第五章_糖尿病口服降糖治疗

1、糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平，以防止和延缓并发症的发生和发展。饮食和运动是治疗糖尿病基本措施，但临床实践证明,单纯饮食和运动疗法仅对少部分的T2DM患者发病初期有效，如患者有典型的症状或有严重的高血糖，饮食和生活方式改变很难使血糖控制达标，应及时采用药物治疗，大部分（约占90%以上）的T2DM患者是需用药物治疗的；而T1DM胰岛素分泌绝对不足，需要应用胰岛素维持治疗。所以药物治疗是糖尿病治疗的关键。降糖药物包括口服降糖药（oral hypoglycemic agent，OHA）、胰岛素和胰岛素类似物。糖尿病的问题有二，胰岛素分泌缺陷和

2、胰岛素抵抗。OHA就是为解决这两个问题而设计的。以刺激胰岛素分泌、解决胰岛素不足问题的即促胰岛素分泌剂，包括磺脲类和格列奈类两类；主要用于减轻胰岛素抵抗、减少糖分吸收的药物称为非促胰岛素分泌剂，包括双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑二酮类。OHA主要用于T2DM患者，绝大多数T2DM患者需要用OHA控制血糖水平。T1DM患者胰岛素治疗血糖波动大时也可用OHA辅助治疗。因此，OHA物是糖尿病防治的重要组成部分。第一节 促胰岛素分泌剂一、磺脲类降糖药物（一）作用机制1胰腺内作用机制 主要为刺激B细胞分泌和释放胰岛素。故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛B细胞。（1）刺激胰岛B细胞分泌：ATP敏感钾

3、通道（KATP通道）通过影响B胞的膜电位来调节胰岛素释放，磺脲类药物（sulfonylureas，SU）和糖可刺激胰岛素分泌，这些物质都是通过抑制KATP通道而起作用的；而KATP通道开放剂，如二氮嗪，可抑制胰岛素释放。引起胰岛B细胞合成和分泌胰岛素的刺激因素是葡萄糖，细胞外葡萄糖通过细胞膜上葡萄糖转运体2（GLUT2）进入B细胞内，在细胞内产生ATP，从而增加细胞内ATP/ADP的比值，关闭KATP通道，开放电压依赖性Ca+通道，致细胞外Ca+内流诱发胰岛素分泌。（2）不依赖胰岛B细胞膜上SUR的作用促使B细胞胰岛素颗粒释放胰岛素 抑制胰岛素细胞分泌胰高糖素及抑制细胞分泌生长抑素拮抗胰岛素作

4、用，促使胰岛B细胞增生及新胰岛形成。2胰腺外作用 可能通过以下机制发挥胰腺外作用：对胰腺外组织KATP通道的可能作用：KATP通道在病理生理学的一个重要作用则是对缺血/缺氧组织的保护作用，开放KATP通道可减轻缺血/再灌注对组织的损伤程度。有研究结果提示SU可能影响心血管系统的功能，尤其在缺血/缺氧等病理生理状态下，但还不能明确SU治疗是否最终增加T2D患者、尤其合并心血管疾病患者的死亡率，但目前尚不能肯定某一种SU具有独特的心血管益处；改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性，可使外周葡萄糖利用增加10%52%（平均增加29%）。3改善糖负荷后第1

5、时相的胰岛素分泌 现有的研究发现，SU可以刺激第2时相的胰岛素分泌，第2代SU药物中格列吡嗪、格列齐特能改善糖负荷后第1时相的胰岛素分泌，可能与血葡萄糖浓度降低，对B细胞的葡萄糖毒性有所改善，B细胞功能恢复的间接影响有关。4其他 对血脂无明显影响。（二）磺脲类药物SU药物自1955年始用于临床，发展到今天已经不断更新，由第1代发展到现在的第3代SU药物。决定各种SU药物临床效果的因素包括：与SUR结合的亲和力；口服给药后的生物利用度；药物的血浆半衰期；代谢机制和代谢产物活性，排泄途径，不良反应，胰腺外作用等（见表2-5-1）。1药物种类（1）第1代SU药物 包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，第一代磺

6、脲类药物目前临床已基本不用。（2）第2代SU药物 为1966年用于临床，是目前临床应用最广泛的。第2代SU特点是均经肝代谢，再经胆汁、肾双通道排泄，只是每种经双通道排泄的比例不同。从表2-5-1可以看出：格列苯脲价格便宜，降糖作用最强，但半衰期长，容易导致低血糖反应，格列苯脲由于高峰时出现较晚，持续作用时间最长，用量最小，所以是降糖作用最强的SU药物；格列吡嗪作用温和，起效快，半衰期短，而格列吡嗪达峰时间最短，持续作用时间也较长，所以对餐后高血糖的控制优于格列苯脲；格列齐特作用缓和，对糖尿病微血管并发症有一定预防作用；格列喹酮由于半衰期最短，达峰时间时间也较短，故降糖作用最温和，主要从胆汁排泄

7、，较少引起低血糖。（3）第3代SU药物 主要是一个列美脲为代表的新型长效SU。包括：1）格列美脲：Glimepiride-亚莫利，法国赛偌菲-安万特公司生产，国产药名有格列美脲、瑞彤、迪比、万苏平等。它虽然与其它磺脲类药物一样通过和胰岛细胞膜上的SUR结合，调节KATP通道活性，促进胰岛素分泌，但它们结合SUR膜受体蛋白不同，与SUR结合和分离的速度分别比格列苯脲快2.53倍和89倍，而亲和力却比格列苯脲低23倍，因此与SUR的作用时间较短。格列美脲降糖作用持久，在治疗剂量18mg/d给药一次就能良好地控制24h的血糖浓度。所以具有半衰期短、持续作用时间均较长、服后吸收快、生物利用度高（97%

