创伤性凝血病治疗的信心之选课件

诺其®

创伤性凝血病治疗的信心之选内容概述创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的诊断与治疗重组活化凝血因子Ⅶ〔rFVIIa，诺其®〕简介结语内容概述创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的诊断与治疗重组活化凝血因子Ⅶ〔rFVIIa，诺其®〕简介结语9.11创伤严重危害全人类健康2002年，全球5,000,000人死于创伤，占总死亡人数的1/10，其中1,192,000人死于道路交通事故〔MVA〕，与死于肺癌等呼吸道肿瘤的患者数相当12021年，死于MVA的人数已达1,270,000人，预计2030年这个数字是2,400,000人22021年，预计将有8,400,000人死于创伤300.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.11.21.3哮喘糖尿病肺癌乳癌MVA坠落自杀暴力战争溺水中毒死亡人数(百万)WHO.WorldHealthReport2003WHO,道路平安全球现状报告2021MurrayCJL,LopezAD.Lancet1997;349:1498-504创伤主要发生于15~40岁人群N=453,806USdatafrom1997-200201,0002,0003,0004,0005,0006,0007,00001020304050607080MVAViolenceFall患者数（人）90患者年龄（岁）因创伤死亡者多为年轻男性N=27,052USdatafrom1997-200201002003004005006007000102030405060708090TotaldeathsMenWomen患者数〔人〕患者年龄〔岁〕很多时候，创伤是一场灾难难治性出血是创伤患者

院内早期死亡的主要原因(51%)

院前死亡的第二位原因n=289SauaiaA,MooreFA,MooreEE,MoserKS,BrennanR,ReadRA,PonsPT:Epidemiologyoftraumadeaths:areassessment.JTrauma1995;38:185–193MacleodJBA.Earlycoagulopathypredictsmortalityintrauma.JTruma,2003,55(1):39-44.

创伤性凝血病〔CoagulopathyofTrauma〕陈德昌.创伤性凝血病的发病机制和救治原那么.?中华创伤杂志?2021:771-7731/4~1/3的创伤患者入院时存在急性创伤性凝血病高Brohi,etal.Acutecoagulopathyoftrauma:mechanism,identificationandeffect.CurrentOpinioninCriticalCare2007,13:680–685.

合并创伤性凝血病患者死亡率高M.Maegele.Frequency,riskstratificationandtherapeuticmanagementofacutepost-traumaticcoagulopathy.Journalcompilation©2021InternationalSocietyofBloodTransfusion,VoxSanguinis(2021)97,39–49n=8724ATC=34.2%创伤性凝血病的病因原发伤低体温酸中毒大量失血和血液稀释陈德昌.创伤性凝血病的发病机制和救治原那么.?中华创伤杂志?2021:771-773JeffryL.Kashuk,etal.Postinjurycoagulopathymanagement.AnnSurg2021;251:604–614创伤性凝血病的发生率

与创伤严重程度呈正相关KarimBrohi.JTrauma.2003;54:1127-30低体温导致凝血因子活性下降reprintedformSpiessBetal.eds.PerioperativeTransfusionMedicineBeltimore,MD;LippicottWilliams&Wilkins;1997,withpermissionofLippicottWilliams&Wilkins.低体温时PTT和PT均明显延长HT组在90min时出现PTT延长(P=0.02)，持续至120min(P=0.0046)HT组在90min时出现PT延长(P=0.003)，持续至210min

