概述4?1.3.1 电流-电压转换法4?1.3.2 电流-频率转换法5?1.3.3 电容充电法6?1.3.4 其它方法 6?1.4 主要研究内容. 7?第 2 章 MEMS 血糖传感器微电流机理分析8?2.1 基于三电极体系的葡萄糖浓度检测原理分析8?2.2 基于 MEMS工艺的血糖传感器组成. 10?2.3 传感器微电流产生电路设计. 11?2.3.1 恒电位电路设计. 11?2.3.2 信号发生电路设计 12?2.4 传感器电化学噪声来源及消减. 14?2.5 本章小结. 15?第 3 章 微电流检控系统设计 16?3.1 系统组成与指标16?3.2 微电流检测系统设计

18、18?3.2.1 恒电位电路 18?3.2.2 信号发生电路19?3.2.3 电流-电压转换电路19?3.2.4 可编程增益放大电路20?3.2.5 滤波功能实现22- IV -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 3.2.6 模数转换功能实现 24?3.3人机交互及无线通信设计 25?3.3.1 人机交互设计25?3.3.2 无线通信方案设计 27?3.4 电源系统设计27?3.5 微电流检测系统仿真分析29?3.5.1 恒电位性能分析. 30?3.5.2 电流-电压转换性能分析 31?3.6 电路噪声分析32?3.7 电路抗干扰设计35?3.7.1 元件布置及布线设计35?3.7.2 接地设计.

19、 36?3.7.3 电路板防漏电设计 36?3.8 本章小结. 37?第 4 章 微电流检测系统性能分析. 38?4.1 测试系统组成原理. 38?4.2 静态特性. 40?4.2.1 准确度测试 40?4.2.2 重复性测试 42?4.2.3 灵敏度测试 44?4.2.4 分辨力测试 45?4.2.5 稳定性测试 46?4.2.6 零漂测试. 47?4.3 动态特性. 47?4.3.1 扫描跟随特性47?4.3.2 阶跃响应特性49?4.3.3 频率响应特性50?4.4 本章小结. 51?第 5 章 检测系统的葡萄糖浓度测试实验. 52?5.1 系统搭建. 52?5.2 检测系统葡萄糖浓度测

20、试实验. 53?5.2.1 响应实验. 54?5.2.2 重复性实验 55?5.3 葡萄糖浓度预测模型的建立. 56- V -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 5.4 预测结果的评价57?5.5 本章小结. 60?结 论. 61?参考文献 63?攻读硕士学位期间发表的论文及其它成果67?哈尔滨工业大学学位论文原创性声明和使用权限 68?致 谢. 69- VI -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 第 1 章 绪 论 1.1 课题背景和研究意义 随着社会经济的开展和人们生活方式的改变,糖尿病逐渐成为威胁人类健康的重要杀手之一。据 2021 版的中国糖尿病防控蓝皮书可知,我国 20 岁以上成人糖尿病及糖

21、尿病前期的患病率分别到达 9.7%和 15.5%,因而可推算出当年1我国的成年糖尿病人数近一亿,有大约 1.5 亿成年人处于糖尿病前期 。中国已成为世界第一糖尿病大国。 糖尿病是一种以慢性血液葡萄糖(即血糖)浓度偏高为特征的与遗传、环境和免疫等因素有关的包括糖、脂肪、蛋白质等的代谢紊乱综合征,一般是由于体内胰岛素分泌缺乏或胰岛素作用缺失引起的。糖尿病状态下容易引发急慢性临床病症,包括糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸酸中毒、糖尿病心脏病变、糖尿病高血压、糖尿病脑血管病变等,严重威胁着人类的健康。 糖尿病控制与并发症试验证实,控制糖尿病的代谢水平能够显著降低糖尿2病并发症的发生和开展 。血糖指标

