bio-6 生物物理 预备知识

1、第0章 预备知识PART PART 细胞信号传导细胞信号传导细胞信号传导细胞信号传导 现代科学认为，世界是由物质、能量、信息现代科学认为，世界是由物质、能量、信息三大要素构成。三大要素构成。 生物细胞具有极其复杂的生命活动，是一生物细胞具有极其复杂的生命活动，是一个开放系统，必须与外界进行物质、能量和信个开放系统，必须与外界进行物质、能量和信息的交换。息的交换。 信息交流一般要通过其物质体现形式信息交流一般要通过其物质体现形式信号体现出来，甚至转化或编码为某种符号加信号体现出来，甚至转化或编码为某种符号加以传输。以传输。一、概述一、概述细胞信号的主要种类细胞信号的主要种类1.生物大分子的结构信

2、息生物大分子的结构信息 蛋白质、核酸、多糖的序蛋白质、核酸、多糖的序列和三维结构中包含的信息列和三维结构中包含的信息2.物理信号物理信号 主要是电信号主要是电信号3.化学信号化学信号 生物体内最主要的信号。生物体内最主要的信号。广义狭义（一）细胞信号传导的一般过程（一）细胞信号传导的一般过程1、启动、启动 配体与受体结合，启动膜内侧级配体与受体结合，启动膜内侧级联反应，将信号传给第二信使分子。联反应，将信号传给第二信使分子。2、放大和整合、放大和整合 多种信使分子通过不同通路激活多种信使分子通过不同通路激活一系列蛋白激酶传导信息，实现信号一系列蛋白激酶传导信息，实现信号的放大与整合。的放大与整

3、合。3、效应、效应 信号分子或转录因子进入细胞核，信号分子或转录因子进入细胞核，与基因相互作用，调节蛋白质合成或与基因相互作用，调节蛋白质合成或细胞分泌、运动、形态变化和凋亡。细胞分泌、运动、形态变化和凋亡。4、终止、终止 通过负反馈途径，活化抑制因子通过负反馈途径，活化抑制因子或灭活因子，终止信号的启动作用。或灭活因子，终止信号的启动作用。第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶蛋白酶蛋白DNAmRNA转录因子转录因子细胞生理功能的调节细胞生理功能的调节激酶激酶(kinase)：使底物蛋白质氨基酸残基（：使底物蛋白质氨基酸残基（Ser, Thr, Tyr）磷酸化，从而使其活化）磷酸化，从而使其活化

4、磷酸酶磷酸酶(phosphatase)：底物去磷酸化：底物去磷酸化蛋白酶：使蛋白质肽键断裂，蛋白质水解为短肽蛋白酶：使蛋白质肽键断裂，蛋白质水解为短肽或氨基酸或氨基酸酯酶：使底物酯键断裂酯酶：使底物酯键断裂（二）细胞信号传导方式（二）细胞信号传导方式内分泌信号内分泌信号 由内分泌细胞分泌化学信号分子到血液中，通过由内分泌细胞分泌化学信号分子到血液中，通过血液循环运送到体内各个部位，作用于靶细胞。血液循环运送到体内各个部位，作用于靶细胞。旁分泌信号旁分泌信号 信号细胞分泌局部化学介质到细胞外液中，作用信号细胞分泌局部化学介质到细胞外液中，作用于环境中邻近的靶细胞。旁分泌的信号分子扩散不太远，只能

5、影于环境中邻近的靶细胞。旁分泌的信号分子扩散不太远，只能影响周围近邻细胞，很快被近邻细胞所获取和破坏。响周围近邻细胞，很快被近邻细胞所获取和破坏。自分泌信号自分泌信号 细胞对其自身分泌的物质起反应。细胞对其自身分泌的物质起反应。细胞间接触性依赖通讯细胞间接触性依赖通讯 无化学信号分子的释放，而是通过与无化学信号分子的释放，而是通过与质膜结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子结合，质膜结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子结合，通过化学突触传递神经信号通过化学突触传递神经信号（三）信号类型（三）信号类型细胞间的化学信号细胞间的化学信号根据其溶解性一般可分为亲脂性和亲水性两类：

6、根据其溶解性一般可分为亲脂性和亲水性两类： 1.亲脂性信号分子（第一信使）亲脂性信号分子（第一信使） 亲脂性小分子的主要代表是甾类激素和甲状腺素，亲脂性小分子的主要代表是甾类激素和甲状腺素，它们相对不溶于水，在血液转运中与特殊的载体蛋白它们相对不溶于水，在血液转运中与特殊的载体蛋白结合。这类分子从血液中载体蛋白释放出来，很容易结合。这类分子从血液中载体蛋白释放出来，很容易穿过靶细胞的质膜进入细胞，与细胞质或细胞核中的穿过靶细胞的质膜进入细胞，与细胞质或细胞核中的受体结合形成激素（配体）受体结合形成激素（配体）-受体复合物，调节基因表受体复合物，调节基因表达，并影响特殊组织的的生长与分化。达，并