(P=0.012)KevinRKrause.Hypothermia-inducedcoagulopathyduringhemorrhagicshock/Discussion.TheAmericanSurgeon;Apr2000;66,4;348-354酸中毒导致凝血因子活性下降酸中毒与休克、PT和死亡率损伤严重程度与休克的关系。A.根据ISS和BD分组后，患者的平均PT比率，*表示与ISS<16，BD≤0比较，P<0.001。B.根据ISS和BD分组后，患者的死亡率，*表示与ISS<16，BD≤0比较，P<0.001。D.FRITH,etal.Definitionanddriversofacutetraumaticcoagulopathy:clinicalandexperimentalinvestigations.JournalofThrombosisandHaemostasis,8:1919–1925大量失血及血液稀释导致消耗性凝血病和稀释性凝血病大量失血血液稀释消耗性凝血病稀释性凝血病TF在受伤部位释放，激活凝血级联反应通路大量失血后组织间隙液进入血管腔大量输注晶体液、胶体液和其他血液制品凝血过程的过度激活引起纤溶亢进，消耗更多凝血因子创伤性凝血病的高危因素ISS＞25(RR=7.7)T＜34℃(RR=8.7)pH＜7.1(RR=12.3)SBP＜70mmHg(RR=5.8)凝血病发生风险————1%+10%++39%++49%++58%++++98%创伤性脑损伤〔TBI〕后凝血病凝血功能异常是TBI后重要且普遍的病理生理改变之一，发生率为40~80%，是决定患者预后的重要因素之一。创伤性脑损伤〔TBI〕后凝血病病因主要包括以下几点：血液稀释根底性凝血功能障碍抗凝药物的使用，如华法令、阿司匹林等低温导致的纤溶亢进、血小板功能减退创伤的致死性三联征JanOJansen,etal.Damagecontrolresuscitationforpatientswithmajortrauma.BMJ,2021,6(338):1436-1440.内容概述创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的诊断与治疗重组活化凝血因子Ⅶ〔rFⅦa，诺其®〕简介结语创伤性凝血病的诊断创伤病史+物理检查+临床表现凝血象等实验室检查血红蛋白进行性下降，血小板明显降低至50×109/L以下PT＞18秒，APTT＞60秒，TT＞15秒FIB浓度降低＜1g/LD-二聚体明显增高血栓弹力图〔TEG〕陈德昌.创伤性凝血病的发病机制和救治原那么.?中华创伤杂志?2021:771-773Practiceparameterfortheuseoffresh-frozenplasma,cryoprecipitate,andplatelets.JAMA,1994;271:777~81严重创伤出血导致恶性循环严重创伤大量输血输液阻断创伤的致死性三联征

控制出血是关键就重症创伤患者而言，控制出血在阻断“致死性三联征(LethalTriad)〞方面具有举足轻重的意义近年来的研究焦点集中在紧急外伤如何控制出血的新措施方面创伤性凝血病低体温酸中毒陈德昌.创伤性凝血病的发病机制和救治原那么.?中华创伤杂志?2021:771-773CarricoCJ,etal.Postresuscitativeandinitialutilityoflifesavingefforts.AcadEmergMed2002;9(3):621-26.创伤性凝血病的治疗

损伤控制复苏JanOJansen,etal.Damagecontrolresuscitationforpatientswithmajortrauma.BMJ,2021,6(338):1436-1440.损伤控制复苏的特点主要目标：早期的创伤性凝血病的治疗——止血复苏防治低体温合理选择复苏液体处理酸中毒允许性低血压复苏防止失血加剧，在完成有效止血治疗前，允许暂时将伤员置于低灌注状态：无明显休克征象的失血不复苏，有休克征象采用“小容量〞的“限制性复苏〞早期积极补充凝血因子，恰当使用止血药物实施损伤控制外科适当补充钙剂黄顺伟等.急性创伤性凝血病的诊疗进展.?医学综述?2021:407-410严重创伤出血的治疗外科方法止血输注血液制品PRBCPLTFFP纤维蛋白原冷沉淀等止血药物损伤控制外科CosgriffandMoore.JTrauma1997May;42(5):857-61RotondoM.JTrauma1993Sep;35(3):375-82GarrisonJDJTrauma1996Jun;40(6):923-27成分输血鸡尾酒

“theclottingcocktail〞加用rFVIIa90µg/kgUniversityofSouthCalifornia成分输血SlideNo.35•Footer•PatientReceives650mLfluidHct29%,Plts88K,coagulationactivity65%

Wholeblood500mL

Hct38%~50%Plts150K~400Kcoagulationactivity100%1UnitPRBC335mLHct55%1UPlasma275mLcoagulationactivity80%1UnitPlatelets50mL5.5x1010plts150mLanticoagulantadded,centrifuged输血相关不良反响SlideNo.36•Footer•感染性〔传播疾病〕细菌〔包括螺旋体〕感染病毒感染如肝炎、艾滋病寄生虫感染如疟疾大量输血是低体温发生原因之一n=56中国输血杂志2006年8月第19卷第4期大量输血是凝血病发生原因之一中国输血杂志2006年8月第19卷第4期输血是导致创伤患者MOF和