22、的检测是获得糖尿病代谢情况的一个重要方面。目前常用的静脉抽血和指尖采血检测血糖浓度的方式具有不连续性,只能获得该次测量状态下的血糖水平,无法掌握患者一段时间内血糖值的详细变动情况,对患者血糖水平的控制指导意义有限,而且每次检测都会给患者带来身体上的创伤,增加检测频率就会增加患者身心痛楚和抵触情绪,无法实现连续血糖监测。而动态连续血糖监测那么能够很好地实现全天候、多点密集监测,可以获得患者更多的血糖数据,有利于分析血糖浓度变化趋势,更好的指导患3者治疗。依据皮下组织液中的葡萄糖浓度与血糖浓度具有高度相关性的理论 ,动态连续血糖监测将皮下组织液或皮下血糖中的葡萄糖浓度转变为相应的电信号,通过分析电

23、信号得到组织液中的葡萄糖浓度,从而间接得到血糖浓度,患者每次检测都不会伴有痛苦,有利于血糖监测的实时化和动态化。 基于动态连续血糖监测的思想,本文设计了利用超滤技术体内提取组织液,体外检测的微型血糖检测与控制系统。该系统具有低本钱、应用前景广阔等特点,适合血糖浓度的持续检测,具有潜在的市场价值。因此,研究设计该动态连续血糖检测系统具有重要意义。- 1 -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 1.2 血糖检测研究现状 目前国内外存在的血糖检测方法大体分为有创检测、无创检测、连续检测。 1.2.1 有创检测 一般的,通过从糖尿病人体内抽取静脉血液或者刺破其手指的方式提取血液样品进行血糖检测的方法称为有创

24、检测。检测的原理有邻甲苯胺(O-toluidine boric, 简称 TB)法、葡萄糖氧化酶(glucose oxidase, 简称 GOD)法和己糖激酶(HK)法。GOD 法是目前应用昀广泛的一种血糖检测方法,其特异性较高。原理是在葡萄糖氧化酶的作用下联合水和氧把葡萄糖氧化为葡萄糖酸,并产生过氧化氢,过氧化氢在一定条件下分解为水和氧,并发生 Trinder 反响,产生的4红色醌类化合物的量与葡萄糖浓度成正比 。 1.2.2 无创检测 血糖无创检测方法包括光学法、微波法、阻抗法等。检测部位包含头部、5手臂、手指等,检测对象包括血液、组织液、唾液、泪液、尿液等 。无创血糖检测的光学法对提取到的

25、光学信息进行分析从而得到糖尿病人血糖浓度。光学法主要包括各种形式的光谱分析、光学相干成相法(Optical coherence 6tomography, 简称 OCT)以及光偏振谱分析等等 。我国研究无创血糖测量的时7间较短,以大学科研为主 。基于光谱分析的无创血糖检测技术目前具有较低8的灵敏度和准确度以及较低的葡萄糖特异性,因此主要处于实验室研究阶段 。 微波法利用葡萄糖对微波的通行产生一定的阻抗,使其振幅减小并产生相移的原理测量葡萄糖浓度。微波法的检测速度快,但损耗较大,且对葡萄糖的9特异性差,使微波法的应用程度受到一定限制 。 阻抗法利用血液的导电率与所含葡萄糖浓度具有相关性的原理测量葡

26、萄糖浓度。导电率的变化会引起细胞膜的极化,从而在体外释放出电磁,通过分析探测器接收到的电磁变化可以得到血糖浓度的变化,由于技术原因,阻抗法目9前的准确度还不够好 。 1.2.3 连续检测 连续血糖检测是基于 GOD 法分析血糖浓度的,大多使用葡萄糖传感器实现血糖浓度的检测。检测对象一般是皮下血糖或皮下组织液葡萄糖。可分为体内检测和体外检测。体内检测是将微型葡萄糖氧化酶电极植入皮下组织液中,- 2 -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 利用酶电极与组织液中葡萄糖接触发生反响实现血糖间接连续检测。植入的传感器会引起人体免疫排斥反响,影响精度和使用寿命。此类产品有 1999 年在美国上市的美敦力公司的动