8、）等特点。格列美脲与格列苯脲相比刺激胰岛素分泌较少，所以较少引起低血糖，但仍然具有后者的降糖疗效（18mg格列美脲=2.520mg格列苯脲）。该药可用于早餐时或第一次主餐时服药。2）格列吡嗪控释片：Glipizede-GITs-瑞易宁、国产药名有秦苏。在第二代磺脲药物中作用迅速半衰期最短，在所有OHA物中仅短于那格列奈。在相等剂量下降糖作用弱于格列苯脲，连续1/d格列吡嗪控释片，在24h的剂量间隔中格列吡嗪维持了有效的血药浓度，峰谷波动明显低。3）微粒型格列苯脲：Glyburidemicronized-格列赫素，作用同优降糖，吸收更快，口服后2h达高峰（普通优降糖为34h），生物利用度为优降糖

9、的1.7倍，适于普通格列苯脲有效或效果不佳者。4）格列齐特缓释片：DIAMICRON®MR-格列齐特缓释片，国产药名适美康，30mg/片，每日剂量30120mg，1/d，早餐时服。对老年人、肾功能不全者均具有很好的安全性。这些新型的第3代SU，或控释或缓释剂型的长效SU药口服后在肠道内缓慢匀速释放，血药浓度平稳，服用方便，口服1/d可平稳地控制全天血糖，使糖尿病患者对它们的依从性更好。但肝肾功能不全仍可能影响给药物的动力学，有胃肠道疾病如腹泻，可因影响药物充分吸收而影响降糖效果。目前国内常用的短效类磺脲类药物包括格列喹酮、格列吡嗪，属于中长效类磺脲类药物有格列本脲、格列吡嗪控释片、格

10、列齐特缓释片等。短效类磺脲类药物常需要口服3/d。以上3代磺脲类中格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪控释片、格列奇特缓释片均为中长效制剂，降糖作用较强；格列喹酮和格列吡嗪普通剂型属短中效制剂，作用时间较短。短效类磺脲类药物常需要口服3/d，中长效类磺脲类药物需要口服2/d，而缓释或控释类的磺脲类药物则只需1/d。大部分SU均经肝脏代谢后从肾脏排出，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约只有5%从肾排出，故适用于轻中度肾功能不全的患者，格列苯脲由于它们的一些代谢产物仍具有降糖活性，故肝功能不全者服用应从小剂量开始，根据血糖调整剂量。（三）SU治疗的有效性 1各种SU类药物降糖作用强弱不等 磺基与SUR的亲和力

11、决定降糖强度，在常用剂量时，临床应用经验显示，按每片药物作用强弱比较，人们在评价各类药物的降糖强度时，常常与甲磺丁脲（860）作比较，按1mg860的效果计算以甲苯磺丁脲作用强度为1，格列苯脲1mg降糖强度约为150200倍，格列吡嗪约为120，格列齐特大约为4080，而格列喹酮作用强度1。为了临床使用方便，人们将各药制成含量不等但降糖效力相近的片剂，例如格列苯脲每片2.5mg，格列吡嗪每片5 mg，格列奇特每片80mg，格列喹酮每片30mg，它们的降糖效力均相当。 2葡萄糖依赖的降糖作用 SU类对胰岛B细胞的刺激作用在一定程度上受血液中葡萄糖浓度的影响。即葡萄糖依赖作用。SU类药物每日剂量范

12、围较大，在一定范围内SU类药物作用呈剂量依赖性，其疗效取决于患者体内B细胞尚存的功能，超过最大剂量后SU有效作用并不增加，而不良反应却增加。对于空腹血糖14mmol/L；有较好的胰岛功能；新诊断的糖尿病患者；ICA，GADA阴性的糖尿病患者，SU类药物常有较好的治疗反应。3.SU药物的失效 大量研究资料显示，在T2DM患者的自然病程中胰岛B细胞功能进行性下降，意味着大多数患者最终均出现对该类药物治疗无效的结果。近年研究显示，高葡萄糖的毒性作用或SU药物的持续刺激可导致B细胞SUR水平的下调，造成SU药物的失效。有大约5%10%的糖尿病患者在开始OHA物后的6个月内，最大剂量的磺脲类药物治疗不能

13、使空腹血糖控制在13.9mmol/L以下或使空腹血糖下降1.1mmol/L，此现象称为SU原发性失效，发生原因目前尚不清楚，其中某些患者可能为LADA；如果开始OHA物时有效，但是经过数月(>6个月)、数年的磺脲类药物治疗后，最大剂量的磺脲类药物仍不能使空腹血糖13.9mmolL称为继发性SU类药物失效，发生率约5%30%，年发生率约为5%10%，发生原因复杂，目前尚不清楚，可能与胰岛B细胞功能衰竭有一定关系。一般糖尿病病程10年以后绝大多数用SU治疗的患者需要再联合另一种降糖药或胰岛素，才能使血糖保持平稳，所以绝大多数SU单药治疗的糖尿病患者均会面临疗效越来越差的情况。实际上，OHA继

14、发性失效的问题不仅发生在SU药物，双胍类药物每年大约也有5%10%的发生失效。（四）SU用药原则与用法1用药原则 可作为非肥胖T2DM患者的一线用药；对以PBG升高为主的老年糖尿病患者宜选用短效类如格列喹酮；轻中度肾功能不全的患者可选用格列喹酮；SU类继发性失效的易发人群是消瘦的或肥胖的（BMI30kg/m2）以及糖尿病诊断时年龄45岁的糖尿病患者，因此对这样的患者采用早期联合多种药物、小剂量治疗的方法；病程较长，空腹血糖较高的患者可选用中-长制剂如格列苯脲、格列美脲、格列奇特控释片、格列吡嗪、格列吡嗪控释片；联合用药：SU类药物可以和双胍类、噻唑烷二酮、-糖苷酶抑制药、胰岛素。但是，同一患者