7、影响特殊组织的的生长与分化。 2.亲水性化学信号分子与第二信使亲水性化学信号分子与第二信使 包括神经递质、蛋白激素、生长因子等。他们作为包括神经递质、蛋白激素、生长因子等。他们作为第一信使，只能通过与靶细胞表面受体结合，再经信号第一信使，只能通过与靶细胞表面受体结合，再经信号转换机制，在细胞内产生第二信使（或激活蛋白激酶或转换机制，在细胞内产生第二信使（或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性），最后产生一定的生理效应，第二信蛋白磷酸酶活性），最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。因此，使的降解使其信号作用终止。因此，第一信使与受体作第一信使与受体作用后，在胞内最早产生的信号分子称为第

8、二信使。用后，在胞内最早产生的信号分子称为第二信使。 第二信使有：环化腺苷酸（第二信使有：环化腺苷酸（cAMP）、环化鸟苷酸）、环化鸟苷酸（cGMP）、三磷酸肌醇（）、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油（）、二酰基甘油（DG）等。例如，肾上腺素不能直接使胞内的糖原分解，而是等。例如，肾上腺素不能直接使胞内的糖原分解，而是首先作用于细胞表面受体，通过产生首先作用于细胞表面受体，通过产生cAMP后，再经过后，再经过一定的反应分解糖原。一定的反应分解糖原。3.气体性信号分子气体性信号分子 NO是迄今在体内发现的唯一的气体性信号分子，是迄今在体内发现的唯一的气体性信号分子，具脂溶性，可快速扩散透过细胞膜

9、，达到靶细胞发挥具脂溶性，可快速扩散透过细胞膜，达到靶细胞发挥作用。血管内皮细胞和神经细胞是作用。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，的生成细胞， NO的生成需要一氧化氮合酶（的生成需要一氧化氮合酶（NOS），合成后能快），合成后能快速进入细胞直接激活效应酶，参与体内众多的生理、速进入细胞直接激活效应酶，参与体内众多的生理、病理过程。病理过程。 NOS的活性依赖于胞内的活性依赖于胞内Ca2+浓度，因此任何使细浓度，因此任何使细胞内胞内Ca2+浓度增加的因素都可能增强浓度增加的因素都可能增强NOS的活性，并的活性，并通过通过NO调节细胞内代谢。调节细胞内代谢。NO以气体形式从血管内皮细胞扩散

10、到其周以气体形式从血管内皮细胞扩散到其周围细胞，并穿过质膜作用于靶细胞。围细胞，并穿过质膜作用于靶细胞。（四）信号分子具有的特异性（四）信号分子具有的特异性(1)每种信号分子都有特定的靶细胞，这种特异性是由每种信号分子都有特定的靶细胞，这种特异性是由信号分子与靶细胞中的受体共同决定的，例如垂体促信号分子与靶细胞中的受体共同决定的，例如垂体促甲状腺激素只能作用于甲状腺细胞。甲状腺激素只能作用于甲状腺细胞。(2)信号分子本身既不具有酶的活性也不能直接激活基信号分子本身既不具有酶的活性也不能直接激活基因表达，它通过激活靶细胞中的受体来发挥作用。因表达，它通过激活靶细胞中的受体来发挥作用。(3)许多信

11、号分子是以非常低的浓度，并以非常高的亲许多信号分子是以非常低的浓度，并以非常高的亲和力与其互补的受体相结合。和力与其互补的受体相结合。 在发育成熟的动物中，大多数的细胞特化，以便在发育成熟的动物中，大多数的细胞特化，以便完成一种主要的功能。它们通过胞内或细胞质膜分布完成一种主要的功能。它们通过胞内或细胞质膜分布的特定受体，保证细胞仅对那些启动或调节细胞特有的特定受体，保证细胞仅对那些启动或调节细胞特有功能的信号分子做出反应。功能的信号分子做出反应。受体与配体（受体与配体（receptor and ligand）概念）概念受体受体 识别自己特异的信号物质识别自己特异的信号物质配体配体 将信号转变

