阿加曲班的药理作用与临床应用

1、阿加曲班的药理作用与临床应用09-05-3109:25:00作者：罗承锋编辑：studa090420回叵【关键词】阿加曲班；急性冠脉综合征；肝素诱导的血小板减少;缺血性中风抗凝治疗是治疗心血管疾病特别是急性冠脉综合征、肺栓塞和深静脉栓塞等血栓性疾病的重要措施之一。作为抗凝剂，普通肝素（unfractionatedheparin,UH»已得到广泛的应用。但UH的局限性在于：抗凝效果存在高度的个体差异性，不能有效地与血凝块中的凝血酶结合，特别是可以出现肝素诱导的血小板减少（hepaininducedthrombocytopenia,HIT）,后者可出现血栓栓塞，致UH应用的安全性降低。从

2、而研发一些新型抗凝剂甚为必要，阿加曲班即为其中之一，并已成功地应用于临床。1阿加曲班的药理作用阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。体外实验发现：抑制50%可溶性的凝血酶、与纤维蛋白原结合的凝血酶以及血凝块中的凝血酶活性所需的阿加曲班的浓度（IC50）分别为11、28、24以mol/L,而肝素和水蛭素抑制与纤维蛋白原结合的凝血酶以及血凝块中的凝血酶活性的效果则明显弱于其对游离的凝血酶的抑制，要抑制与纤维蛋白结合的凝血酶，水蛭素的浓度要高出其抑制

3、游离的凝血酶的IC50的10倍，而肝素则要高出100倍；二者都需要超过IC50、1000的浓度才能抑制结合在血凝块中的凝血酶。在游离和血凝块中凝血酶存在的情况下，阿加曲班同样也可有效地抑制血小板聚集和TXA2的释放，而水蛭素和肝素抑制血小板聚集的效果则较差。阿加曲班可通过抑制凝血酶催化或介导的反应并且激活天然的抗凝剂一一PC从而发挥其药理学作用。在健康人，静脉注射阿加曲班后，其半衰期（t1/2）为4050min;约有54%的阿加曲班与血中蛋白结合（20%与白蛋白结合，34%与糖蛋白结合）。阿加曲班在体内经肝脏代谢，其代谢产物经胆汁排泄。在体外，阿加曲班经肝微粒体细胞色素P450酶CYP3A4/

4、5代谢的产物有4种，这些代谢产物在体外有一定的抗凝作用，但仅为阿加曲班的1/31/5。在体内，阿加曲班经CYP3A4/5的代谢可能并不重要，因为在使用红霉素抑制CYP3A4/5后，阿加曲班的药物动力学特性并不会发生变化。由于阿加曲班经肝脏代谢，所以，在肾功能受损包括有赖于透析的患者，并不需要调整阿加曲班的剂量，另外，也不用根据年龄和性别来调整剂量。阿加曲班可延长aPTT和ACT注射剂量在40pg/kg-min-1以下时，其抗凝活性呈剂量依赖性，以2pg/kg-min-1的剂量输注可使aPTT延长至基线的1.5倍，而以10卜g/kg-min-1的剂量输注可使aPTT延长至基线的3倍，其作用多在开

5、始用药后13h达到稳定的水平。以1pg/kgmin-1的剂量输注阿加曲班的肝功能正常患者，aPTT和ACT分别在在停药后1h、2h恢复正常，而在肝功能衰竭的患者，其稳定的血药浓度升高，作用增强，t1/2延长。临床前的研究结果表明，在兔股动脉血栓模型，阿加曲班联合rtPA溶栓治疗可延缓动脉阻塞的发生，疗效优于肝素。在输注阿加曲班1h后，其作用可持续24h0在兔冠状动脉血栓模型，在使用阿司匹林和溶栓基础上，阿加曲班可明显增强疗效。2阿加曲班在治疗非ST段抬高性急性冠脉综合征中的应用阿加曲班应用于非ST段抬高性急性冠脉综合征还没有得到广泛的研究。在阿加曲班治疗不稳定型心绞痛的I期临床试验中，以0.5

6、5Ng/kg-min-1的剂量注射4h,可使aPTT延长，并呈剂量依赖性，同时，血纤维蛋白肽A水平下降，但血浆TAT浓度并未降低，说明阿加曲班可降低凝血酶活性，但并不能完全阻断凝血酶的产生。另外，在43例患者中停止注射阿加曲班后，有9例患者复发心绞痛，提示阿加曲班和肝素一样可能存在停药后的反跳现象。3阿加曲班在治疗ST段抬高性心肌梗死中的应用目前，已有数个临床试验对阿加曲班联合溶栓治疗ST段抬高性心肌梗死（STsegmentelevationmpwdyoccardialinfarction,STEMI进行了评估。MINT（myocardialinfarctionwithNovastanandt