15、不应同时联合应用两种不同的SU类药物（如格列奇特+格列苯脲），也不主张多种胰岛素粗分泌药联合应用（如SU+格列酮类）。2用法 （1）单药治疗：非肥胖的患者或胰岛素抵抗不严重但胰岛素缺乏较明显的患者（空腹血糖多14mmol/L但10mmol/L）是SU类药物治疗的适应证，且应从小剂量开始，以每47d为间隔逐步增加剂量，直至达到目标血糖水平或达到药物的最大疗效。而血糖16mmol/L时因可能存在脱水、电解质紊乱和酸中毒，应采用胰岛素治疗。（2）联合治疗：当SU类药物单药治疗不能使患者的血糖达标，或虽已达标但随后又控制不良时，应联合其他OHA（如胰岛素增敏剂、二甲双胍、-糖苷酶抑制药）或胰岛素治疗。

16、联合应用胰岛素增敏剂、二甲双胍、-糖苷酶抑制药或睡前注射中效胰岛素，或联合超长效胰岛素治疗可是空腹血糖进一步下降3.33.4mmol/L，HbA1c进一步降低1.52.5%。近年来发现在糖尿病发病的早期即采用小剂量OHA联合治疗，由于各种口服降糖药物可以在不同环节纠正代谢的缺陷，常能获得比单一SU类治疗更好、更安全、更长期的疗效。所以现在不再主张血糖不达标时单纯加大单药剂量，而是针对糖尿病自然病程中的不同阶段的病理生理特点，尽量早期采用积极的多药联合治疗的方案（保存B细胞功能，改善IR，消除葡萄糖毒性和脂毒性）。但当B细胞分泌很少或基本不分泌时，SU不会再有效，则应及时停用而改为胰岛素治疗。（

17、六）不良反应1高胰岛素血症 SU刺激胰岛素长时间分泌，会引起全天高胰岛素血症，而且并不能特异性地降低PBG。慢性高胰岛素血症又会加速胰岛素抵抗，增加体重，恶化动脉粥样硬化。2低血糖反应 是SU最常见的不良反应，多发生在夜晚，夜间发生低血糖症特别危险，因病人对它的发生不能及时察觉。SU类药物引起低血糖主要取决于：患者个体的B细胞胰岛素分泌功能；不同SU类引起胰岛素分泌反应的进程；SU类药物的生物半衰期。SU类药物通常是刺激和延长第2时相胰岛素分泌，此作用可持续数h。由于SU各自的半衰期不同，引起的低血糖发生率也不同。SU类药物引起住院糖尿病患者低血糖病死率大约为5%左右，低血糠危险依次为：格列苯

18、脲格列奇特格列吡嗪。发生严重低血糖的最危险的因素包括高龄（60岁）；伴有心血管疾病、营养状态差；不规则的饮食习惯（如断顿）；服用其他易引起低血糖的药物、饮酒；合并肝肾疾病及功能减退等。低血糖常发生在T2DM用SU类治疗的早期，继发性失效常发生在SU类药物治疗的晚期，这两点是临床上最常见的SU类药物治疗受限或被终止的原因。3体重增加 因为磺脲类药刺激胰岛素分泌后，病人食欲可能增强，糖的利用可能改善，糖自尿中流失的量可能减少，故在一定程度上可使其体重增加。，4其他 胃肠不适：恶心、腹痛、腹泻，可对症治疗或减量，停药；重者有胆汁淤滞性黄疸和肝功能损害，应停药处理；皮肤表现有皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎

19、等，系属过敏反应性质，应停用；造血系统以白细胞减少较多见，其它有粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少等，这些不良反应虽少见，但一旦出现应立即停药，病给予相应的治疗；其他不良反应有头痛、眩晕、嗜睡、软弱乏力、共济失调、四肢震荡、视力模糊、紫质尿以及偶有发生甲状腺功能减退等，这些轻者对症处理，重者需要停用磺脲类药物。表2-5-1 各种磺脲类药物的药理作用特点药名商品名单片剂量（mg）每日剂量（mg）服药次数（次/d）作用时间（h）代谢/排泄达峰半衰期持续氯磺丙脲1000，25001005001273660肾100%甲苯磺脲D860，甲糖灵50050030002334328612肾10

20、0%格列苯脲优降糖2.51.25151326101624肾50%胆汁50%格列苯脲微粒化剂型格列赫素3.51.512123424肾50%胆汁50%格列吡嗪美吡达迪沙52.530131371224肾80%胆汁20%格列吡嗪控释片瑞易宁5520161224肾80%胆汁20%格列美脲亚莫利，格列美脲，万苏平1，2，418124591624肾60%胆汁40%格列奇特格列齐特、达美康804032012510121024肾30%胆汁70%格列奇特缓释片格列齐特缓释片3030320肾30%胆汁70%格列喹酮糖适平3015180131.54.5128肾5%胆汁95%（七）禁忌证 禁用于以下情况：T1DM或胰源

21、性糖尿病；严重或长期的高血糖患者，没有或几乎没有胰岛素分泌功能者（空腹血糖长期1416mmol/L），出现酮症和/或酸中毒昏迷的患者；妊娠和哺乳期的妇女不能口服SU，因为药物可能通过乳汁或胎盘影响婴儿或胎儿生长发育；酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸酸中毒、低血糖昏迷等急性糖尿病并发症时；合并急性应激：严重感染、大手术、创伤等；并发严重心、脑、肾等并发症者；对SU或类似化合物过敏或不良反应史者；合并易发生严重的低血糖的肝肾疾病：如急性肝炎、慢性活动性肝炎、胆汁淤积症、肝硬化、肝功能失代偿期；肾功能不全、氮质血症、尿毒症。对原有肝肾功能损害者，应慎用。（八）与其他药物的相互作用许多常用药物可以通过增加