27、态血糖监测系统(Continuous Glucose Monitoring System, 简称 CGMS);美国雅培公司生产的连续血糖监护自由式导航仪(FreeStyle Navigator)在 2021 年时得到了 FDA(Food and Drug Administration,10美国食品药物管理局)认证允许进入商业市场 。体外检测是通过一定的方法将组织液从皮下提取出来,利用体外的葡萄糖传感器进行浓度检测。相比于皮下植入传感器的检测方式具有开发难度较低,检测精度较高和信号漂移较小的优点,可以较容易的实现长时间连续血糖检测。动态连续血糖检测的好处是不会影响日常的生活起居,并且可与胰岛素泵

28、相结合,可以利用其所得的血糖值11调节胰岛素的输入 ,是未来血糖检测的一个开展方向。 组织液的微创抽取技术主要包括透皮技术、微透析法、超滤等。透皮技术通过物理能量的运用来获取组织液,其昀大的障碍是皮肤的角质12 13层 。该技术包括反向离子导入技术、超生促渗、微孔法等 。反向离子导入技术是基于低电流的应用,驱动电荷及非电荷等以一个比它们被动渗透大得多的速率穿过皮肤。超生促渗是利用低频超声波能够增强皮肤渗透性的特性实现组织液的提取。微孔法是采取热消融术的手段,利用脉冲激光光束在角质层上产生一个直径小于 100 m 的微孔,通过此微孔收集组织液。 微透析(Microdialysis, 简称 MD)

29、是一种灌注技术,使液体扩散过半透膜而收集分析物。尽管有很多关于 MD 的应用问世,但大局部仅仅是原理上可行,14仅有少数有实际应用性 。在测量通过微透析技术获得的血糖时有很多因素会产生潜在的不确定性。比方,探针通道被血液蛋白质或凝块的堵塞都可以降低葡萄糖的回收。此外,在微透析缓冲液和要取样的血液或组织中不同的静水压力或渗透压将会引起净流穿过探针膜,也就是水的超滤和反渗透。超滤产生的效应与出入探针有关,进入探针时将会增加分析物的回收而离开探针时将会降15低回收 。另外潜在的局部伤口反响,重复测量的需要,以及系统的高消耗和16大花费都限制了该技术的临床应用 。 超滤技术通过超滤探针实现,超滤探针运

30、用负压原理使流体产生流动以穿过亲水膜。该膜不允许蛋白质和其它细胞物质通过,但却允许细胞外液和小分17子或离子通过 。与常用的别离方法比照可知,超滤对使用温度没有特殊要求,常温即可,使用前后无污染,节能环保,别离的效率较高,辅助装置简单。 综上所述,目前无创检测具有检测技术不成熟、不完善,测量不够准确,实际应用性不够好等缺陷;有创检测那么会给糖尿病人带来不便和痛楚,不适用- 3 -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 于频繁血糖检测。因此,为了能够实现无痛、持续、频繁的血糖检测,本文采用了基于皮下组织液的体外连续血糖检测方法,这会增加病人使用时的舒适感,从而提高糖尿病患者的生活质量。 1.3 微电流检

31、测方法概述 在血糖检测,尤其是基于电极法的微创血糖检测中,检测电极尺寸很小,其上固化的酶量有限,被测血液或组织液量也非常少,因此反响并不明显,产生的电流自然就很小,往往会在 nA 级别,属于微电流领域,对电流检测电路的精度和分辨力有较高的要求。 nA 级别的微电流属于生物电的领域,日常生活中比拟少见。常见的微电流级别是 A 级,比方电子手表中的电流约为 1.5-2 A,液晶显示计算器工作时的电流约为 130 A。nA 级电流比 A 级电流小 3 个数量级。比 nA 级电流还小的是 pA 级和 fA 级电流,非常少见,也与本课题的研究对象不符,故不详述。 微弱电流数值很小,一般不能直接测量。通常