7、PA）试验纳入125例STEMI患者，随机分为肝素组、低剂量阿加曲班组和高剂量阿加曲班组，在使用tPA溶栓的基础上，分别接受肝素、低剂量阿加曲班（100卜g/kg负荷量，继之1卜g/kg-min-1注射）和高剂量阿加曲班（100ng/kg负荷量，继之3pg/kg-min-1注射）治疗。结果90min时冠脉血流达到TIMI3级者在肝素组为42.1%,在低剂量和高剂量阿加曲班组分别为56.8%、58.7%,但与肝素组比较，均无统计学意义（P分别为0.2、0.13）o但进一步分析发现，在高剂量阿加曲班组，胸痛发作到开始治疗的时间超过3h的患者冠脉血流达到TIMI3级者明显多于肝素组。在30d时死亡、

8、复发MI、心源性休克、再血管化治疗、复发缺血的联合终点各组间相似。在主要出血的发生率方面，肝素组为10%,而低剂量和高剂量阿加曲班组分别为2.6%和4.3%,阿加曲班有减少主要出血事件发生的趋势，但无统计学意义。ARGM拭验比较了UFHffi阿力口曲班联合alteplase溶栓治疗STEMI的有效性和安全性。将127例STEMI患者随机分为阿加曲班组和肝素组，在alteplase溶栓的基础上，分别接受阿加曲班和肝素治疗，二者在疗效和出血方面无差异。ARGMT2试验对阿加曲班进行了进一步的研究。共纳入stem病例1200例，随机分为3组：UFHA、低剂量阿加曲班组和高剂量阿加曲班组，在altep

9、lase和链激酶溶栓的基础上，分别接受UH低剂量阿加曲班（60ng/kg负荷量，继之2ng/kg-min-1注射）和高剂量阿加曲班（120仙g/kg负荷量，继之1pg/kgmin-1注射）治疗。在试验中期对609例患者进行分析发现，低剂量阿加曲班未能显示疗效而被终止使用。最终试验结束时对1001例进行了分析，结果高剂量阿加曲班和UFHW组间的死亡和其他一级终点事件的发生率相似。但在阿加曲班组，不仅主要出血的发生率较低（0.4%vs1.2%）,而且aPTT达标率也较高。说明在STEMI患者，阿加曲班作为溶栓的联合用药，不仅与UFH同样有效，而且更安全。AMI（argatrobaninmyocar

10、dialinfarction）研究中910例STEMI患者在链激酶溶栓治疗的基础上，随机接受高剂量阿加曲班（3（ig/kg-min-1注射）、低剂量阿加曲班（1Ng/kgmin-1注射）和安慰剂治疗4872h。结果却发现死亡、MI、复发心绞痛、再血管化治疗、新发心力衰竭的联合终点时间的发生率无论是在高剂量阿加曲班组（18.8%）还是在低剂量阿加曲班组（18.8%）均高于安慰剂组（16.1%）,但无统计学意义。4阿加曲班在经皮冠状动脉介入治疗中的应用有研究观察了阿加曲班在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention,PCI）。研究者对ARC216/

11、9;310/311三个研究的91例有HIT的PCI患者应用阿加曲班的有效性（350pg/kg负荷量，继之25pg/kg-min-1注射）进行了汇总分析。结果94.5%的患者术程满意，PCI过程中，97.8%的患者均能达到有效的抗凝水平；有7例（7.7%）患者24h内发生死亡、MI或需要在血管化治疗；1例患者发生主要出血。结果与应用肝素的历史对照组相似。基于该结果，2002年阿加曲班被FDA比准应用于有HIT的行PCI的患者。有一项多中心临床试验研究了阿加曲班联合糖蛋白（glycoprotein,GPHb/ma拮抗剂在无HIT患者PCI时的应用。152例轻中度解剖危险的冠心病患者在使用阿昔单抗或

12、埃替非斑的基础上应用阿加曲班（300pg/kg负荷量，继之15g/kg-min-1注射），使ACT达至U275325s的目标值。结果30d发生死亡、MI或再血管化治疗的一级终点事件者4例（2豳），出现主要出血者2例（1.3%）。提示PCI时，联合应用阿加曲班和GFPIb/ma拮抗剂是有效而安全的。09-05-3109:25:00作者：罗承锋编辑：studa0904201»1»15阿加曲班在治疗HIT中的应用应用UFH5d或5d以上的患者HIT的发生率为1%HIT患者30d内发生血栓的危险为38%76%,而在诊断HIT时无血栓的患者，其30d发生血栓的危险也高达19%52%。

13、FDA已经批准阿加曲班用于预防和治疗HIT患者的血栓形成。肝素血小板因子（PF）4抗体与HIT发生相关。肝素P/抗体与肝素P国形成的复合物可激活血小板，导致血小板破坏和促进血栓形成微粒的释放，后者促进凝血酶的产生并导致高凝状态。阿加曲班不会诱导产生肝素PF4抗体，也不会与其发生反应。有前瞻性的多中心临床试验（ARC911、ARG915和ARC91浦）对阿加曲班治疗hit的有效性和安全性进行了研究。对这三项研究进行汇总分析：共纳入882例HIT病例，697例接受阿加曲班（1.72g/kgmin-1注射，调整剂量维持aPTT在基线值1.53.0倍之问，持续57d）治疗，185例为历史对照，仅停用肝