感染的独立危险因素输血是创伤后多器官功能衰竭的独立危险因素MooreFA,etal.ArchSurg1997;132:620-624输血独立于休克严重性之外与创伤较差预后相关MaloneDL,etal.JTrauma2003;54:898-905创伤患者的感染率与输血剂量正相关ClaridgeJA,etal.AmSurg2002;68:566-572创伤后输注陈旧血液增加感染率OffnerPJ,etal.ArchSurg2002;137:711-716输注的红细胞储存时间是创伤后多脏器功能衰竭的独立危险因素ZallenG,etal.AmJSurg1999;178:570-572输血是导致

死亡率增加的独立危险因素AmJGastroenterol,2000,95(5):1294－1300.输血史是影响肝癌患者术后复发的重要因素，为围手术期输血增加了术后肝内复发的危险性KoreanJHepatology,2004,10(1):51－61围手术期少量输血，也明显促进肝癌复发AmSurg.2007Jan;73(1):1-5回归分析表明：输血大于3U的创伤患者中，输血是死亡率增加的独立危险因素VoxSang.2007Jan;92(1):69-78回归分析发现：影响外伤患者死亡率的因素依次是年龄>55岁、GCS评分≤8分、输RBC≥20U及创伤严重评分≥24分AmHeartJ.2006Dec;152(6):1028-34女性CABG术后接受输血患者的感染率明显高于未输血者(14.6%vs4.9%)，而输血者死亡危险指数是未输血者的5.6倍肿瘤防治杂志,2005,12(16):1259–1260围手术期输血对乳腺癌术后复发转移具有显著影响，医生应该通过提高手术技术和围手术期处理水平而减少出血和避免输血中国实用外科杂志,2006;26(6):428-429多元逐步回归分析研究发现术中输血是决定肝癌切除术后并发症发生的独立危险因素相比积极输血组，限制输血组

死亡率及并发症发生率显著减少NEngJMed1999;340:409-17.**限制输血组=418积极输血组=420*

P<0.05限制液体复苏组凝血指标和死亡率均优于积极液体复苏组汪新良,等.限制于积极液体复苏救治创伤失血性休克的疗效比较.中国急救医学,2005,12(25):878-880.p<0.01p<0.01p<0.05限制液体复苏组血小板计数和血红蛋白优于积极液体复苏组汪新良,等.限制于积极液体复苏救治创伤失血性休克的疗效比较.中国急救医学,2005,12(25):878-880.p<0.05止血药物大多数药物治疗指南无推荐！内容概述创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的诊断与治疗重组活化凝血因子Ⅶ〔rFVIIa，诺其®〕简介结语诺其®的最初

——伴有抑制物的血友病诺其®最初的应用领域诺其®的现在

——危急出血处理EladAharon诺其®目前已广泛应用于

多种原因所致的危急出血科室心脏外科脊柱外科／矫形外科神经外科创伤科肝胆外科神经内科妇产科消化科血液科重症医学科／急诊科rFVIIa用于危急出血治疗指南

产后出血产后出血临床处理指南——美国妇产科医师协会ObstetricsandGynaecology2006;108:1039-1047.rFVIIa辅助治疗大出血推荐指南——欧洲CriticalCare2006;10(4):R120.rFⅦa用于产后大出血治疗指南——澳大利亚和新西兰AustrilianandNewZealandJournalofObstetricsandGynaecology2021;48:12-16.rFⅦa用于产后大出血治疗现行方案——法国AFSSAPS.ProtocolofTemporaryUse(Protocolesthérapeutiquestemporaires,PTT):rFVIIa(NovoSeven)inpostpartumhaemorrhage2021.rFⅦa治疗产后大出血建议指南——英国ObstetricsandGynecologyInternational2021.产后出血和胎盘滞留的处理指南——WHO诺其用于产后大出血治疗指南——芬兰赫尔辛基大学医学院rFVIIa用于危急出血治疗指南