32、将微弱电流转变为其他参量比方电压或频率等进行研究。 1.3.1 电流-电压转换法 将微弱电流转变为电压即 I/V 转换法是昀根本和常用 的微电流检测方法。I/V 转换又可根据转换后的电压性质分为两类。一类是将微电流转变为直流电压18再测量的方法,是比拟经典的方法,具体而言有取样电阻法 ,运放反响法等。 由于取样电阻法是在回路中直接接入电阻,将流经电阻的电流转变为一定的电压来进行后续测量,原理如图 1-1 所示,测量电阻两端的电压,根据欧姆定律即可计算得到待测电流数值。取样电阻阻值越大,能够检测的微电流数值越小,但当阻值取得太大时,电阻受本身的温漂特性、制造误差等的影响变强而使其精度变差,同时大

33、电阻往往具有较大体积,同样寄生电容下引起的时间常数也会变大,这些因素的存在都限制了测量的精度和方便性。因此取样电阻的昀大阻值受到限制,测量的微电流范围 就会受到限制。当测量微小电流时,阻值较小的电阻上产生的电压就很小,给测量带来困难,因此只适用于测量较大的电流。图1-1 取样电阻法原理图- 4 -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 运放反响法利用了运放的“虚短和“虚断特性,使待测电流完全流经反响电阻,从而把电流转变成较大的电压供后续检测。其原理图如图 1-2 所示。理想状态下,集成运放的输入电阻无穷大,输入电流 I 只流经反响电阻 R,又因为集成运放开环增益无穷大,因此运放正反两相输入端电位根本一

34、致,由于正相接地,电位为零,因此反相电位亦为零,故输出电压U -IR。为了能够将微电流检测下限拉低,反响电阻阻值要求很大。与取样电阻法面临的问题相似,大的反响电阻带来的热噪声较大,电阻的热噪声与其阻值的平方根成正比。但同时,运放反响法输出的电压在数值上与反响电阻阻值成正比,因此两者结合后发现其实反响电阻越大,检测信噪比越高,检测灵敏度越大。另外,阻值大的电阻体积较大,价格也较高。 RIU图1-2 运放反响法原理图 另一类是将微电流转变为交流电压再测量的方法,也称为动电容静电计,是利用电容值变化的振动电容调制器将微电流转变成交流电压信号,对该交流19信号进行一系列放大解调得到反映微电流大小的直流

35、电压 。该方法所使用的振动电容体积大、工艺复杂,应用场合受到限制。 1.3.2 电流-频率转换法 电流-频率转换即 I-F 转换方法是将输入电流信号转变为脉冲频率输出,对脉冲频率进行计数处理即可间接获得微电流大小。具体实现起来有两种方法,一是先将微弱电流转变为与其成正比的电压,再将此电压转变为频率信号;另一种是先将电流转变为锯齿波电压,再将其转变为频率,这种方法的一种电路形式如图 1-3 所示。其工作过程可以描述为:输入电流 i进入积分器后,在积分电路作用下,电压 u 缓慢上升,当其增加到幅度甄别器的触发电压后,甄别器A输出负跳变电压 u ,单稳态电路在每一个负跳变电压 u 下触发,产生正脉冲

36、电B B压 u ,脉冲电流源检测到脉冲电压 u 后产生脉冲电流 i ,在 i 的作用下,积分D D E E- 5 -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 器释放储存的电荷,于是 u 下降,幅度甄别器复原。在输入电流 i的作用下,Au积分器又开始累积电荷,输出电压 缓慢上升,重复先前的过程,从而输出不A间断的脉冲电压 u 。待测电流数值越大,电压 u 上升速率越大,从而使脉冲电D A压 u 频率值越高,一般来讲,电流 i与脉冲电压 u 的频率 f 成正比,因此 f 能D D20够反映输入电流 i的大小 。这种方法比前一种方法稳定性和抗干扰能力都要好。此类方法可测的微电流范围大,并可实现远距离传输,精度

37、也较高,但电路组成较复杂。图1-3 一种基于I-F转换的弱电流测量原理图 1.3.3 电容充电法 电容充电法顾名思义就是利用电容的充放电实现微电流检测。其原理是根据公式 Q I ?t 和 Q C ?U ,将电流 I 和电容量 C ,充(放)电压U 以及充(放)电的时间 t联系起来,通过公式 I C ?U t计算得到微电流数值。由于电容充(放)电的电荷累计作用,可以使得电流的测量下限非常低,精度也较高。与运放结21合可构成积分电路 ,如图 1-4 所示。但测试所需条件较复杂,需要特殊电容以及较长的测试时间才能取得好的结果。图1-4 一种电容充电法原理图 1.3.4 其它方法 在噪声严重干扰信号幅