12、为胞内的反应将信号转变为胞内的反应信号转导（信号转导（signal transduction）配体配体 一些信号物质，除了与受体结合外，一些信号物质，除了与受体结合外， 本身无其他本身无其他功能。本身不参加代谢产生有用产物，不直接诱导任功能。本身不参加代谢产生有用产物，不直接诱导任何细胞活性，更无酶的活性。何细胞活性，更无酶的活性。二、二、细胞中信号分子的受体细胞中信号分子的受体 受体是细胞或亚细胞组分中的一种天然分子，受体是细胞或亚细胞组分中的一种天然分子，可以识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质可以识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合。通过信号转导作用将包外信号转换（配

13、体）结合。通过信号转导作用将包外信号转换为胞内化学或物理的信号，从而激活或启动一系列为胞内化学或物理的信号，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物学生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物学效应。效应。（一）受体类型（一）受体类型 受体可分为受体可分为细胞内受体细胞内受体和和细胞表面受体细胞表面受体，二者，二者通过不同的机制介导不同的信号传递通路。通过不同的机制介导不同的信号传递通路。（二）（二）受体的功能受体的功能受体具有两个功能：受体具有两个功能： 一是识别自己特异的信号物质一是识别自己特异的信号物质配体（表现配体（表现在于两者的结合）。在于两者的结合）。 二是将

14、识别和接受的信号准确无误地放大，并二是将识别和接受的信号准确无误地放大，并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应。导致特定的细胞反应。 因此要使胞间信号转换为胞内信号，因此要使胞间信号转换为胞内信号， 受体的受体的两个功能缺一不可。两个功能缺一不可。细胞信号分子或者与细胞表面受体结合或者细胞信号分子或者与细胞表面受体结合或者与细胞内受体结合与细胞内受体结合细胞表面受体细胞表面受体 亲水性信号分子亲水性信号分子小的亲脂性小的亲脂性 信号分子信号分子 载体蛋白载体蛋白 胞内受体胞内受体细胞内受体细胞内受体细胞表面受体细胞表面受体可

15、穿过细胞膜进入可穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞，与细胞质或细胞核中受体结合细胞核中受体结合形成激素形成激素-受体复合受体复合物调节基因表达。物调节基因表达。作为第一信使，作为第一信使，只能通过与靶细只能通过与靶细胞表面受体结合，胞表面受体结合，再经信号转换机再经信号转换机制，在细胞内产制，在细胞内产生第二信使，产生第二信使，产生一定的生理效生一定的生理效应。应。三、信号传递三、信号传递（一）信号传递类型（一）信号传递类型1.1.通过细胞内受体介导的信号传递通过细胞内受体介导的信号传递 与胞内受体结合的信号分子首先要穿过细胞膜进与胞内受体结合的信号分子首先要穿过细胞膜进入胞内，所以他们通常是

16、小的疏水分子，主要种类有入胞内，所以他们通常是小的疏水分子，主要种类有甾类激素、甲状腺激素、维甲酸、维生素甾类激素、甲状腺激素、维甲酸、维生素D D，它们在化，它们在化学结构上和功能上都有很大差别，然而它们都以相似学结构上和功能上都有很大差别，然而它们都以相似的机制发挥作用，即直接穿过靶细胞膜并结合到胞内的机制发挥作用，即直接穿过靶细胞膜并结合到胞内受体蛋白上，形成配体受体蛋白上，形成配体受体复合物，将受体激活，受体复合物，将受体激活，然后直接调控特定基因的转录。然后直接调控特定基因的转录。 初级反应初级反应激素激素 激素受体激素受体活化受体激活活化受体激活初级反应基因初级反应基因 诱导合成诱

17、导合成 几种蛋白质几种蛋白质 次级反应次级反应次级反应蛋白质次级反应蛋白质 初级合成蛋白质初级合成蛋白质关闭初级反应基因关闭初级反应基因 次级反应蛋白质次级反应蛋白质 启动次级反应基因启动次级反应基因 果蝇细胞中蜕皮激素诱导基因活化的初级反应与次级反应模型果蝇细胞中蜕皮激素诱导基因活化的初级反应与次级反应模型 2.2.通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 亲水性化学信号分子，包括神经递质、激素蛋白、亲水性化学信号分子，包括神经递质、激素蛋白、生长因子一般不能直接进入细胞，而是通过与靶细胞表生长因子一般不能直接进入细胞，而是通过与靶细胞表面特定受体蛋白结合，对细胞

