糖尿病及糖尿病肾病诊疗新进展医学73页课件

1、Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. FPG (mmol/L)OGTT 2 2小时血糖小时血糖 (mmol/L)7.07.8 11.1 6.1糖尿病糖尿病空腹血糖受损空腹血糖受损IFG糖耐量低减糖耐量低减IGTIGT+IFG血糖正常血糖正常遗传易感性遗传易感

2、性启动启动加速加速调节调节糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病环境触发因素环境触发因素体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫胰岛素胰岛素1相分泌缺失相分泌缺失临床发病临床发病 细胞功能细胞功能100%10%时间时间4:004:0025255050757516:0016:0020:00 20:00 24:0024:004:004:00早餐早餐中餐中餐晚餐晚餐血浆胰岛素（血浆胰岛素（ U/ml) U/ml) 基础餐前强化胰岛素治疗基础餐前强化胰岛素治疗的理想模式的理想模式8:008:0012:0012:008:008:00时间时间Insulin glargineLeuValCysGlyGluArgGlyTy

3、rValSerGlyPhe1515101520SS201510LeuGlyIleValGluGlnCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnGluAsnTyrCysPheValAsnGlnHisLeuCysHisLeuGluAlaLeuCysSSSSPhe2530TyrThrProLysThra a-chain -chainAsnInsulin aspart2Asp2 Insulin lispro1LysPro1Rapid-acting:Protracted-acting:GlyArgArg333Post ChallengeINSULINglucoseinsulinTime-Yea

4、rs200 mg/dL140 mg/dLPostPrandialBG90 uU/mL50 uU/mL10 uU/mLNormal ranges: Glucose-70-140 mg/dL; Insulin 2-40 uU/mL-identifyingthe defect-targeting the defect withappropriate therapyresistance减少减少胰岛素抵抗胰岛素抵抗改善改善细胞功能细胞功能 良好持久的血糖控制良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症减少微血管和大血管并发症可灵活用于可灵活用于单药治疗单药治疗联合联合治疗治疗良好良好的安全性的安全性减缓或

5、逆转疾病进程减缓或逆转疾病进程Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆葡萄糖浓度 (mg/dl)06001200180024000600时间 (小时)餐时血糖峰值空腹高血糖正常弥漫性肾小球硬化：弥漫性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，肾小球基底膜弥漫增厚，此型表现并非DN特有。结节性肾小球硬化：结节性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，并且出现Kimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张；肾小球基底膜弥漫增厚，此型为DN特异表现。 肾小囊滴：肾小囊滴： 肾小囊基底膜与壁层上皮间纤维素帽：纤维素帽： 肾

6、小球毛细血管基底膜与内皮细胞间 内含血浆成分，而非细胞外基质。肾血管：肾血管： 出、入球小动脉及小叶间动脉壁 玻璃样变肾小管：肾小管： 晚期萎缩，基底膜增厚肾间质：肾间质： 晚期纤维化从糖尿病发生起即应认真控制血糖靶目标值如下：空腹血糖应6.1mmol/L（110mg/dl）餐后血糖应8.0mmol/L（144mg/dl）糖化血红蛋白应1.8mg/dlScr1.8mg/dl血压超过降压目标血压超过降压目标15/10 mmHg mmHgScr1.8mg/dlScr1.8mg/dl血压仍未达到目标值（血压仍未达到目标值（130/80mmHg）基础心率基础心率84基础心率基础心率 84加小剂量的加小

7、剂量的-阻滞剂阻滞剂或或，-阻滞剂阻滞剂加其他亚组的加其他亚组的CCB（若已用维拉帕米或地尔硫卓（若已用维拉帕米或地尔硫卓则可用氨氯地平类药物）则可用氨氯地平类药物）血压仍不能达到目标（血压仍不能达到目标（130/80mmHg130/80mmHg）加长效加长效-阻滞剂或用静脉降压剂以及向阻滞剂或用静脉降压剂以及向高血压专科医师咨询高血压专科医师咨询若达标，则继续药物联合治疗若达标，则继续药物联合治疗增高系统血压系统血压增加出球小动脉收缩增加出球小动脉收缩肾小球内压增加肾小球滤过膜通透性血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素)肾小球血管内皮生长因子(VEGF)趋化/粘附因子(OPN、MCP-

8、1、ICAM)核转录因子(NF-b)凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA)增加肾小管NH3产生增加醛固酮、Na重吸收促进细胞增生、增加ECM产生超氧阴离子、氧化LDL、NO、内皮细胞超氧化物歧化酶内皮细胞功能损伤增加尿蛋白肾小球硬化肾间质纤维化刺激肾脏局部细胞产生有关因子Ang II 通过两种途径促进肾小球硬化通过两种途径促进肾小球硬化1.促进细胞外基质合成促进细胞外基质合成2.减少细胞外基质降解减少细胞外基质降解3. Ang II 抑制抑制MMP（基质蛋白酶，可降解细胞（基质蛋白酶，可降解细胞外基质）的活性，使细胞的机质增多，导致肾小外基质）的活性，使细胞的机质增多，导致肾小球硬化。球硬化。A

