肾性高血压的药物治疗进展

1、883专家谈肾性高血压的药物治疗进展李英张益民高血压与肾脏关系非常密切,持久的高血压可作为病因直接造成肾脏损害;而肾脏疾病本身也可以导致高血压,加剧肾功能的恶化,这种由肾脏病引起的高血压称为肾性高血压。它包括两个类型:一种是肾血管性高血压,即一侧或双侧肾动脉主干或分支狭窄,阻塞造成的高血压,主要由大动脉炎、肾动脉纤维肌发育不良、动脉粥样硬化等引起。治疗以肾动脉导管扩张成形术、外科手术为主,药物治疗效果不佳;另一种是肾实质性高血压,由一侧或两侧肾实质病变如:慢性肾小球肾炎、狼疮肾炎、多囊肾、糖尿病肾病、肾萎缩伴梗阻、反流性肾病等引起。通常用药物治疗,其发病机制主要有肾脏排泄钠、水的能力减退,出现

2、水钠潴留,导致血容量增加,血压增高,即容量依赖机制;肾实质病变引起的肾缺血可刺激肾小球旁细胞分泌大量肾素,通过肾素2血管紧张素2醛固酮系统(RAS)使血管收缩、水钠潴留,血压升高,即肾素依赖机制;此外也与激肽、前列腺素等降压物质的分泌减少及内皮素等血管活性物质影响有关。本文就肾实质性高血压的治疗进展介绍如下。1肾性高血压的控制目标在1999年世界卫生组织/国际高血压联盟(WHO/ISH)关于高血压治疗指南中提出1:抗高血压治疗的目标是将血压降低至正常或“理想”水平。在青年、中年或糖尿病的患者,血压降至<135/85mmHg(1mmHg=0.133kPa)或正常血压范围内,对老年患者,至少

3、降到<140/90mmHg的正常高值内。但是WHO/ISH在特殊人群的治疗中指出,控制血压可延缓病人肾功能衰竭的进程,有关肾脏疾病患者饮食改变的研究(MDRDS)结果提示2,慢性肾功能衰竭和蛋白尿病人应进一步加强降压。24h蛋白尿>1g病人目标血压(125/75mmHg)应比蛋白尿程度较轻的病人目标血压(130/80mmHg)更低。参考1999WHO/ISH高血压处理指南和美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联3合委员会第六次报告,1999年10月我国高血压联4盟撰写了中国高血压防治指南,也认为伴有肾脏作者单位:050051河北医科大学第三医院肾内科(李英,主任医师,教授,硕士生导

4、师,中华肾脏病学会委员,河北省肾脏病学会副主任委员);邯郸医学高等专科学校附属医院内科(张益民)损害或有蛋白尿的患者(24h尿蛋白>1g),控制血压宜更严格。而对于尿蛋白<1g/d的患者血压控制在什么程度,MDRDS尚无明确的结论,WHO/ISH推荐应将平均动脉压降至97mmHg(130/80mmHg)。2降压药物的选择目前用于降压的药物有6种类型,即:利尿剂、2受体阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂和2肾上腺素能受体阻滞剂。211血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)近年来的基础研究及临床观察表明:ACEI能够阻断血管紧张素的生成,减

5、少醛固酮合成,从降低血管阻力和血容量两方面降低系统血压;另外,ACEI还可以作用于肾脏组织局部的RAS,扩张肾小球出、入球小动脉,且扩张出球小动脉的作用强于入球小动脉,改善肾小球内高跨膜压、高滤过、高灌注现象,延缓肾脏损害的进程;改善肾小球滤过膜对白蛋白的通透性,降低尿蛋白;减少肾小球细胞外基质的蓄积,减轻肾小球硬化。ACEI保护肾脏的作用并不完全依赖于降低血压,这是其优于其他降压药物的地方,目前认为ACEI在降压药物中保护肾脏的效果最肯定。常用的ACEI类药物有:卡托普利(captopril)12.550mg,每日23次;依那普利(enalapril)510mg,每日2次;苯那普利(bena

6、zapril)1020mg,每日1次;雷米普利(ramipril)510mg,每日1次;福辛普利(fosinopril)1040mg,每日1次。使用ACEI时要从小剂量开始,逐渐加量将血压控制在满意范围。老年病人可能存在肾动脉粥样硬化,对ACEI降压会格外敏感。对于双侧肾动脉狭窄、孤立肾肾动脉狭窄的患者使用ACEI可能导致急性肾功能衰竭,应禁用。中国高血压防治指南指出4,肾功能衰竭(血肌酐>265mol/L或3mg/dl)患者禁用ACEI。但是一些肾脏病学者认为,在密切监测血钾及血清肌酐(SCr)的情况下,SCr<354mol/L时仍可应用ACEI降压和保护肾功能。若用药后Scr增

