硫酸氢氯吡格雷片开发报告

1、硫酸氢氯毗格雷片开发报告（化药六类）2英文名称：ClopidogrelBisulfateTablets化学名称：S（+）-2-（2-氯苯基）-2-（4,5,6,7-四氢嚷吩3,2-c并毗嚏-5）乙酸甲酯硫酸氢盐化学结构式：分子式：G6Hi6ClNQS?HSO分子量：419.91【性状】本品为白色或类白色片。【适应症】预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。【规格】波立维 75mg 泰嘉 25mg【用法用量】口服，可与食物同服也可单独服用。每日一次，每次二片。一、基本情况氯毗格雷是一种血小板聚集抑制剂。1997 年 11 月 17 日，美国食品药物监督管理局（FDA）批

2、准赛诺菲-安万特公司的 Plavix（“波利维”）用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病（PAD。1999 年美国心脏学院及美国心脏协会关于 AMI 的指导总则中提出由于氯毗格雷的安全范围大，应取代嚷氯匹嚏，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。2002 年 10 月，美国心脏病学会和美国心脏协会 （AC （yAHA在 Circulation 上公布了联合应用氯毗格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非 Q 波心肌梗塞的修订指南。它能选择性地抑制 ADP 与血小板受体的结合，随后抑制激活 ADP 与糖蛋白 GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。也可抑制非 ADP 引起的血小板聚集，不影

3、响磷酸二酯酶的活性。氯毗格雷通过不可逆地改变血小板 ADP 受体，使血小板的寿命受到影响。作为嚷氯匹定的乙酸衍生物，氯毗格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯毗格雷是氯节毗嚏的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。二、市场情况国际市场心脑血管疾病的发病率和病死率在世界范围内呈上升趋势。有研究表明，在全球 8 个主要地区包括发达和发展中国家的调查显示，缺血性心脏病和脑血管疾病已成为主要的致死原因。如在美国，心血管疾病远超过癌症

4、，占全部死亡的 42%成为主要死因。在动脉粥样斑块引发血栓形成导致的急性血栓性心脑血管事件的发病机制中，血小板起了中心作用，这种作用已得到充分的研究。硫酸氯毗格雷在这一领域疗效和安全性两者皆备药物中的表现突出。2005 年，赛诺菲-安万特公司的 Plavix（“波利维”），全球销售额达 59 亿美元，在全球畅销药百强榜中列单产品销售额第 2 位。2006 年在该榜中下降至第 4 位，全球销售 58通用用名称：硫酸氢氯毗格雷片曾用名称：硫酸氯毗格雷片3亿美元，比 2005 年下降 3.4%,占全球药品销售的 1.0%。波立维 2006 年在美国非专利药零售市场 200 强中位列地 13 位，销售

5、额为 6.34 亿美元。国内市场氯毗格雷 2001 年氯毗格雷进入我国市场，2004 年进入国家基本医疗保险和工伤保险药品目录乙类，目前为我国抗凝血类药物中市场份额最大的一个产品。通过下表可以看出，目前硫酸氯毗格雷片在全国的规模已经超过了 12 亿。表 1 氯毗格雷国内市场规模估算20032004200520062007硫够瓦毗格雷全国死时家政府办医院硫够瓦毗格雷全国死时家政府办医院推总购药金额推总购药金额（亿元）亿元）1.611.613.064.743.064.749.789.781212 庞庞估算方法略氯毗格雷近年来用药金额呈直线上升状态，2004-2007 年年平均增长率为 91.35%

6、,增长速度较快。虽然 2007 年增长速度较小，但是仍然接近 70%这表明氯毗格雷的市场规模空间还是很大的。尽管近 5 年来抗血栓市场以平均 25%A 上的速度增长，但氯毗格雷每年近乎一倍的增长速度，使得它自 2004 年起牢牢占领血栓市场头把交椅的位置。年硫酸氯毗格雷在抽样医院购药金额数量变化情况氯毗格雷销售金额增长率即。4年20嘘年那此年2007增长率增长率124.15%56.69%113.74%6955%硫酸氯毗格雷片近几年销售金额增长很快，从 06 年开始增长速度放缓，但是仍然保持增长。笔者分析这可能与氯毗格雷的治疗效力较低有关。而由礼来公司和 Sankyo 公司开发的 Prasugr

7、el 抑制血小板聚集的能力更强、更有效，可以预测它将从氯毗格雷那里夺走一部分市场份额。QT&充占昌.07SS常07X景宇盲昌审岩Sb7q莒00?b7己昌071图 12004-2007表 12004-20074图 2 硫酸氯毗格雷金额与增长率变化曲线图生产企业分析SFDAft 准的生产厂家:批准文号商品名规格剂型生广厂家批准日期国药准字 20056410波立维75mg片剂杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司2005-7-15国药准字 20000542泰晶25mg片剂深圳信立泰药业股份有限公司2002-8-16国药准字 H20000541-原料药深圳信立泰药业股份有限公司2002-08-16从

