年《NCCN多发性骨髓瘤临床实践指南》解读

1、2021年?NCC痛发性骨髓瘤临床实践指南?解读北京大学血液病研究所黄晓军来源：中国医学论坛报日期：2021-03-21黄晓军教授现任北京大学人民医院血液病研究所所长,兼任第八届中华医学会血液学分会候任主任委员,中国医师协会血液科医师分会会长,中华医学会血液分会造血干细胞移植应用学组组长?美国国立综合癌症网络NCCN肿瘤学临床实践指南?是由美国21家顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟制订的指南,自1995年起每年发表各类肿瘤的临床诊治标准.这些指南既是美国肿瘤领域临床决策的标准,也已成为全球肿瘤临床实践中应用最广泛的指南.NCCN的指南更新很快,表达了学科的最新开展,均按类似决策树的路线图进行

2、组织,便于临床医师方便快捷地找到正确的治疗路线.本文主要解读2021年?NCCN多发性骨髓瘤MM临床实践指南?以下简称?指南?.2021版?指南?重要更新点初诊工程和临床表现中,血清游离轻链FLC的检测被参加初诊工程而非之前的在某些情况下检查,增加荧光原位杂交FISH1q21扩增检测.MM的诱导治疗及随访中,将冒烟型无病症“进展为病症性骨髓瘤取代2021版?指南?的进展为H期或更高级别的骨髓瘤.诱导治疗中,对移植候选者,诱导治疗方案新增硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松,而对非移植候选者新增推荐硼替佐米/地塞米松和美法仑/泼尼松/来那度胺MPL方案作为根底诱导方案,增加环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松和

3、环磷酰胺/来那度胺/地塞米松作为挽救治疗.系统性轻链型淀粉样变性中增加硼替佐米/地塞米松和环磷酰胺/沙利度胺/地塞米松为初始治疗.此外,?指南?首次删除了瓦尔登斯特伦Waldenstrom巨球蛋白血症的诊疗内容.血清FLC结合血清蛋白电泳SPEP和血清免疫固定电泳SIFE的检测提升了MM及相关浆细胞疾病诊断的敏感性.因此,这一检查现在作为?指南?的初诊工程之一.血清FLC对浆细胞疾病具有预后预测价值,包括单克隆意义未明免疫球蛋白增多症、冒烟型无病症骨髓瘤、活动性骨髓瘤、免疫球蛋白轻链淀粉样变性和孤立性浆细胞瘤.淀粉样变、不分泌骨髓瘤也可以进行血清FLC的定量检测.然而,FLC的检查不能取代24

4、小时尿蛋白电泳.此外,IWGM疗效评价标准中的严格意义完全缓解sCR标准,还需要FLC比率这一指标.更多研究结果提示,硼替佐米联合治疗在MM诱导治疗中有优势,同时硼替佐米联合治疗也被新增为系统性轻链型淀粉样变性患者的初始治疗.图：多发性骨髓瘤2021版?指南?主要内容初诊MM的诊断初诊MM的诊断依据患者病史、临床表现及实验室检查确定.在实验室指标中,除常规工程之外,如全血细胞计数和分类、血小板计数、BUN/肌酊、电解质、LDH、Ca2+/白蛋白、32-微球蛋白、24小时尿总蛋白、血清免疫球蛋白定量分析、SPEP、SIFE、24小时尿总蛋白、蛋白电泳UPEP和免疫固定电泳UIFE、骨骼检查、单侧

5、骨髓穿刺活检、骨髓免疫组化和或骨髓流式细胞术检查、细胞遗传学检查、FISHdel13、del17、t4;14、t11;14、t14;16,2021版?指南?还在最初诊断时新增加了血清FLC和FISH1q21扩增工程.血1#FLC检测最初是?指南?在2007年建议MM随访/监测时应用的,从2021年开始建议初诊时某些情况下进行,而今年的?指南?指出初诊时即应行此项检查,可见大家对血清FLC检查的重要性和意义已达成共识.2021版?指南?将初诊MM分为单发浆细胞瘤、冒烟型无病症MM和活动性病症性MM.MM的诊断分型、分期定义冒烟型无病症MM被定义为血清M蛋白30g/L和或骨髓克隆性浆细胞10%,无