药物诱发的出血维生素K拮抗剂管理临床指南——美国胸科医师协会PharmacologyandManagementoftheVitaminKAntagonists:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.

rFVIIa辅助治疗大出血推荐指南

欧洲*RecommendationsontheuseofrecombinantactivatedfactorVIIasanadjunctivetreatmentformassivebleeding–aEuropeanperspective.2000年，美国和以色列军方

率先将诺其

用于创伤出血救治rFVIIa用于危急出血治疗指南

创伤rFⅦa用于难治性出血治疗指南——以色列多学科工作组JournalofThrombosisandHaemostasis2005;3:640-7.大量输血指南——澳大利亚利物浦医院MINERVAANESTESIOLOGICA.2005;71:281-9.rFVIIa辅助治疗大出血推荐指南——欧洲CriticalCare2006;10(4):R120.严重创伤后出血处理指南——欧洲CriticalCare2007,11:R17.严重创伤后出血处理指南——欧洲〔2021，更新版〕CriticalCare2021,14:R52.SlideNo.55•Footer•rFVIIa用于难治性出血治疗指南

以色列多学科工作组使用指征及时机任何具有抢救价值的、对外科止血及输血无反响的难治性出血患者，传统治疗止血失败后，尽早注射rFⅦa推荐用法首剂100~140µg/kg，如果仍存在大出血且持续超过15~20分钟考虑再次应用≌100µg/kg的额外剂量如果注射总剂量超过200µg/kg后效果仍不理想，重新评价rFⅦa给药前提，且在应用第三次剂量前必须予以纠正JournalofThrombosisandHaemostasis3:640-7.大量输血指南

澳大利亚利物浦医院MINERVAANESTESIOLOGICA,2005;71:281-9.严重创伤出血处理指南

欧洲〔2007〕Recommendation24WesuggestthattheuseofrecombinantactivatedcoagulationfactorVII(rFVIIa)beconsideredifmajorbleedinginblunttraumapersistsdespitestandardattemptstocontrolbleedingandbest-practiceuseofbloodcomponents.Wesuggestaninitialdoseof200μg/kgfollowedbytwodosesof100μg/kgadministeredat1and3hoursfollowingthefirstdose(grade2C).SlideNo.58•Footer•严重创伤出血处理指南

欧洲〔2021，更新版〕rFVIIa控制严重创伤患者出血的一项多中心、平行、随机、抚慰剂对照、双盲临床研究277/301名患者，32个中心，8个国家KDBoffard,B.Riou,B.Warrenetal.J.Trauma.2005;59:8-18首次给药后48小时RBC需要量，rFVIIa组明显低于抚慰剂组KDBoffard,B.Riou,B.Warrenetal.J.Trauma.2005;59:8-18首次给药后48小时需要大量输血的患者比例，rFVIIa组明显低于抚慰剂组KDBoffard,B.Riou,B.Warrenetal.J.Trauma.2005;59:8-18在钝伤组患者中，rFⅦa组RBC需要量减少2.6U，p=0.02；在锐伤组是1.0U。56%rFVIIa组ARDS发生率更低

两组不良事件发生率相似

钝器伤锐器伤安慰剂组rFⅦa组安慰剂组rFⅦa组

(n=74)(n=69)

(n=64)(n=70)

血栓栓塞性不良事件

患者数

3(4%)2(3%)3(5%)4(6%)

事件数3234给药后30天内严重并发症

ARDS患者数

12(16%)3(4%)p=0.035(8%)4(6%)p=0.74

MOF患者数

9(12%)5(7%)p=0.41

7(11%)2(3%)p=0.09KDBoffard,B.Riou,B.Warrenetal.J.Trauma.2005;59:8-18CarlosV.,etal.RecombinantFactorVIIafortheCorrectionofCoagulopathyBeforeEmergentCraniotomyinBluntTraumaPatients.TheJournalofTraumaInjury,Infection,andCriticalCare2021(68):348-352.DeborahM,etal.RecombinantfactorVIIa:Decreasingtimetointerventionincoagulopathicpatientswithseveretraumaticbraininjury.JTrauma2021;64:620-628.诺其