38、值,导致信噪比非常小时,上述几种方法不能很好地解决这种微弱信号的检测问题。基于混沌理论、随机共振、小波熵等的技术22-25手段能够提高信噪比,有效提取微弱信号 ;在微弱信号检测方面做得比拟- 6 -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 26好的 Keithley 公司也有很多检测方法 。 由于这些检测方法不适用于本课题的研究对象,因此不在此处赘述。 1.4 主要研究内容 本文对现有血糖检测研究现状以及微创血糖检测中的微电流检测方法进行分析,结合糖尿病人的科学诊断及闭环胰岛素泵开发上对连续血糖检测仪器的迫切需求,本课题确定设计基于 MEMS 血糖传感器的微电流检控系统。该检控系统要求能够控制组织液抽吸

39、装置实现基于超滤技术的组织液提取,以及能够将 MEMS 血糖传感器输出的微弱电流信号检测出来,并建立与葡萄糖浓度的联系。针对该系统的功能要求,本文首先需要对 MEMS 血糖传感器微电流机理进行研究,并设计微电流检测电路,对检测电路的各项性能指标进行测试与分析,然后应用检测系统对葡萄糖浓度进行检测,并对数据进行处理,确定葡萄糖浓度标定曲线,昀后应利用标定曲线对葡萄 糖浓度的检测结果进行评价。具体要展开的研究内容陈述如下: (1)研究 MEMS 血糖传感器的反响机理,阐述传感器结构,设计辅助传感器产生微电流的恒电位电路和信号发生电路,保证传感器与组织液接触时能够发生所需的电化学反响,产生电化学电流

40、。通过实验研究传感器的微电流范围,在此根底上研究传感器反响过程中的电化学噪声,提出消减该噪声的方法。 (2)根据课题的功能需求,设计检控系统。检控系统包括微电流检测系统、人机交互及无线通信、电源系统三大局部。设计微电流检测系统方案,对电路中用到的芯片进行慎重合理的选型,为验证电路设计的合理性,进行基于Multisim 的仿真。对设计的微电流检测电路上可能存在的噪声进行分析,计算对电路的影响程度,并考虑从多方面完善电路抗干扰能力。 (3)研制微电流检控系统电路,分析课题进展中研制的前两版电路存在的缺陷,对研制成功的第三版检控电路测试其静态特性(准确度、重复性、灵敏度、分辨力、稳定性、零漂)和动态

41、特性(跟随特性、阶跃及频率响应)分别作详细测试,分析某些指标对微电流检测的影响,确定检测指标是否到达要求。 (4)在对检控系统测试完成的根底上,将其与 MEMS 血糖传感器集成,做葡萄糖浓度测试实验。首先对 MEMS 传感器进行固化,配置标准浓度葡萄糖溶液,利用检测系统做葡萄糖浓度响应实验和重复性实验,对获得的数据进行分析,确定浓度-电流标定曲线及方程,进行葡萄糖浓度检测实验,对检测的结果进行评价。- 7 -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 第 2 章 MEMS血糖传感器微电流机理分析 本文目的是检测组织液中的葡萄糖浓度,但葡萄糖浓度无法直接测量,通过将其转换成与浓度成正比的电信号形式从而实现检

42、测。本文采用的根本方法是检测 MEMS 血糖传感器与葡萄糖发生电化学反响生成的微弱电流实现间接测量。本章分析 MEMS 血糖传感器与葡萄糖发生电化学反响生成电流的机理,为满足电流产生条件进行必要的电路设计,确定需要检测的电流范围,研究信号源产生的噪声,提出噪声消减方案。 通过对三电极体系和葡萄糖浓度检测原理的研究,找到传感器正常工作产生电流所需具备的条件。为满足电流产生条件进行恒电位电路设计和信号发生电路设计,利用辰华 CHI660 电化学工作站检测 MEMS 血糖传感器芯片与葡萄糖溶液反响产生的电流,获取电流-时间曲线,得到传感器产生的微电流范围。分析在传感器工作过程中产生的电化学噪声和对后