22、低血糖的危险或拮抗SU类药物的作用影响SU药物疗效（表2-5-2）。表2-5-2 磺脲类药物与其他药物的相互作用增加低血糖危险使血糖控制不良作用机制药物名称作用机制药物名称在白蛋白结合部位置换磺脲类药物阿司匹林、贝特类、甲氧苄胺嘧啶提高磺脲类药物的代谢，增强SU排泄的酶诱导剂巴比妥类、利福平、乙醇（长期饮用）、氯普吗嗪竞争性抑制磺脲类药物代谢乙醇、H2阻滞药、抗凝剂、氟康唑、单胺氧化酶抑制剂拮抗磺脲类药物作用-受体阻滞药抑制磺脲类药物的尿路排泄丙磺舒、别嘌呤醇、非甾体抗炎药、保泰松、磺脲类抑制胰岛素分泌或拮抗胰岛素作用的药物噻嗪类利尿药、攀利尿剂、-受体阻滞药、糖皮质激素、雌激素、苯妥英、丹那

23、唑、吲哚美辛、烟酸联合应用以引起低血糖乙醇、阿斯匹林机制尚不清楚氯丙嗪、羟变羟麻黄碱、舒喘宁、三丁喘宁内源性反调节激素拮抗药-受体阻滞药、交感神经阻滞药、ACEI二、非磺脲类促胰岛素分泌药-格列奈类药物 近年来，控制PBG被人们逐渐重视，格列奈类药物的优势也逐渐显现。20世纪90年代，一类具氨基酸结构的新型OHA相继上市，非磺脲类促胰岛素分泌降糖药与受体结合的“快开-速闭”的作用机制，快速地促进胰岛素分泌，降低T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和PBG与作用模式互补的二甲双胍、噻唑烷二酮类药联合应用，借以减轻B细胞负荷，延迟胰岛B细胞的生存，对孤立性餐后高血糖者（IPH）、胰岛

24、素分泌第1时相障碍者和饮食不规律者显示出卓越的疗效。NSUR包括在我国已上市的瑞格列奈、那格列奈、米格列奈，还有吗啉胍类化合物BTS67 582。（一）结构特点1瑞格列奈（repaglinide）瑞格列奈是通过对苯甲酸衍生物-氯茴苯酸优化而来，所以瑞格列奈被归为氯茴苯酸的类似物，其分子是格列苯脲非磺脲部分，常被称为没有磺脲基团的格列苯脲，由德国宝灵曼和蛋白诺和诺德公司研发生产，在美国注册商品名为Prandin，在欧洲注册名为NovoNorm，中国注册名为诺和龙，弗莱迪。是最早上市的非磺脲类促胰岛素分泌剂。2那格列奈（nateglinide） 是苯丙氨酸衍生物，化学名为N-（反式-4-异丙基-环

25、己基羰基）-D-苯丙氨酸，首先不含磺酰脲基团，也无氮茴苯酸部分。那格列奈原研发国的日本药名为Starsis®，诺华公司在日本以外欧洲注册的商品名为Starlix®，在中国注册药名为唐力。3米格列奈（mitiglinide，KAD- 1229，S21403） 米格列奈系苯基延胡索衍生物，以前被称为KAD-1229，属苯丙氨酸衍生物，化学名为（2S）-2-苄基-3-（顺式全氢异吲哚-2-羰基）丙酸。本药由日本桔生公司研制成功，（曾用代号： KAD-1299， S-21403），由日本拮生制药公司（Kissei）研发，由阿斯利康和桔生公司生产的米格列奈片剂于04年4月在日本上市米

26、格列奈钙于2004年1月在日本首次上市，很快其就凭借安全、高效的临床效果取得了广大医师和患者的肯定，并赢得了“体外胰腺”的美誉。2008年下半年，米格列奈钙片（Mitiglinide Calcium）（商品名法迪，江苏正大天晴药业）已在中国上市，并即将全面投入临床使用。（二）作用机制1关闭胰岛B细胞KATP通道 刺激早相胰岛素释放NSUR的作用靶位与磺酰脲类药相同，亦作用于B细胞膜上的SUR，引起KATP通道关闭和Ca2+通道开放，促进胰岛素的分泌，但与SUR的结合位点不同。与SU相比，格列奈类药物对KATP通道具有“快开-快闭”的特性，“快开”作用模拟食物引起的生理性的第1时相胰岛素分泌，有

27、效降低PBG，“快闭”作用不会引起基础或第2时相胰岛素分泌的升高，可预防高胰岛素血症，改善IR，这种“快开-快闭”的特性，起到模仿生理性胰岛素分泌的作用，可防止对B细胞的过度刺激，有保护B细胞的功能。（1）起效快，作用时间短 瑞格列奈和那格列奈服后起效时间分别为30min和15min，瑞格列奈作用于受体的结合时间为3min，而那格列奈仅2s，其主要的代谢产物降糖活性有限，这样不仅降低了高胰岛素血症和低血糖的风险，还防止了对B细胞的过度刺激，起到了保护胰岛功能的作用。米格列耐血浆浓度达高峰时间最短，大约在服药后30min左右，恢复KATP通道作用更快，可迅速促进餐后胰岛素第1时相分泌，有效控制餐

28、时血糖高峰，更好控制餐后高血糖。（2）降糖作用有血糖依赖性 促分泌作用具有葡萄糖敏感性，即在空腹状态下服用药物，仅仅使血中胰岛素和葡萄糖水平发生较轻微的变化，促进胰岛素分泌的作用在餐后高血糖水平较空腹血糖水平明显增高，减少了低血糖的发生，不会引起低血糖风险。（3）对胰岛B细胞SUR的选择性高 KATP通道广泛存在于胰岛B细胞、心肌细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞、神经元、上皮细胞等多种可兴奋组织中，对膜的兴奋性及调节激素、介质的释放起着重要作用。格列本脲在胰腺和心脏之间并没有组织选择性，而瑞格列奈和那格列奈对胰腺细胞都有很好的选择性，尤其米格列奈对胰腺B细胞的选择性较心肌和血管平滑肌强1 000倍