7、高不超过50%,且不停药能在2周内恢复,则为正常反应;若SCr增幅超过50%或绝对值超过133mol/L,服药2周未见下降,即为异常反应,应停药。其中苯那普利对肾组织渗透力强,代谢产物部分经胆汁排泄,仅在肌酐清除率(CCr)<30ml/min时才需减量;而福辛普利是所有A2© 1995-2003 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.884CEI药物中从胆汁排泄比例最大的,即使肾功能减退也无须调整剂量。212血管紧张素受体拮抗剂临床常用的血管紧)受体拮抗剂主要有氯沙坦(losartan)50张素

8、(Ang100mg,每日1次;缬沙坦(valsartan)80160mg,每日1次,可选择性结合AT1受体,阻断Ang的作用,理论上比ACEI有以下优点:不影响激肽代谢,无咳嗽等副作用,有良好的耐受性;其疗效不受ACE基因多态性的影响;可抑制非ACE催化产生的AngII的各种效应。适用和禁用对象与ACEI相同,国内外一些小样本、短疗程的观察表明其具有降压和肾脏保护作用,是很有前途的一类药物,但尚需循证医学资料的证实。213钙拮抗剂CCB包括非二氢吡啶类和二氢吡啶类两种,二氢吡啶类药物主要有:硝苯地平(nifedipine)控释片30mg,每日1次;非洛地平(felodipine)缓释片510m

9、g,每日1次;氨氯地平(amlodipine)510mg,每日1次。其短效制剂可引起血压较大波动,已不推荐使用。二氢吡啶类CCB降低肾性高血压效果肯定,但对肾脏的保护作用却存在争论。多数学者认为,只要把系统血压降至目标值,二氢吡啶类CCB对肾脏具有保护作用。214其他降压药物当CCr<30ml/min,CCr>10ml/min时,依然可以应用利尿剂来控制肾性高血压。噻嗪类利尿剂的效果弱于襻利尿剂(速尿、丁尿胺),速尿的常用剂量为每日20300mg,可能导致低血钾、高尿酸、高血钙及高血糖等副作用,长期使用噻嗪类利尿剂还可能使血脂升高。保钾利尿剂如安体舒通、氨苯喋啶等单独应用降压效果不

10、明显,且有导致严重高血钾的可能,肾功能不全时较少使用。吲哒帕胺是非噻嗪类利尿降压药物,有钙通道拮抗、利尿、升高心钠素、外周受体拮抗等作用,维持时间长,副作用少,每次2.5mg,每日1次;2受体阻滞剂可使心输出量和心率降低、抑制肾素分泌,其中美多心安、氨酰心安常用于肾性高血压的治疗,但是应根据CCr调整剂量或给药时间,心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺病与周围血管病患者禁用,心衰、糖尿病患者慎用;2受体阻滞剂哌唑嗪(Pragosinn)230mg,每日2次和特拉唑嗪(ter2azosin)120mg,每日1次,适用于血脂异常和糖耐量异常的患者,主要副作用是体位性低血压,尤其老年人更易发生。3降压药

11、物的联合应用降压药物通常从低剂量开始,如血压未能达到目标,应当根据患者的耐受情况增加该药的剂量。如第一种药无效,应选用合理的联合用药,通常是加用小剂量的第二种抗高血压药物,而不是加大第一种药物的剂量。WHO/ISH推荐的有效联合用药组合是:利尿剂+2受体阻滞剂;利尿剂+ACEI抑制剂(或血管紧张素受体拮抗剂);钙拮抗剂(二氢吡啶类)+2受体阻滞剂;钙拮抗剂+ACEI抑制剂;2受体阻滞剂+2受体阻滞剂1。4糖尿病肾病合并高血压的治疗糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的并发症,根据美国肾脏病数据统计源(USRD)的资料5,DN是导致终末期肾功能衰竭的首要原因。DN第II期开始伴有血压升高,是糖尿病肾病

12、发生和发展的重要决定因素。2001年美国糖尿病学会发表临床实践推荐意见中对DN的治疗措施为:控制血糖、控制血压(特别推荐A2CEI)和限制蛋白质摄入6。1999年WHO/ISH也认为ACEI可延缓肾功能减退的进程和减轻血压正常的1型糖尿病病人的透析危险性。血管紧张素受体拮抗剂也已经开始应用于DN的防治,其疗效有待大规模临床资料的证实。二氢吡啶类CCB不引起糖、脂肪、钾和尿酸的代谢紊乱,除降压还可扩冠,适合老年高血压合并冠心病者。报道认为利尿剂和2受体阻滞剂有降低胰岛素敏感性和升高三酰甘油水平的作用,但以利尿剂为基础的一些研究提示利尿剂降低糖尿病合并高血压患者的心血管事件,2受体阻滞剂可降低糖尿病、心肌梗死患者的病死率,因此小剂量使用利尿剂和2受体阻滞剂应是安全有效的。WHO/ISH认为将伴有糖尿病的高血压病人的血压降至最低目标水平(舒张压<80mmHg)可明显降低其心血管事件的危险性,这与UKPDS(theUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)试验证据相一致7。参考文献1HanssonL,HednerT,HimmelmannA.The1999WHO2ISHGuidelinesforthemanagementofhypertension2newtargets,newtreatmentandacomprehen2siveapproa