43、续研究进展的影响。针对噪声特点,研究噪声消减方法,降低噪声对后续微电流检测的影响。 2.1 基于三电极体系的葡萄糖浓度检测原理分析 本课题采用的 MEMS 血糖传感器是基于三电极体系的传感器。三电极体系是电化学反响中常用的测量体系。三电极体系中,工作电极(Working Electrode, WE)也称为研究电极,发生预期的电极过程。对电极(Counter Electrode, CE)又叫辅助电极,其上流经电流使工作电极发生极化。对电极面积较大,降低了其上电流密度,保证本身在反响过程中不发生极化。参比电极(Reference Electrode, RE)应提供稳定的电极电势,保证工作电极相对于

44、参比电极电位恒定,防止产生溶液压降,使反响正常进行。 三电极体系构成两个回路,如图 2-1 所示,一个回路由 WE 和 RE 组成,是测量回路,用来测量或控制 WE 相对于 RE 的电势;另一个回路由 WE 和 CE组成,是极化回路,用于保证 WE 上发生预期的极化。该回路上产生的极化电流就是后续相关电路需要检测的对象。 基于三电极体系结构的 MEMS 血糖传感器在工作之前需要将葡萄糖氧化酶固化在工作电极上,因此在原理上也可称其为葡萄糖氧化酶传感器。葡萄糖27氧化酶传感器是目前国际上昀为 成熟的一类间接型生物传感器 。传感器在工作时利用葡萄糖氧化酶的催化作用,在常温常压和一定电压鼓励下将葡萄糖

45、氧化,通过三电极体系将反响过程中化学物质的变化转变为电信号输出,利用后- 8 -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 续检测电路识别该电信号,从而间接获得葡萄糖在溶液中的浓度。图2-1 三电极体系图 当组织液与工作电极上的葡萄糖氧化酶接触时,在电压作用下会发生如下所示的反响: GOD葡萄糖+O?葡萄糖酸内酯+H O 2-1 222+-HO?2H +O +2e 2-2 22 2溶液与三电极之间的电子传递的过程如图 2-2 所示。酶膜中,葡萄糖在葡萄糖氧化酶的催化下与溶液中的氧发生反响,产生葡萄糖酸内酯和过氧化氢。工作电极上,在一定电压鼓励下,过氧化氢分解为氢离子、氧和电子,工作电极得到电子。对电极上发

46、生复原反响,失去电子。这样电子在工作电极和对电极之间流动从而产生电流。 过氧化氢在电压作用下发生的氧化反响产生的电流大小与其浓度呈线性关系,而产生的过氧化氢量与组织液中的葡萄糖浓度相对应,通过测定反响电极15间电流的大小就能进行葡萄糖浓度的定量分析 。图2-2 葡萄糖氧化酶传感器电子传递过程示意图 根据上述分析知,在三电极体系上发生电化学反响产生电流的条件有三个: (1) 工作电极上固化反响需要的酶;- 9 -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 (2) 三电极置于电解质溶液中; (3) 参比电极上具有稳定的电位(提供一定电压鼓励,使反响正常进行)。 三个条件缺一不可,共同促成电化学反响的进行。当三

47、个条件同时具备时,传感器上就会发生预期的反响,产生能够反映葡萄糖浓度的电流信号。 2.2 基于 MEMS 工艺的血糖传感器组成 为了构建三电极体系,减小反响所需的组织液量,实现在工作电极上固化葡萄糖氧化酶的目标,课题组设计了基于 MEMS 工艺的血糖传感器芯片。该芯片采用体硅加工工艺加工,具有微孔及腔体结构,如图 2-3 所示。芯片微腔上固定有三个电极,正面为铂工作电极,反面分别为铂对电极和参比电极。采用一定的固化方法将葡萄糖氧化酶固化在工作电极上。组织液从入口流入,浸满传感器腔体后与工作电极上的葡萄糖氧化酶发生反响,反响结束后剩余的组织液从出口流出。 传感器 硅芯片组织液流入 组织液流出 图