18、产生影响。这些细胞表面面特定受体蛋白结合，对细胞产生影响。这些细胞表面受体蛋白，作为信号的转导因子，能以高亲和力与信号受体蛋白，作为信号的转导因子，能以高亲和力与信号配体结合，并将这种胞外作用转化成一种或多种胞内信配体结合，并将这种胞外作用转化成一种或多种胞内信号。根据信号转导机制和受体蛋白的性质，通过细胞表号。根据信号转导机制和受体蛋白的性质，通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递主要分三种类型：面受体介导的信号跨膜传递主要分三种类型： 离子通道偶联受体离子通道偶联受体G-蛋白偶联受体与酶偶联受体与酶偶联受体三种类型的细胞表面受体三种类型的细胞表面受体 是由多亚基组成的受是由多亚基组成的受体体-

19、 -离子通道复合体，本离子通道复合体，本身既有信号结合位点，身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。信号转导无需中间步骤。 是指配体是指配体-受体复合物受体复合物与靶蛋白（酶或离子通道）与靶蛋白（酶或离子通道）的作用要通过的作用要通过G蛋白的偶联，蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。到胞内影响细胞的行为。 通常与酶连接的细通常与酶连接的细胞表面受体又称催化性胞表面受体又称催化性受体，都为跨膜蛋白。受体，都为跨膜蛋白。当胞外配体与受体结合当胞外配体与受体结合即激活受体胞

20、内段的酶即激活受体胞内段的酶活性。活性。 离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体 是由多亚基组成的受体是由多亚基组成的受体- -离子通道复合体，本身离子通道复合体，本身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。主要存在于神经细胞或其他可兴导无需中间步骤。主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递。当少量神经递质与受体奋细胞间的突触信号传递。当少量神经递质与受体结合时，改变通道蛋白的构象，瞬间导致离子通道结合时，改变通道蛋白的构象，瞬间导致离子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，最终使突的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，最

21、终使突触后细胞兴奋性发生变化。分别有乙酰胆碱门触后细胞兴奋性发生变化。分别有乙酰胆碱门NaNa+ +和和CaCa2+2+通道，以及通道，以及-氨基丁酸门氨基丁酸门ClCl- -通道。通道。 G蛋白偶联受体介导的细胞信号传导蛋白偶联受体介导的细胞信号传导 19711971年，年，RodbellRodbell发现胰高血糖素激活大鼠发现胰高血糖素激活大鼠cAMPcAMP需要需要GTPGTP存在，提出受体与效应器之间应存存在，提出受体与效应器之间应存在一个转换器。在一个转换器。19771977年，年，RossRoss和和GilmanGilman证实此证实此转换器为转换器为G G蛋白。蛋白。198019

22、80年，年，GilmanGilman和他的同事纯和他的同事纯化了化了G Gs s蛋白。此后十多年，蛋白。此后十多年，G G蛋白及其偶联受体蛋白及其偶联受体以及其介导的信号转导通路迅速发展。以及其介导的信号转导通路迅速发展。RodbellRodbell和和GilmanGilman获得获得19941994年诺贝尔医学和生理学奖。年诺贝尔医学和生理学奖。The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994“for their discoveries of G-proteins and the role of these proteins in signal t

23、ransduction in cells” G蛋白偶联的受体是指配体蛋白偶联的受体是指配体-受体复合物与靶蛋受体复合物与靶蛋白（酶或离子通道）的作用要通过白（酶或离子通道）的作用要通过G蛋白的偶联，蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。到胞内影响细胞的行为。 G蛋白是蛋白是异三聚体异三聚体GTP结结合调节蛋白合调节蛋白的简称，的简称，由由、三个亚基组成。其三个亚基组成。其中中亚基具有亚基具有GTPase活性。活性。 G蛋白是一个有很多成员的蛋白家族，各种蛋白是一个有很多成员的蛋白家族，各种G蛋白差异主要在蛋白差

24、异主要在亚基上。至亚基上。至2001年，已确定年，已确定23种种G，5种种G和和10种种G ，可以有上千种组合。，可以有上千种组合。 G蛋白偶联的受体是细胞表面蛋白偶联的受体是细胞表面有单条多肽链有单条多肽链7次跨膜形成的受体，次跨膜形成的受体，N端在胞外，端在胞外，C端在胞内，受体的氨端在胞内，受体的氨基酸序列含有基酸序列含有7个疏水残基肽段，个疏水残基肽段，形成形成7次跨膜次跨膜螺旋。螺旋。G蛋白介导的跨膜信号转导模型蛋白介导的跨膜信号转导模型 G蛋白偶联的受体，蛋白偶联的受体，根据产生的第二信根据产生的第二信使的不同，又可分为使的不同，又可分为环化腺苷酸环化腺苷酸(cAMP)信信号通路和