6、相关器官或组织受损无重要器官损害,包括骨病变或病症.活动性病症性MM被定义为满足以下一项或多项：钙水平升高11.5mg/dl;肾功能不全月JW2mg/dl;贫血血红蛋白10g/dl或低于正常2g/d1;骨病溶骨或是骨质减少.2021版?指南?仍同时采用了DurieSalmon分期和国际分期系统ISS.疗效评价标准治疗缓解的评价是骨髓瘤治疗的一个关键性决定因素.2021版?指南?列出了两套不同的缓解标准,一是由欧洲血液及骨髓移植协作组EBMT制定,将缓解状态分为全缓解CR、局部缓解PR、最小缓解、复发和疾病进展.二是最近才开展起来的由国际骨髓瘤工作组IWGM制定的标准,还没有生效,将缓解状态分为

7、sCR、CR、非常好的局部缓解VGPR,PR、疾病稳定SD.到目前为止,EBMT标准已经得到广泛采用.骨或骨外单发性浆细胞瘤的根底治疗骨单发浆细胞瘤患者的初始治疗是相关区域的放疗45Gy或更多,有治愈的可能.而骨外浆细胞瘤的初始治疗是相关区域的放疗45Gy或更多和或手术.为了监测放疗的缓解情况,骨或骨外单发浆细胞瘤的随访和监控包括每4周1次的血、尿检查.如果患者的M蛋白完全消失,那么频率可减到每36个月1次或依照临床提示进行.如果蛋白仍然存在,还要继续按每4周1次进行监测.骨检查应考虑每年或根据临床提示进行.磁共振成像MRI和或CT和或正电子发射体层摄影PET/CT可以考虑每612个月1次或根

8、据临床提示进行.如果患者出现了疾病进展,那么须接受重新评价.众干细胞B淋巴细胞粒蛔胞中性卷如他点击看大图骨髓瘤病和浆细胞骨髓瘤MM的诱导治疗及随访冒烟型无病症MM:先观察36个月,假设疾病进展至病症性MM,参照活动性病症性MM治疗.活动性病症性MM:诱导治疗、双瞬酸盐治疗和辅助治疗.移植前诱导治疗方案的选择方面,对于可能成为移植候选的患者,应该限制其使用骨髓毒性药物包括烷基化药物和亚硝基月尿,从而防止对干细胞采集前干细胞储藏造成不良影响.目前移植候选病例诱导治疗的主要选择方案是与高反响率相关的含硼替佐米、来那度胺和沙利度胺的方案：硼替佐米/地塞米松1类、硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松、硼替佐米/

9、多柔比星/地塞米松1类、硼替佐米/来那度胺/地塞米松2B类、硼替佐米/沙利淋巴样干细胞红细腮血细胞开展过程,多发性骨髓瘤作为一种起源于浆细胞的癌症,还被称为Kahler病、越祥干细胞血小板白翱胞咻巴母细胞了淋巴细胞浆轴胞度胺/地塞米松2B类、地塞米松2B类、来那度胺/地塞米松1类、脂质体多柔比星/长春新碱/地塞米松DVD,2B类、沙利度胺/地塞米松2B类.3项H期临床研究包含了495例接受硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松方案治疗的患者,结果显示了高反响率：里德Reeder等报告,总有效率ORR为88%61%>VGPR,39%CR或非CR,移植后疗效得到进一步提升70%CR或非CR,74%&g