48、2-3 传感器结构示意图为了让传感器芯片能够置于葡萄糖溶液中,设计了传感器检测微通道,将传感器芯片集成在微通道上,提高了组织液的利用率。传感器检测微通道包括五层,分别为硅芯片层、聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane,PDMS)通道层、玻璃上层、SU-8 阀膜层和玻璃下层,如图 2-4 所示。SU-8 阀膜层上有两个悬臂梁式单向阀膜,分别处于组织液抽吸口和残液排出口处。当需要抽取组织液时,抽吸口处单向阀膜在压力作用下翻开,排液口处单向阀膜在压力作用下关闭,组织液从抽吸口处沿着微通道到达传感器锥形腔体,使传感器的三电极浸于组织液中,这样组织液中的葡萄糖就能与腔体处工作电极上的酶

49、接触,在一定外加电压刺激下发生电化学反响,产生微弱电流。当需要排出废液时,给通道施加正压力,此时抽吸口关闭,排液口翻开,通道内的组织液被排出,降低对后续检测的影响。- 10 -哈尔滨工业大学工学硕士学位论文1-压力提供口 2-组织液抽吸口 3-排液口 图2-4 传感器检测微通道 2.3 传感器微电流产生电路设计 需要设计相应的电路才能使传感器产生待测微电流,需要设计的电路包括恒电位电路和信号发生电路。 2.3.1 恒电位电路设计 前面的 2.3 节解决了基于三电极体系的 MEMS 血糖传感器发生电化学反响所需具备的前两个条件,即供固化葡萄糖氧化酶的三电极和使三电极浸在组织液中的检测微通道结构。

50、第三个条件即“参比电极上具有稳定的电位那么需要设计相应的电路才能满足,将该电路称之为恒电位电路。 所需设计的恒电位电路的功能是提供应参比电极恒定的电位,使工作电极相对于参比电极电位恒定或有规律的变化,从而控制电化学反响时的极化电位和极化程度。具体而言,恒电位电路要具备两个功能,一是能够提供基准电位,二是能够实现当电路参数出现变化时(如电源纹波等),自动调节工作电极相对28于参比电极的电位,保持工作电极电位恒定的功能 。 采用集成运算放大器设计的恒电位电路如图 2-5 所示,该电路可以保证工作电极 WE 相对于参比电极 RE 的电位与输入信号相同。具体原理可以阐述为:集成运放 U 的正端接地,由

51、集成运放的“虚地特性知,负端电位为零。又由1集成运放“虚断知,信号电压 U 加在电阻 R 上的电压产生的电流全部流经i 1电阻 R ,设定电阻 R 与 R 阻值相同,那么电阻 R 上的电压即为-U。U 为电压2 1 2 2 i 2跟随器,参比电极 RE 的电位与电阻 R 上的电压相同,即也为-U。U 的正端接2 i 3- 11 -7 47 47 4哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 地,因此,工作电极 WE 电位为零,故而工作电极 WE 相对于参比电极 RE 的电位为 U,与给定信号电压 U 相同,因此,改变控制电压 U 即可改变工作电i i i极相对于参比电极(W-R)的电位。只要保持 U 不变,W-R 电位即可保持不变。i当工作电极电位因某种原因(比方电极过程的变化等)而降低时(或升高时),由于工作电极接地,工作电极电位降低那么参比电极电位相对于“地 (即工作电极电位)就升高了(或降低了),参比电极电位通过电压跟随器反响到电阻 R2上,与信号电压不再保持大小相等方向相反,导致集成运放 U 的反相输入端产1生一定的电位值,与运放 U 的正相输入端的地电位产生偏差,偏差值经过运放1U 之后,作用在辅助电极上,使流过工作电极的阴极极化电流减小(或增大),1从而使工作电极电位升高(或降低),回到原来恒定的电位,实现自动调节完成恒电位的功能。 U282635R21R3