8、药监局的数据看，目前只有浙江杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司和深圳信立泰药业有限公司两家公司获得该药的生产批文，其中深圳信立泰药业拥有化学制剂和原料药的生产批文。从表 3 可以看出，浙江杭州赛诺菲民生制药的波立维价格较深圳信立泰药业的表 3 近年各氯毗格雷生产企业销售份额(%)加件溯#W W博测)年 渺单0 03 39 94 42 22 24 45 53 31 17 73 39 91 14 44 46 69 92 24 4/ /1 1H Hl l1 11 11 11 1.拙*薜姬郦饲1 10 00 06 60 0. .0 01 17 75 5. .4 47 7辿8 85 5M M9 90 0

9、. .7 7( (8 88 8. .8 8? ?(假碧学I目篇I昌早卜宙aE昌疗E-Pgz篱-SQ曷胃A昌艺&昌bsg篇-SEJM胃g目曷籍J目CJ早昌ml吕目4O3D2O1OU-1O0-3O5深圳信立泰药业有限公司浙江杭州赛诺菲民生制菊有限公司图 3 硫酸氯毗格雷生产企业市场份额变化情况国内近期受理情况序号受理号受理类型受理厂家申请类型受理状态状态开始时间1CYHS0900689片剂上海美优制药有限公司仿制在审评2009-11-92JXHL0900304片剂信东生技股份有限公司进口在审评2009-9-283CYHS0900516原料药浙江普洛家园药业有限公司仿制在审评2009-9-1

10、04CYHS0900004原料药上虞京新药业有限公司仿制在审评2009-6-85CYHS0900280原料药成都名阳药业有限公司仿制在审评2009-6-16CYHS0900110原料药苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司仿制在审评2009-4-297CYHS0900165原料药浙江车头制药有限公司仿制在审评2009-4-288CYHS0900191片剂浙江昂利康制药有限公司仿制在审评2009-4-239CXHB0801696片剂深圳信立泰药业股份有限公司补充申请在审评2009-4-1610CYHS0800877原料药江苏正大天晴药业股份有限公司仿制在审评2009-3-1311CYHS08008

11、78片剂南京正大天晴制药有限公司仿制在审评2009-3-1312JXHL0900063原料药北京康茂峰科技有限公司进口在审评2009-3-513JXHL0900049片剂健维生技有限公司进口在审评2009-2-1914JXHL0800379片剂永胜药品工业股份有限公司进口在审评2008-12-1115JXHL0800375片剂上海诺华贸易有限公司进口在审评2008-11-2416CYHS0800720原料药河南帅克制药有限公司仿制在审评2008-11-2717CBHR0800034片剂深圳信立泰药业股份有限公司复审在审评2008-11-1718JXHS0800054原料药AssiaChemic

12、alIndustries进口在审评2008-11-17Ltd.TevaTechSite19JXHL0800336片剂印度瑞迪博士实验室有限公司进口在审评2008-11-3120620JXHL0800063片剂波兰爱德曼制药有限公司进口在审评2008-2-1321JXHL0800002片剂兰伯西实验室有限公司进口在审评2008-1-322JYHZ0700246片剂SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC进口再注册已发批件2008-5-2323JXHL0700301片剂跃欣生技医药股份有限公司进口在审评2007-9-29以上是药审中心近期受理的部分目录（未录入同一厂家的

13、多个受理号）。可以看出，近期已经有很多厂家开始仿制这个重磅炸弹。另有国外一厂家申报硫酸氢氯毗格雷的复方片剂，如下：受理号受理品种受理厂家申请类型注册类型受理状态状态开始时间JXHL0硫酸氢氯毗格SanofiPharmaBristol-Myers进口1.5审批完毕2009-6-10700334雷阿司匹林片SquibbSNC一待制证药品保护情况专利保护FDA 橙皮书上登记的氯毗格雷化合物美国专利于 1987 年申请，专利号 US4847265,本应于 2007 年 6 月 17 日期满，后延长 1374天,至 2011 年 11 月 17 日期满。氯毗格雷在中国没有化合物专利，但施贵宝塞诺非后续申

14、请了有关晶型的专利，并且已被授权。保护的晶型是II 型，但 I 晶型没被保护.国内专利申请号 99807458。其它专利还有 US5576328，专利于 2014 年 1 月 31 日到期；US6429210，于 2019 年 1 月 10 日到期；US6504030,于 2019 年 1 月 10 日到期。行政保护硫酸氢氯毗格雷片的药品行政保护已于 2007 年 3 月 30 终止。新药保护保护期 8 年，从 2000 年 9 月 1 日到 2008 年 8 月 31 日。即 2008 年 9 月开始就可以申报本品的仿制药。四、药品价格药品名称商品名规格零售价批发价生广厂家硫酸氢氯毗格雷片波

15、立维75mg*7 片/盒139133.35杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司硫酸氢氯毗格雷片泰晶25mg*10 片/盒45.741.5深圳信立泰药业有限公司总结该品种市场销量极好，很多厂家正在争相仿制，相关专利也到期限，推荐仿制。（后附硫酸氢氯毗格雷及片剂的新药转正标准）7来源：新药转正标准第 47 册【标准正文】硫酸氢氯毗格雷拼音名:LiusuanQinglubigelei 英文名:ClopidogrelBisulfate书页号：X47-115 标准编号：WS1-（X-471）-2003ZC16H16ClNO2SH2SO4419.91 本品为 S（+）-2-（2-氯苯基）-2-（4,5,6,7