25、磷脂酰肌醇信号通路号通路和磷脂酰肌醇信号通路。环化腺苷酸环化腺苷酸(cAMP)信号通路信号通路 这一信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶这一信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶调节胞内通过腺苷酸环化酶调节胞内cAMP的水平，进而激的水平，进而激活靶酶（蛋白激酶活靶酶（蛋白激酶A)并开启基因表达。并开启基因表达。 该信号途径该信号途径涉及的反应链可表示为：涉及的反应链可表示为： 激素激素 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G蛋白蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A 基因调控蛋基因调控蛋白白 基因转录。基因转录。 Gs调节作用图解 腺苷酸环化酶受

26、体蛋白激素磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路 通过通过G蛋白偶联的受体介导的另一条信号通路。蛋白偶联的受体介导的另一条信号通路。 这一通路的首要效应酶是磷脂酶这一通路的首要效应酶是磷脂酶C(PLC)，通过激活通过激活质膜上的质膜上的PLC，使二磷酸磷脂酰肌醇，使二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成三磷水解成三磷酸肌醇酸肌醇(IP3)和二酰基甘油和二酰基甘油(DG)两个第二信使。使胞外信两个第二信使。使胞外信号转换为胞内信号。号转换为胞内信号。IP3动员细胞内源钙到细胞溶质，使动员细胞内源钙到细胞溶质，使胞内胞内Ca2+浓度升高；浓度升高；DG激活蛋白激酶激活蛋白激酶C(PKC)，活化的，活化的

27、PKC进一步使底物蛋白磷酸化，并可活化进一步使底物蛋白磷酸化，并可活化Na+/H+交换引交换引起细胞内起细胞内pH升高。该信号通路的最大特点是胞外信号被升高。该信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别启动两个膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别启动两个信号传递途径即信号传递途径即IP3-Ca2+和和DG-PKC途径，实现细胞对途径，实现细胞对外界信号的应答。该信号系统也称为双信使系统。外界信号的应答。该信号系统也称为双信使系统。 IP3是一种水溶性分子，其主要作用是将储存在是一种水溶性分子，其主要作用是将储存在内质网中的内质网中的Ca2+转移到细胞质基质中，使

28、胞质中游离转移到细胞质基质中，使胞质中游离Ca2+浓度提高。信号的终止是通过去磷酸化形成自由浓度提高。信号的终止是通过去磷酸化形成自由的肌醇。的肌醇。 二酰基甘油二酰基甘油(DG)作为第二信使可活化与质膜结合作为第二信使可活化与质膜结合的蛋白激酶的蛋白激酶C(PKC)。 PKC是钙和磷脂酰丝氨酸依赖是钙和磷脂酰丝氨酸依赖性酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既性酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既涉及许多细胞涉及许多细胞“短期生理效应短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收如细胞分泌、肌肉收缩等，又涉及细胞增殖、分化等缩等，又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应长期生理效应”。 DG可被可

29、被DG激酶磷酸化为磷脂酸或被激酶磷酸化为磷脂酸或被DG酯酶水解成酯酶水解成酯酰甘油两种途径而终止其信使作用。酯酰甘油两种途径而终止其信使作用。激素与受体结合活化激素与受体结合活化G蛋白，蛋白，G蛋白活化磷脂酶蛋白活化磷脂酶C，磷脂酶，磷脂酶C使使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇断裂成二磷酸磷脂酰肌醇断裂成1，4，5三磷酸肌醇和二酰基甘油，三磷酸肌醇和二酰基甘油， IP3通过细胞溶质扩散通过细胞溶质扩散,结合并打开内质网上结合并打开内质网上Ca2+通道，引起通道，引起Ca2+从钙库中释放到细胞溶质中，通过钙调节蛋白引起细胞反应；从钙库中释放到细胞溶质中，通过钙调节蛋白引起细胞反应；DG与与Ca2+活化活化PKC，PKC磷酸化蛋白引起细胞反应。磷酸化蛋白引起细胞反应。胞外信号分子胞外信号分子激活的磷脂酶激活的磷脂酶C激活的蛋激活的蛋白激酶白激酶C 内质网内质网二酰基甘油二酰基甘油（DG)磷脂酰肌醇信号通路图解磷脂酰肌醇信号通路图解4，5-二磷二磷酸磷脂酰酸磷脂酰肌醇肌醇 与酶连接的受体与酶连接的受体 通常与酶连接的细胞表面受体又称催化性通常与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体，都为跨膜蛋白。当胞外配体与受体结合即受体，都为跨膜蛋白。当胞外配体与受体结合即激活激活受体胞内段的酶活性受体胞内段的酶活性。此受体至少包括：酪。此受体至少包括：酪氨酸激酶受体、丝氨酸氨酸激酶受体、丝氨