29、。格列类药物对胰岛B细胞KATP通道选择性作用减少了可能引起的相关的不良反应。（4）格列奈类主要通过肝脏代谢，无肾功能不全使用禁忌，体内无蓄积，适于老年和DN者。2调节脂质代谢障碍，抗动脉粥样硬化 研究发现，格列奈类药物还可通过各种机制降低血脂、对抗动脉粥样硬化的发生发展、降低心血管事件发生率。3抗氧化应激和抗炎作用 氧化应激主要是指机体或细胞内以氧自由基为代表的氧化性物质的产生和消除失衡，或外源性的氧化物质摄入，导致氧化性物质在细胞内蓄积，从而产生氧化和抗氧化的不平衡状态，它也是引起糖尿病及其并发症的主要病理因素。其中，氧化性物质主要是氧自由基，统称为活性氧，它作为一种激活剂，使炎症基因过度

30、表达，促进炎症因子释放增加。研究发现，高血糖以及同时伴有糖化和脂质过氧化物可引起氧化应激，活性氧生成增多。研究显示，瑞格列奈和米格列奈都有一定程度的独立于降血糖以外的抗氧化、抗炎效应。 4其他 肠胰升血糖素样肽1（GLP-1）是进食后主要在肠道黏膜L-细胞分泌的一种产物，它能刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，对稳定血糖水平有重要作用。最重要的是，GLP-1可促进胰岛B细胞增殖和抑制胰岛B细胞凋亡以提升胰岛B细胞的质量和功能。那格列奈和米格列奈还可能通过影响GLP-1的降解而影响胰岛素的释放，从而改善葡萄糖耐受水平，提示以后那格列奈、米格列奈与肠促胰岛素可能会联合使用用于T2DM的治疗。由此看见，米格列

31、奈具有具有速效、强效、短效降糖的特点，以及受体特异性高、给药灵活方便、安全性高、耐受性好等优势，可作为早期及轻、中度T2DM患者一线治疗的降糖药。表2-5-3 各种格列类胰岛素促泌药药理作用特点药名瑞格列奈那格列奈米格列奈商品名诺和龙，孚莱迪唐力，万苏欣，唐瑞法迪化学结构苯甲酸衍生物D-苯丙酸衍生物苯基延胡索衍生物结合位点ATP敏感的K通道上的36Kn蛋白ATP敏感的K通道上的SUR1/Kir6.2ATP敏感的K通道上的SUR1/Kir6.2K通道抑制时间50%活性抑制时间（min）124.1尚不明确早期相胰岛素分泌效应餐后快速分泌，给药后46h恢复基础水平餐后快速分泌，给药后2h恢复基础水平

32、快速短暂增加早期相分泌，给药后4基础水平起效时间（min）451015达峰时间0.510.250.80.5半衰期（h）110.230.28持续时间（h）46412尿排泄比例8%83%5474粪便排泄比例90%10%给药放射能6推荐起始剂量（mg）0.512010单片剂量0.530，90，1205，10每餐前剂量（mg）0.5460180510日剂量（mg）16服药时间餐前030min餐前030min餐前5min以内（三）非磺脲类促胰岛素分泌要用药指南 1用餐时间的选择具有更大的灵活性 由于新型非SU类胰岛素促分泌药与B细胞受体结合快，解离也快，故它们刺激胰岛素分泌起效快，作用强，但持续时间较S

33、U类相对较短，只有需要时才提供 INS。因此，对患者用餐时间的选择具有更大的灵活性，进餐时服药，不进食不需服药。2可作为轻中度T2DM的一线口服药物 新型非SU类胰岛素促分泌药适用于餐后高血糖的T2DM患者，从作用时间和特点分析，米格列奈可作为轻中度T2DM的一线口服药物。3联合用药 可与除磺脲类、氯茴酸类以外的其他种类OHA联合应用，但不推荐和氯茴苯酸类降糖药合用，因为它们作用机制相同，都是胰岛素促分泌药。第二节 双胍类降糖药一、二甲双胍应用的历史1957年，随着二甲双胍首次在临床上使用，上世纪60年代，该药被批准用于治疗糖尿病，可好景不长，1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP

34、）”关于苯乙双胍的研究结果提示，双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的病死率。1978年，苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场，只有二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒而仍在临床使用。此后，发现与苯乙双胍相比，二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运，由此解释了其较少发生乳酸酸中毒的原因。1995年，二甲双胍在美国批准上市。1998年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低T2DM并发症及病死率。之后，二甲双胍的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸。2002年糖尿病预防研究（DPP）证实，二甲双胍能预防IGT

35、向糖尿病的转化。2004年，欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童T2DM的治疗。2005年，Cochrane协助组荟萃分析显示了二甲双胍近50年的临床疗效及安全性，同年，IDF指南进一步明确了二甲双胍是T2DM药物治疗的基石。2006年ADA和欧洲糖尿病研究学会（EASD）共同发布了2型糖尿病治疗新共识，即新确诊的T2DM患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍，此制剂是贯穿治疗全程的一线用药。2007年，ADA指南在2006年发表的专家共识基础上首次在控制高血糖的策略中推荐具体的降糖药使用的前后顺序和路径：生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程，

36、胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。2008年最新的ADA指南提出二甲双胍可应用于高风险人群（IFG合并IGT加上其它风险因素）及肥胖且超过60岁人群的T2DM的预防。至此，经过50年的风雨洗礼后，二甲双胍作为T2DM的一线及全程用药的卓越地位为世人所瞩目。二、结构特点双胍类降糖药均含有双胍核及不同的侧链，其机构与糖化终产物的强力抑制药氨基胍相似。双胍类降糖药包括苯乙双胍（商品名有降糖灵、DBI）、丁双胍和二甲双胍（商品名有降糖片、美迪康、立克糖、迪化糖锭、格华止等）三种药物。丁双胍易引起乳酸中毒，已被淘汰。苯乙双胍由于可能引发乳酸中毒等较严重不良反应，国外发达国家已经停止使用，但由