16、-四氢嚷吩3,2-c并毗嚏-5）乙酸甲酯的硫酸氢盐。按干燥品计算，含 C16H16ClNO2SH2SO 应为 98.5%101.5%。【性状】本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。本品在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解；在丙酮或氯仿中极微溶解；在醋酸乙酯中几乎不溶；在 0.1mol/L 盐酸溶液中溶解。比旋度取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每 1ml 中含 10mg 的溶液，依法测定（中国药典 2000 年版二部附录 VIE），比旋度为+52+56。【鉴别】（1）取本品 30mg 加水 1ml 溶解，取溶液 12 滴，置有硫酸甲醛溶液（取 37%40%甲醛溶液 1 滴加到硫酸 1ml 中

17、，摇匀）1ml 的试管中，表面即显紫红色。取本品适量，加盐酸溶液（0.91000）制成每 1ml 中含 0.5mg 的溶液，照分光光度法（中国药典 2000 年版二部附录 VIA）测定，在 270nm 与 278nm 的波长处有最大吸收，在 259nm 与 275nm 的波长处有最小吸收。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（中国药典 2000 年版二部附录 VIC）。【检查】酸度取本品 0.2g，缓缓加水 30ml 并不断振摇使溶解，依法测定（中国药典 2000年版二部附录 VIH）,pH 值应为 1.52.5。有关物质取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每 1ml 中

18、含 2mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每 1ml 中含 20g 的溶液，作为对照溶液。精密量取对照溶液 20l,照含量测定项下的方法，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为记录仪满量程的 20%25%，记录色谱图；再精密量取供试品溶液 20l 注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的 2 倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主成分的峰面积。丙酮精密称取丙酮适量，加盐酸溶液（0.91000）稀释制成每 1ml 中含 100 邱的溶液，作为对照品溶液；取本品适量，精密称定，加上述盐酸溶液溶解并定量稀释制成

19、每 1ml 中含50mg 的溶液，作为供试品溶液。取上述两种溶液，照有机溶剂残留量测定法（中国药典 2000 年版二部附录皿 P第二法）测定，供试品溶液如有丙酮峰，其峰面积不得大于对照品溶液主峰的面积（0.2%）。干燥失重取本品，在 105C 干燥至恒重，减失重量不得过 0.5%（中国药典 2000 年版二部附录皿 L）。炽灼残渣取本品 1.0g，依法检查（中国药典 2000 年版二部附录皿 N）,遗留残渣不得过 0.1%。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典 2000 年版二部附录皿 H 第二法）,含重金属不得过百万分之二十。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典 2000 年

20、版二部附录 VD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺（680:320:2）用磷酸溶液（15）调节 pH 值至 3.8为流动相，检测波长为 270nm；理论板数按硫酸氢氯毗格雷峰计算应不低于 5000。硫酸氢氯毗格雷峰与内标物质峰及其相邻杂质峰的分离度应符合要求。内标溶液的制备精密称取四氟苯甲酸适量，加流动相使溶解并稀释制成每 1ml 中含 0.1mg的溶液，即得。测定法取硫酸氢氯毗格雷对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每 1ml 中含 0.8mg 的溶液；精密量取该溶液与内标溶液各 5ml，置容器中，摇匀，取 20l 注入液相色谱仪，

21、记录色谱图；另取本品适量，同法测定，按内标法以峰面积计算，即得。【类别】抗凝血药。8【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】硫酸氢氯毗格雷片曾用名：硫酸氯毗格雷【该品种生产厂家】深圳信立泰药业股份有限公司硫酸氢氯毗格雷片拼音名：LiusuanQinglubigeleiPian 英文名：ClopidogrelBisulfateTablets书页号：X47-126 标准编号：WS1-（X-475）-2003Z本品含硫酸氢氯毗格雷按氯毗格雷（C16H16ClNO2S 计算，应为标示量的 90.0%110.0%。【性状】本品为白色或类白色片。【鉴别】（1）取本品的细粉适量（约相当于氯毗格雷 50mg）,加水

22、2ml,振摇溶解，取上清液 12 滴，置盛有硫酸甲醛溶液（取 37%40%甲醛溶液 1 滴加到硫酸 1ml 中，摇匀）1ml 中,表面即显紫红色。在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰应与对照品主峰的保留时间一致。【检查】有关物质取本品的细粉适量（约相当于硫酸氢氯毗格雷 15mg）,加流动相溶解并制成每 1ml 中含 1.5mg 的溶液，滤过（滤膜孔径不得大于 0.45m）,取续滤液作为供试品溶液；量取适量，加流动相制成每 1ml 中含 0.03mg 的溶液作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，取对照溶液 20l 注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的 20%25%;再精密量取上述两种溶液各 20l,分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的 2 倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取相对保留时间为 0.170 之后的各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主成分峰的峰面积。溶出度取本品，照