9、RB可有效阻断上述作用，而延缓肾可有效阻断上述作用，而延缓肾脏病进展。脏病进展。ACEI与与ARB对糖尿病肾病作用的共性有如下方面：对糖尿病肾病作用的共性有如下方面： 一、ACEI和ARB均能抑制A致病作用 二、有效降低系统高血压外，降低肾小球跨膜碳酸类物质的合成，而降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿 三、减少血管内皮生长因子（VEGF）表达，阻断Ang II 所致肾小球硬化作用，达到延缓肾损害进展，发挥肾脏保护作用。ACEI及ARB的肾脏保护机制血液动力学效应 主要指减低肾小球内“三高” 高压、高灌注及高滤过非血液动力学效应 主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质蓄积 由于上述

10、部分效应与降血压作用无关，故合并高血压或无高血压的糖尿病肾病病人均可应用ACEI及ARB保护肾脏UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*与强化血糖控制相比，P80ml/min)，二氢吡啶类CCB能减缓肾病进程，但不能减少蛋白尿 病程得以改善，原因可能是血压得到了严格控制（130/80mmHg)w 一旦确立为肾病，如果GFR1.4mg/dL)患者中， 若不联用ACE 抑制剂，CCB未能显示出阻止肾病进展的作用 HOT及Syst-Eur研究：CCB联用ACE抑制剂安全、 耐受性好，能降低糖尿病患者的CV事件白蛋

11、白尿与无白蛋白尿患者的缺血性心脏病生存期比较蛋白尿与缺血性心脏病0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101009896949290生存率 (%)(年)无白蛋白尿白蛋白尿2.752.532.352.151.951.751.551.351.150.950.75基线 4月 12月 24月 36月所有随访期组间均存在差异(第4和12月,P0.01.第24和36月,P 0.05)硝苯地平控释片蛋白尿(平均值平均数标准误)g/24hACEIValentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.肾小球肾小球囊入球小动脉出球小动脉ACEI延缓肾衰进展

12、的机理延缓肾衰进展的机理Adapted from Hall JE, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:S258-S265.肾排泄能力肾排泄能力高血压高血压肾小球内压肾小球内压肾小球损伤肾小球损伤肾单位肾单位出球小动脉出球小动脉阻力阻力入球小动脉入球小动脉阻力阻力原发性肾脏疾原发性肾脏疾病病AII糖尿病糖尿病肥胖肥胖+肾小球滤过率肾小球滤过率停用停用ACEIACEI对肾脏纤维化的影响 作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 AII TGF 胶原胶原 AII刺激肾小球细胞刺激肾小球细胞ECM产生增多产生增多 AII刺激纤溶酶原激活剂抑制物（刺激纤溶酶原激活剂

13、抑制物（PAI）生成）生成 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂tPA被抑制被抑制 纤溶酶及基质纤溶酶及基质 金属蛋白酶（金属蛋白酶（MMP）产生减少）产生减少 ECM降解减少降解减少 ACEI阻断了阻断了A的上述致病作用，减少的上述致病作用，减少ECM蓄积蓄积ACEI对肾脏疾病进展的保护作用（小结）VEGFVEGF减少减少减缓肾硬化、减缓肾硬化、纤维化纤维化减少蛋白尿减少蛋白尿控制高血压控制高血压降低肾小球内压降低肾小球内压降低肾小球跨膜压力降低肾小球跨膜压力选择性地降低选择性地降低GBM对大分子物质的通透性对大分子物质的通透性减少减少ECM蓄积蓄积喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福

14、辛普利卡托普利高低Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20 羧基ACEI的组织亲和力较高 其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI: :洛汀新等）洛汀新等）作用机理：作用机理：系统高血压系统高血压(血压依赖血压依赖)球内高压（间接作用）球内高压（间接作用）肾小球肾小球血液动力学效应血液动力学效应扩张出球小动脉扩张出球小动脉扩张入球小动脉扩张入球小动脉球内高压球内高压(直接作用直接作用)非血压非血压依赖依赖改善滤过膜选择通透性改善滤过膜选择

15、通透性减少细胞基质蓄积减少细胞基质蓄积非肾小球非肾小球血液动力学效应血液动力学效应糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的防治ACEI及及ARB的肾脏保护机制的肾脏保护机制减低肾小球内减低肾小球内”三高三高”改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性减少细胞外基质蓄积减少细胞外基质蓄积减少尿蛋白排泄延缓肾损害进展以上为降压外的肾保护作用，故以上为降压外的肾保护作用，故DN有无高血压均应及早应用两类药有无高血压均应及早应用两类药糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的防治足量 逐渐加大剂量长期 应用数年联合 ACEI+ARB+CCB（肌酐升高时）降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的

16、影响降压种类降压种类 血脂影响血脂影响 对血糖影响对血糖影响 对血尿酸影响对血尿酸影响利尿药 ACEI ARB 受体阻滞剂 受体阻滞剂 注:钙通道阻滞剂对上述代谢无影响 TC HDL-C TG LDL-C理想理想 1.1 1.5 2.5 尚可尚可 4.5 1.10.9 2.0 2.53.5差差 6.0 3.5单位：mmol/L从临床糖尿病肾病期即应减少饮食蛋白饮食蛋白量参考方案： 肾功能正常 0.81.0g/kg/d 肾功能异常 0.6g/kg/d+开同 热量均需达3035kcal/kg/d仅能对症治疗，利尿消肿静脉输注胶体液+袢利尿剂（胶体液选用原则：低分子量，不含氯化钠，加胰岛素利用葡萄糖，尿量530umol/L(6mg/dl) CCr1520ml/minDN替代治疗效果较非糖尿病肾病差CCr(ml/min)=(140-CCr(