14、素或接受华法林抗凝治疗。结果显示阿加曲班明显降低血栓的复合危险性（37d时血栓导致的死亡、HIT相关性血栓导致的截肢、新发血栓）（HIT:HR0.33,95%CI0.200.54,P<0.001;有血栓的HIT:HR0.39,95%CI0.250.62,P<0.001）;无论诊断时是否有血栓形成，阿加曲班治疗可使更多的患者在随访期间无血栓事件发生（诊断HIT时无血栓vs有血栓：72%vs50%）;阿加曲班可明显减少新的血栓形成（P<0.001）以及血栓所致的死亡（P<0.001）;不增加出血事件的发生（6%vs7%,P=0.74）1。前瞻性研究表明，对于有HIT病史的患

15、者需要紧急抗凝时，阿加曲班也是有效而安全的选择。在纳入的36例患者中，经阿加曲班治疗后，全部病例均达到了有效抗凝的aPTT目标值，而且无血栓和出血并发症的发生2。以前认为有HIT病史但不能检测到肝素PF4抗体的患者再次使用肝素时其HIT发生率较低。然而，即使检测该抗体的ELISA方法具有高度的敏感性，但虽然为阴性结果，具抗体滴度可能是接近于而没超过厂家所设定的阳性结果的界定值，临床上发现抗体滴度仅为界定值33%检测结果阴性的HIT疑似病例最终发展为HIT,而阿加曲班治疗HIT是有效而安全的，可替代肝素进行抗凝，基于此两点，对于有HIT病史而没有检测出肝素P国抗体的患者，需要时使用阿加曲班抗凝可

16、能是比较明智的选择。6阿加曲班在治疗缺血性中风中的应用有研究评估了阿加曲班治疗急性缺血性中风的有效性和安全性。临床试验发现阿加曲班可改善急性缺血性中风患者的认知能力和神经功能。而使用两种剂量的阿加曲班（100/kg负荷量，继之3pg/kg-min-1或1pg/kgmin-1注射，调整aPTT达到基线值的2.251.75倍）治疗急性缺血性中风的研究发现阿加曲班不增加颅内出血和90d的死亡率。7阿加曲班的应用剂量与监测用于治疗和预防HIT时，在没有肝功能损害的情况下，阿加曲班的起始剂量为2/kg-min-1o注射阿加曲班前停用所有肝素制剂，并查aPTT,注射2h后复查，以后每日复查aPTT；并由g

17、据aPTT调整剂量使aPTT达到基线值的1.53倍每次调整剂量后2h复查aPTT剂量不应超过10Ng/kgmin-11。肝功能衰竭的患者，由于其对阿加曲班的清除仅为肝功能正常者的1/4,所以，推荐的阿加曲班的起始剂量为0.5（ig/kg-min-1。新近对有肝功能受损HIT患者进行回顾性研究发现有肝功能受损的患者特别是总胆红素25.5pmol/L或同时有肝肾功能障碍的患者，其所用的阿加曲班剂量确较肝功能正常者为低，但各患者实际所使用的剂量均大于0.5pg/kgmin-13。有报道无肝功能障碍的危重症患者使用2ng/kg-min-1剂量的阿加曲班时出现过度抗凝的情况。因此，对于危重症患者，阿加曲

18、班可从较低的剂量开始。由于HIT患者发生血栓栓塞的危险可持续数月，所以，由注射阿加曲班过渡到口服抗凝剂是必要的。需要注意的是，单用华法林作为HIT的起始治疗会增加血栓形成和肢体坏疽的危险，只有在血小板计数恢复后才推荐使用华法林，并且与阿加曲班合用5d,直至华法林达到稳定的抗凝血浆浓度。由于阿加曲班作为一种直接凝血酶抑制剂可延长凝血酶原时间，升高INR,在两药合用期间对如何监测华法林的抗凝的水平是需要注意的问题。研究表明，当华法林与2/kgmin-1剂量的阿加曲班合用INR达到4.0时，相当于单用华法林时的INR23水平，当阿加曲班的剂量为3/kg-min-1或41g/kg-min-1时，其相互关系就不太精确。基于此，在治疗HIT注射较高剂量的阿加曲班时，建议减少阿加曲班剂量至2g/kgmin1然后与华法林合用，并在4h后复查INR。对于HIT患者行PCI时，推荐使用阿加曲班（证据等级：1C）,其负荷量为350pg/kg,继之25pg/kg-min-1。此时，可用ACT进行监测，在名&予负荷量后510min查ACT调整剂量使ACT维持在275450So4目前，尚没有确切的拮抗阿加曲班抗凝效应的药物。重组FVIIa在体外可逆转阿加曲班对健康成人血的抗凝作用。【参考文献】1 LEWISBE,WALLISDE,HU