10、t;VGPR;德国研究显示,ORR为84%74%PR,10%CR;EVOLUTION研究中,此方案的ORR是87%6%sCR,35%CR,45%PR.因此2021版?指南?将硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松方案作为2A级别推荐参加到移植前诱导治疗中.自2021年开始,长春新碱/多柔比星/地塞米松VAD不再被?指南?推荐作为移植前诱导方案,而DVD方案在2021年开始由2A类降为2B类,地塞米松单药作为某些人群肾功能衰竭、高钙血症、脊髓压迫需要放疗、血细胞减少的短期诱导治疗可能是一个合理的选择,目前仍为2B类推荐.所有上述适用于移植候选者的方案同样可用于非移植候选者.非移植候选者的主要诱导治疗方案包

11、括硼替佐米/地塞米松、地塞米松2B类、来那度胺/小剂量地塞米松1类、DVD2B类、美法仑/泼尼松MP、美法仑/泼尼松/硼替佐米MPB1类、MPL、美法仑/泼尼松/沙利度胺MPT1类、沙利度胺/地塞米松2B类；VAD2B类.一项随机开放多中央mb研究比拟了硼替佐米/沙利度胺/地塞米松、硼替佐米/地塞米松和MPB3种方案的平安性和疗效,其中期结果显示了良好的反响率,而毒性与既往报告类似.2021版?指南?将硼替佐米/地塞米松作为不适合移植的诱导治疗推荐2A类.帕伦博Palumbo报告,54例患者接受MPL方案治疗后,PR为81%,VGPR为47.6%,24%获彳导SIFE阴性的疗效；1年无事件生存

12、EFS率为92%,1年总生存OS率为100%;3/4级毒性为中性粒细胞减少52%、血小板减少24%和贫血5%.随后的分析显示,患者的血液学毒性是可控的,无进展生存PFS期是28.5个月,2年OS率为91%.罗伊Roy报告的另一项I/n期研究显示,MPL方案的CR率为12%,ORR为69%,毒性反响可限制.出期MM-015研究那么评估了459例患者中位年龄65岁应用MPL并在之后采用来那度胺维持的疗效,结果显示,患者PFS得到显著改善.因此,2021年?指南?将MPL方案作为2A类推荐.分期Dune-SalmonISS标准I须满足卜回全部： 血红蛋白值10幽1 血清钙值正常或W12m酢U 骨X线

13、片示闿结构正常或仅孤立性浆细胞瘤 骨髓病成分M-成分产生率低EgG值5歹山本-周BenceJones蛋白值弋4g/24h血清加2微球蛋白3.5mg/L血清白蛋白拿3.5g/出n既非I期亦非M期既非I期亦非W期in满足下面1条或更多： 血红蛋白值850用 血清钙值 进展性溶骨性病变 M-成分产生率高 I羽值74出 IgA值5时 BenceJones蛋白12g/24h血清加2微球蛋白兰5.5mg/L亚组标维A正常肾功能血清肌酸鼾水平2.0mg/dlB异常肾功能血清肌酸肝水平二2.0mg/dl图：2021版?指南?推荐的多发性骨髓瘤分期标准点击看大图随访和观察诱导治疗有反响的患者,可以在临床研究中接

14、受异基因造血干细胞移植HSCT,也可接受自体造血干细胞移植,也可继续诱导化疗至平台期,定期监测指标或进行维持治疗的临床研究.异基因HSCT可包括非清髓性mini异基因干细胞移植序贯自体外周血造血干细胞移植或临床研究中完全清髓性移植,目前数据不支持单纯非清髓性异基因移植.1类共识证据支持诱导治疗后直接进入到大剂量化疗和干细胞移植,而不是将干细胞移植留待挽救治疗时期.有证据提示,尽管早期移植能够延长患者PFS期,但对患者OS期并无显著影响.维持治疗包括干扰素2B类、来那度胺、糖皮质激素2B类、沙利度胺1类土泼尼松2B类.移植后治疗接受异基因HSCT的患者,假设移植后有反响或疾病稳定,可以观察或参加