在法国已进入医保目录

——OfficialreimbursementguaranteedforindicationsoutsideMA对传统凝血模式的质疑：FⅫ及HMWK缺乏的患者aPTT延长，但临床无出血倾向FⅦ缺乏，尽管其内源性凝血途径完好，但临床有明显的出血倾向凝血过程的经典瀑布学说Drugs.2000(60)1:203-237以细胞为根底的凝血新模型始动期扩增期播散期HoffmanMetal.ThrombHaemost2001;85:958-65以细胞为根底的凝血模型

始动期(Initiation)血管壁损伤，TF暴露，与FⅦa结合形成TF/FⅦa复合物，启动凝血过程在TF呈递细胞外表，TF/FⅦa复合物激活FⅨ和FXFXa在细胞外表与FVa结合形成FXa/FVa复合物HoffmanMetal.ThrombHaemost2001;85:958-65以细胞为根底的凝血模型

放大期(Amplification)FXa/FVa复合物激活少量凝血酶原转化为凝血酶少量凝血酶激活FV、FⅧ、FⅪ和血小板，FⅪa使FⅨ转化为FⅨa活化的血小板与FVa、FⅧa及FⅨa结合1.HoffmanMetal.ThrombHaemost2001;85:958-652.MonroeDM,HoffmanM.ArteriosclerThrombVascBiol2006;26(1):41–482.以细胞为根底的凝血模型

播散期(ThrombinBurst)FⅧa/FⅨa复合物在活化血小板外表激活FXFXa与FVa结合，促进大量凝血酶原转化为凝血酶，产生“凝血酶爆发〞1.HoffmanMetal.ThrombHaemost2001;85:958-652.MonroeDM,HoffmanM.ArteriosclerThrombVascBiol2006;26(1):41–482.“凝血酶爆发〞的重要作用使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成纤维蛋白凝块激活纤维蛋白稳定因子FXIII，稳定纤维蛋白凝块激活凝血酶活化的纤溶抑制物(TAFI)，阻止纤维蛋白凝块早期溶解激活更多的血小板和凝血因子，加速血小板的聚集和黏连，加强凝血过程凝血酶产生的速度及数量决定了纤维蛋白凝块的强度！诺其®的晶体结构rFVIIa（诺其®）hFVIIa氨基酸组成相同氨基酸序列相同Γ－羧化作用相同肽图相同生物活性相同碳水化合物相似生理和药理状态的rFVIIa生理状态下在肝脏合成，是VitK依赖性糖蛋白，凝血途径启动酶FⅦ正常血浆浓度为10.00nmol/L，FⅦ:FⅦa=100:1TF＞＞FⅦ/FⅦa〔仅与<15%TF结合〕FⅦ转化为FⅦa后，凝血活性增强约100倍药理剂量下FⅦ+FⅦa总血浆浓度升高100~400倍FⅦ:FⅦa=1:1，FⅦa的血浆浓度可达25~1000nM与100%TF结合在活化血小板外表直接激活FX王鸿利.基因重组活化凝血因子VII〔rFVIIa〕制品的临床应用.血栓与止血学2004;2(10):90诺其®的作用机制1.组织因子依赖途径诺其®与血管损伤局部表达的组织因子结合形成TF/FⅦa复合物，启动并放大正常的凝血过程2.非组织因子依赖途径药理剂量的诺其®在血管损伤局部表达的活化血小板外表直接激活FX，从而可不依赖FⅧ和FⅨ的作用，加速和加强“凝血酶爆发〞，诺其®治疗血友病形成的血凝块0µg/mL4.9µg/mL9.8µg/mL诺其®仅与血管损伤局部的活化血小板结合，促进凝血activatedplateletsrestingplateletsnoCa2+MonroeDM,

etal.BrJHaematol1999;542-547诺其®的药代动力学研究ParameterT1/2(h,Mean±SD)All

doses2.72±0.5417.5µg/kg2.60±0.4235.0µg/kg2.74±0.5970.0µg/kg2.84±0.64PharmacokineticparametersofrFVIIashowdoseindependence.Lindleyetal.ClinPharmacolTher1994;55:638.诺其®止血，快速、平安作用