37、于其价格低廉，国内一些偏远的地方仍应用于临床。目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍，其化学名称为1，1-二甲基双胍盐酸盐。三、作用机制（一）降糖作用 1促进肝糖原合成，抑制糖原异生，降低肝糖生成和输出 双胍类降糖药作用机制非常复杂，该类药物既不刺激胰岛素分泌，也不影响高血糖素分泌，在正常人还不会引起低血糖，过去未能发现它们在体内明确的作用部位，故对其作用机制不明，认为它是通过抑制葡萄糖从肠道的吸收，增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解与利用，从而降低血糖的。但是近年来已发现双胍类降糖药主要作用靶点是5-单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK酶），双胍类增加他们的表达。AMPK酶是很多参与糖、脂肪、

38、蛋白质代谢中重要的活性酶的激活剂，从而促进了糖原合成，抑制糖原异生，促进脂肪合成降低脂肪分解，促进蛋白质合成。二甲双胍抑制糖异生的主要机制是抑制肝细胞摄取乳酸合成葡萄糖，并作用于肝细胞降低肝糖生成和输出。2抑制肠道细胞摄取葡萄糖，降低PBG 二甲双胍抑制食欲，减少小肠对葡萄糖的吸收，降低血糖特别是PBG，小肠葡萄糖消耗增加，运输到肝脏的糖减少。3改善周围组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用 是二甲双胍改善PBG的重要机制。 促进周围组织对葡萄糖的摄取、利用与储存，改善周围组织对胰岛素的抵抗，增高外周组织对胰岛素的敏感性，所以双胍类也是胰岛素增敏剂。4不依赖于胰岛素的作用 在无胰岛素存

39、在时，二甲双胍也可以通过促进葡萄糖转运体4（GLUT4）基因表达，增加骨骼肌葡萄糖的摄取，改善肌糖原合成，提高胰岛素敏感性；近年研究认为，淀粉样蛋白作为一种致病物质与许多疾病相关，近年尸检资料证实，90%以上T2DM者胰岛中有IA的沉积，且明显多于无T2DM者，并且沉积程度与DM的发展程度有关。IA的沉积随年龄的增长而增多，这是因为随着年龄增长，糖耐量降低，2型DM的发病率升高。淀粉样蛋白的主要构成成分是胰淀素，最近的研究发现二甲双胍可以降低胰淀素，推测可能是通过降低胰淀素改善胰岛素抵抗。（二）降糖以外的作用1抗动脉粥样硬化和抗血栓的心血管保护作用 双胍类药物可通过改善2型糖尿病患者脂代谢、减

40、轻葡萄糖毒性的氧化应激对组织的损伤、抑制晚期糖基化终产物的的生成与堆积、保护内皮细胞功能等多种环节抗动脉粥样硬化的产生；通过使糖尿病患者增高的纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）水平正常、降低凝血因子水平及改善纤溶系统的功能，改善凝血/血小板功能异常、纠正高黏高凝状态，而显示降糖以外的抗动脉粥样硬化、抗血栓的多重心血管保护作用。2改善血脂异常 二甲双胍具有改善糖尿病患者的脂代谢异常的作用，减少脂肪氧化，降低非酯化脂肪酸（FFA）、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白与Lp（a）和三酰甘油水平，轻度升高高密度脂蛋白水平，因此有利于糖尿病并发大血管并发症的预防及减少心脑血管疾病的终点事件。通过降低FF

41、A，改善机体对胰岛素的敏感性，降低脂毒性，也改善了B细胞分泌胰岛素的功能。3适度降低体重 二甲双胍单药或联合治疗可适度减轻体重，用药初6个月约降低2kg3kg，减少了内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。3抗氧化作用 二甲双胍具有抗氧化作用，从而有利于避免内皮细胞损伤的发生。4降低血压 二甲双胍可通过刺激钠泵活性、增加乳酸生成、改善血管反应性、中枢抗高血压作用等多方面机制降低血压。糖尿病患者收缩压每增加10mmHg，就增加15%糖尿病相关死亡，11%心肌梗死死亡，19%卒中，12%充血性心衰。所以二甲双胍治疗即使减少很少血压也会有助于降低糖尿病相关病死率。四、临床应用（一

42、）控制高血糖 1T2DM的一线用药 目前我国及国际糖尿病学会制定的糖尿病指南中均将二甲双胍作为所有无禁忌证的T2DM患者的初始治疗药物。尤其是无明显消瘦的患者以及伴血脂异常、高血压或高胰岛素血症的患者，可单用或联合应用其他药物。2.T1DM的辅助治疗 与胰岛素联合应有可能减少胰岛素用量和血糖波动。（二）控制糖尿病危险因素 1糖尿病前期IGT或IFG干预治疗 组织或延缓IGT/IFG (prediabetes)向糖尿病转化。2治疗MS 对于MS和多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者大剂量二甲双胍0.5g，3/d，或0.8g，2/d，可有效减轻其体重，

43、改善血糖、血脂及IR，最有效剂量是2g/d，分次服用，但采用普通二甲双胍偏激达到该剂量时或者难以耐受胃肠道不良反应，而采用长效制剂（500mg/片，1次/晚，最大2000mg/d，可分2/d服用，胃肠道反应较少。3有效治疗PCPS PCOS妇女有肥胖、闭经、不育、高胰岛素血症和IR、多毛等男性化表现，性激素结合球蛋白（肝合成）下降，血浆总的与游离的睾酮水平升高。二甲双胍治疗可以降低这些患者血胰岛素水平，改善IR，降低总的和游离的睾酮水平，使雌二醇水平上升，月经恢复。4其他 二甲双胍还是肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝纤维化等症防治的适应证。 四、不良反应（一）肠道反应与功能障碍 如恶心、食欲不振、腹