15、临床研究接受维持治疗；假设移植后疾病出现进展,那么须接受挽救治疗不管是否进入临床研究或供者淋巴细胞输注.假设患者自体移植后疾病进展,接受挽救治疗不管是否进入临床研究,或临床研究中的异基因移植；假设移植后有反响或疾病稳定,那么接受维持治疗或二次自体移植或观察；假设再次出现疾病进展,接受挽救治疗不管是否进入临床研究,或临床研究中的异基因HSCT,或临床研究中的再次自体移植2B类.疾病复发或进展的治疗患者诱导治疗后出现疾病复发或进展,对可接受移植者行自体干细胞移植.假设患者移植后疾病进展那么进入挽救治疗不管是否进入临床研究,另一次自体移植或临床研究中白异基因移植是/否临床研究均可；无法接受移植的患者

16、,进入挽救治疗是/否临床研究均可,参照?NCCN姑息治疗临床实践指南?接受姑息治疗.挽救治疗方案包括重复主要诱导治疗如果>6个月后复发、苯达莫司汀2B类、硼替佐米1类、硼替佐米/地塞米松、硼替佐米/来那度胺/地塞米松2B类、硼替佐米/脂质体多柔比星1类、环磷酰胺-VAD、环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松、环磷酰胺/来那度月安/地塞米松、地塞米松、地塞米松/环磷酰胺/依托泊昔/顺钳DCEP、地塞米松/沙利度月安/顺钳/多柔比星/环磷酰胺/依托泊昔DT-PACE、大剂量环磷酰胺、来那度胺/地塞米松1类、来那度胺、沙利度胺、沙利度胺/地塞米松.其他治疗此外,?指南?还又MM的一些并发症,包括骨病、

17、高钙血症、高黏滞血症、贫血、感染、肾功能不全提出了如何进行治疗的建议,与以往指南根本相同.原发性淀粉样变还没有足够的数据证实淀粉样变的最正确治疗方法,因此所有患者如果可能的话应该在一项临床研究中接受治疗.治疗方法包括最好的支持治疗、硼替佐米和或地塞米松、地塞米松和a-干扰素、环磷酰胺/沙利度胺/地塞米松、中剂量和大剂量美法仑和干细胞移植、来那度胺/地塞米松、口服美法仑和地塞米松、沙利度胺和地塞米松.MM是血液系统第二大肿瘤,是近年来的研究热点,新的靶向药物和免疫调节药物得到不断研发并进入临床研究.?指南?基于最新的一些临床研究结果不断进行了更新.因此临床医师须增强?指南?学习,充分了解本病的最

18、正确临床证据,并结合患者的个体特点,来制定合理的诊治方案.人过四十,已然不惑.我们听过别人的歌,也唱过自己的曲,但谁也逃不过岁月的审视,逃不过现实的残酷.如假设,把心中的杂念抛开,苟且的日子里,其实也能无比诗意.借一些时光,寻一处宁静,听听花开,看着花落,翻一本爱读的书,悟一段哲人的赠言,原来,日升月落,一切还是那么美.洗不净的浮沉,留给雨天；悟不透的凡事,交给时间.很多时候,人生的遗憾,不是由于没有实现,而是沉于悲伤,错过了翻开心结的时机.有人说工作忙、应酬多,哪有那么多的闲情逸致啊？记得鲁迅有句话：时间就像海绵里的水,只要挤总是有的.不明花语,却逢花季.一路行走,在渐行渐远的时光中,命运会给你一次次洗牌,但玩牌的始终是你自己.坦白的说,我们遇到困扰,经常会放大自己的苦,虐待自己,然后落个遍体鳞伤,可怜兮兮地向世界宣告：自己没救了！可是,那又怎样？由于,大多数人关心的都是自己.一个人在成年后,最畅快的事,莫过于经过一番努力后,重新熟悉自己,改变自己.学会了单独、沉默,不轻易诉说.