44、胀、腹泻、腹部痉挛等症状，5%患者不能耐受而停药。可能与药物在肠道内积聚局部乳酸增高有关，这些不良反应常随服药时间延长而减少，减量或停药后消失。（二）乳酸酸中毒 90%的乳酸酸中毒发生时都与低氧血症存在有关，如心衰、肾功能不全、慢性缺氧性肺病、70岁、大量饮酒、失代偿性肝病的糖尿病患者。苯乙双胍发生率1%2%，二甲双胍为3/10万。因苯乙双胍在肾排泄前需要进一步代谢，而二甲双胍则是以原型从肾排泄，所以苯乙双胍乳酸酸中毒发生率较二甲双胍稿1020倍。现在美国苯乙双胍已禁用，但我国仍可使用，因其降糖作用较二甲双胍强，价格非常便宜，对脏器功能良好的T2DM患者可使用，但应严格选择适应证，剂量75mg

45、。一旦出现恶心、食欲不振，应及时查血乳酸及血气分析，如有乳酸酸中毒应立即停药。二甲双胍则临床应用安全，耐受性好，但剂量大时或对高龄患者也可引起乳酸水平的增高或乳酸酸中毒。（三）影响维生素B2吸收服用二甲双胍1年后约7%患者出现维生素B2水平降低，长期服用者约1030%患者有维生素B2吸收不良，血维生素B2下降。长期大量服用应补充维生素B2，口服补钙有利于预防维生素B2的水平降低。（四）低血糖双胍类药单药尤其是二甲双胍很少引起低血糖，因为二甲双胍只是部分抑制肝糖异生，并不刺激胰岛素分泌。但当二甲双胍联合SU类、格列类等促胰岛素分泌药或胰岛素等药物时，可增强这些药物的作用，比单用这些药时增加了低血

46、糖的发生率，应监测血糖，及时减少其用量。（五）皮肤过敏反应五、禁忌证应用过敏者。充血性心衰，低氧血症、肝衰、全麻后，酗酒，乙醇成瘾、急性中、重度感染，低血压，全身低灌注状况，急慢性心肺功能不全，重症贫血、合并缺氧性疾病、机型心肌梗死、酮症，卒中，妊娠，曾有乳酸中毒史者应禁止使用。患急性脱水疾病时应停用二甲双胍。手术时应暂停二甲双胍，术后48h，肾功能和尿量恢复正常才能用药。使用甾体类抗炎药、ACEI会增加二甲双胍口服后乳酸中毒的几率应注意。近年认为哺乳期妇女不是绝对禁忌，但尚应慎用。第三节 -糖苷酶抑制药临床使用的-糖苷酶抑制药（-glucosidase inhibitor，AGIs）包括阿卡

47、波糖（Acarbose）、伏格波糖（Voglibose）和米格列醇（Miglitol）。一、主要作用机制AGIs抑制小肠内各种-葡萄糖苷酶、麦芽糖酶、蔗糖酶活性，从而抑制了食物中的大分子的淀粉和蔗糖的消化，使其分解转变成小分子葡萄糖的数量减少、速度减慢，从而降低PBG。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。 （一）降低PBG 食物中的淀粉在唾液中的-淀粉酶作用下被水解，从胃内进入小肠后又在胰液中的-淀粉酶作用下被继续分解为-极限糊精、麦芽三糖、麦芽糖等寡糖，寡糖在十二指肠、小肠粘膜微绒毛膜表面的二糖类水

48、解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶等）、-糊精酶的作用下最终分解为葡萄糖、果糖等单糖而被吸收，引起进食后血糖的升高。一般来讲，糖类在到达小肠中部之前已被大部或全部消化和吸收，而AGIs与肠道内的多种淀粉消化酶（-葡萄糖苷酶、麦芽糖酶、蔗糖酶等）均有很强的亲和力，竞争性地抑制这些酶的活性，减弱了食物中的淀粉与蔗糖大分子的消化过程，从而使它们分解转变成小分子葡萄糖的数量减少、速度减慢，抑制了进食淀粉、麦芽糖、蔗糖类食物引起的血糖快速上升，在糖尿病患者就显著地降低了餐后高血糖，但对葡萄糖、果糖和乳糖等单糖引起的血糖升高没有作用。而未被消化的糖类进入大肠并在细菌的作用下分解转变为氢气、醋酸、乳酸、酪酸等有机酸，不

49、可避免地引起了腹胀、腹泻等消化道症状。（二）稳定体重、改善脂类代谢 AGIs具有稳定体重、降低餐后胰岛素水平、降低三酰甘油和非酯化脂肪酸水平的作用。与其慢性控制PBG上升，从而减少了胰岛素过度分泌，结果减轻了肥胖，继而使机体对胰岛素的敏感性增强，对胰岛素的需求量减少，结果出现内源性胰岛素分泌减少，脂肪合成正常化等一系列良性后果。（三）降低餐后胰岛素水平，有利于胰岛功能恢复AGIs不直接刺激胰岛素分泌，但由于降低PBG升高幅度及速度，减轻了进食后急剧升高的血糖对胰岛分泌胰岛素的刺激，降低了餐后胰岛素水平，有利于胰岛功能恢复与正常化。AGIs对葡萄糖的吸收过程没有影响，对空腹血糖无直接作用，但可通

50、过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善IR而轻度降低空腹血糖。二、药物种类与药理学特点AGIs主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，其药理学特点见表2-5-4。AGIs降糖药不刺激胰岛素分泌，单独使用不进食糖类时不会引起低血糖，因为它不影响蛋白质脂肪的消化吸收。无低血糖危险，与促胰岛素分泌药比降糖作用弱而安全。表2-5-4 糖苷酶抑制药的药理学特点阿卡波糖伏格列波特米格列醇商品名拜糖平倍欣奥恬苹每片剂量（mg）50，1000.250日剂量（mg）1506000.61.275300半衰期（h）23.7不详不详排泄途径粪50%,尿35%主要经粪尿、粪吸收率0.51.72.75.9小剂量25m

51、g时完全吸收，口服50mg达到肠道最大吸收能力，增加剂量不会相应升高血糖代谢产物体内未发现可测到的代谢现象血尿中未测出伏格列波糖原形从肾脏排出（一）阿卡波糖阿卡波糖（rcarbose），商品名拜糖平。阿卡波糖是由拜尔公司于1977年研制开发的第一个用于临床的AGIs。阿卡波糖不但抑制小肠腔内-淀粉酶，而且还抑制小肠壁纹状缘上的麦芽糖酶、蔗糖酶、异麦芽糖酶、-糊精酶，对食物中的糖类消化过程抑制较强，胃肠道反应较大。该药在肠道内吸收极少，不影响肝、肾功能，常见的副作用为消化道反应，如肠胀气、腹鸣、恶心，腹泻较少见。该药本身不会引起低血糖，当与其他药联用发生低血糖时，应口服葡萄糖或静脉注射葡萄糖纠正

52、。适用于T1DM和T2DM，但有严重急慢性并发症者、年龄18岁、妊娠及哺乳者慎用。 （二）伏格列波糖 伏格列波糖仅作用于小肠壁纹状缘上的二糖类酶（麦芽糖酶、蔗糖酶），对-淀粉酶无抑制作用，所以对糖类消化的抑制作用出现较晚，淀粉类食物在到达小肠上部之前由于在-淀粉酶作用下易分解为二糖，故以四糖以上形式进入大肠的情况很少，糖类的消化在伏格列波糖相对于阿卡波糖较完全，故肠道反应较少。 （三）米格列醇 米格列醇（Miglitol）是一个新的作用于小肠内AGI，对小肠绒毛刷缘的糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，是蔗糖酶的高效抑制剂，且不抑制淀粉酶的活性。由

53、于作用机制为可逆竞争性抑制，因而该化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延缓了葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。给1型糖尿病人应用米格列醇可减少餐后高血糖的发生和胰岛素的用量，然而作为一辅助药物，该药对应用胰岛素治疗的2型糖尿病者的效果更为明显。临床药理研究显示，米格列醇可显著降低餐后胰岛素水平，但一般情况下对空腹及餐后脂类无影响。因此，米格列醇作为一种新的AGIs，可以作为一种安全有效的而且耐受性较好的降糖药。研究表明，口服50mg的米格列醇与口服300mg阿卡波糖降低餐后高血糖及平均血糖浓度的作用相同。该药物在体内不被

54、代谢，口服后经尿迅速排出体外，毒副作用明显减少。由于该药只延缓单糖在肠道中的吸收，并无抑制淀粉酶的作用，所以在肠道中不会残留未被吸收的寡糖，无严重的肠道副作用。虽然有时会出现较轻微的胃肠道副作用，可采用逐渐增加剂量的方法使其缓解。临床研究表明，长期口服该药对泌尿系统、心血管系统、呼吸系统以及血液参数都无明显影响，老年病人、肝功能或轻度肾功能损伤的病人服用本品不需要调节剂量。四、临床应用（一）适应证 1. T2DM患者 AGIs主要适用于以PBG升高为主的T2DM患者，尤其是肥胖者及老年人；对于空腹、PBG均升高的患者，可与其他OHA或胰岛素合用；T2DM患者服用磺脲类或双胍类降糖药效果不佳，尤

55、其是PBG控制不理想，可以加用-糖苷酶抑制剂；单纯饮食治疗血糖得不到满意控制的糖尿病患者，特别是肥胖者更为适宜。2.预防与干预IGT进展 降低IGT患者向糖尿病转化的风险，可用于对IGT患者的干预治疗。3.T1DM患者 对于1型糖尿病患者，-糖苷酶抑制剂可作为胰岛素的辅助治疗药物，但不能单独使用-糖苷酶抑制剂控制血糖。（二）用法 1每天分次服药 AGIs半衰期短（仅23h），故需每天服药3次。2进食糖类时服药 由于本类药物是通过抑制碳水化合物的酶类发挥作用，故应在进食糖类时服用，不吃糖类只吃脂肪蛋白质食物时不必服药。须在吃第1口饭时将药片一起嚼碎与饭共咽下，在进餐中饮水或汤，以利于药物与食糜充

56、分混合更好的发挥作用，餐前或餐后服药疗效不佳。3治疗期间发生低血糖的处理 由于口服的蔗糖被分解为葡萄糖的过程被延迟，故在治疗期间发生低血糖时，应当直接口服葡萄糖液或葡萄糖片来纠正，不能用蔗糖。(二)不良反应1胃肠道反应 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多、腹痛、便秘、食欲缺乏、恶心、胃灼热、呕吐、口渴等胃肠道反应是最常见的不良反应，偶有肠梗阻、口腔炎、味觉异常。可随治疗时间的延长而减弱，大多2周后缓解，极少患者因此而停药。小剂量开始、缓慢增加剂量可减少副作用的发生。出现这些反应是因为AGI延缓碳水化合物的水解和吸收，部分碳水化合物到达结肠，经细菌发酵，肠道酸性物质、氢气和二氧化碳增多。随着治疗时间的延长，小肠下段的-糖苷酶活性逐渐被诱导升高，到达结肠的碳水化合物减少，副作用减轻。早期临床研究发现极少部分使用阿卡波糖的患者出现可逆性肝功能异常，机制不明。新近的研究显示阿卡波糖对合并慢性肝病的糖尿病患者同样有效，使用最大推荐剂量并不影响肝转氨酶水平。 2低血糖 单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静