药理综述癫痫

1、药理综述癫痫摘要癫痫是一种由多种不同缘故引起的严峻脑部 疾病，随着对癫痫发病机理研究的 深入，更多的抗癫 痫药物得以开发使用。本文分类综述了 C2 氨基丁 酸 (GABA) 能药物、谷氨酸受体拮抗剂以及作用于膜 离于通道、神经肽受体等靶点的抗癫痫新药。关键词癫痫；C2氨基丁酸受体；谷氨酸受体；离于通道；神经肽 癫痫是一种反复发作的神经系统疾病，发作时显现脑局部病灶神经元阵发性专 门高 频放电，并向周围扩散，导致大脑功能短暂失调 1? 。正确选择抗癫痫药是 操纵 癫痫发作的关键。 抗癫痫药分为传统抗癫痫药和新型抗癫痫药， 适应上将 2() 世纪 9() 年代之前上市的称作传统抗癫 痫药， 把近年

2、上市的称作新型抗癫痫药。新 型抗癫痫 药要紧有加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、托毗酯、左乙拉西坦、氨 己烯酸、囈加 宾、非尔氨酯、哩尼沙胺、 普加巴林等。新一代抗癫痫药疗效与 传统抗癫痫药相比， 它们具有较好的药代动力学特点，不良反响较少，专门是药 物间相互阻碍少，因此 在药物联合应用时限制也较少 2。目前，的 抗癫痫 药的作用机制有以下几点 ： 1 阻滞钠通道：作用于电压依靠性钠通道，减少培养的神经元连续性动作电位发放的频率， 去极化时这种作用增强， 而反复去极化现 在认为确实是癫痫发作的 机制；° 增强 C2 氨基丁酸作用：以各种不同途径增强 GABA 活性，抑制动作电位的髙频重复

3、 发放 ； ?拮抗兴奋性氨基酸：兴奋性氨基 酸及其受体是癫痫发病的重要机制之一，以 不同方式降低兴奋性递质 ( 包括谷氨 酸)的活性，能够抑制各种癫痫动物模型的惊厥 发作； 阻滞钙通道： 电压依靠 性钙通道有许多型， 目前已比拟了解的有 L、N、P、 Q、R、T 亚型。降低钙离于 流入突触终末及阻滞突触前开释神经递质，也是抗癫痫 发作的一种抑制 3 。2 新型抗癫痫药2. 1 C2氨基丁酸(GABA)能药物丫一氨基丁酸 (G ABA) 是中枢神经系统的抑制性递质，促使 C1 一内流入细胞 使胞膜 的超极化更加稳固。凡能增加 G A BA 含量或延长作用时刻或增加敏锐性 者均有抗癫 痈作用。2.

4、1.1 加巴喷丁加巴喷丁具有髙度脂溶性，能透过血脑屏障，不阻碍Na+通道，而是与中枢神 经元上 的一个专门蛋白质结合，这种蛋白质不与其他抗癫痈药结合，存在于富含 兴奋性神 经递质谷氨酸的突触的新皮质区内 4。本品具有明显的抗癫痈作用 ， 对局部性癫 痈发作继发全身性强直阵挛性发作有效。 . 尽管加巴喷丁的抗癫痫作 用相对较弱，但 治疗局灶性 (局部性)发作有效同时 耐受性较好，对新诊断的癫痫 患者，加巴喷丁与 卡马西平、拉莫三嗪的疗效相同。加巴喷丁用于添加治疗以及 新诊断的局灶性发作 患者的单药治疗有效，但在全面性发作 (专门是失神发作 )治 疗中成效较差。動口宾囈加宾是 GAEA 再摄取抑制

5、剂，其通过阻断 GAEA 再摄取而增加突触及全脑的GABA O 其作用机制是阻滞神经元和神经胶质细胞对 GABA 的再摄取，增加突触 部位 GAEA 水平，到达抗惊厥作用。目前嗟加宾应用于局灶性发作的添加治疗 ， 其单药治 疗的有效性研究仍在进行中。一些研究比拟了囈加宾与抚慰剂和丙戊 酸的疗效，结 果显示，在成人局灶性发作和儿童 Lcnnox2Gastaut征治疗中，囈加宾不管是作为 添加治 疗抑或是单药治疗均有效。但由于囈加宾的骨髓和肝 脏毒性作用，其应用受 到限制 5。2.1.3 氨己烯酸 本品通过不可逆性抑制 GABA 转移酶而增加抑制性神经介质 GABA 在脑中的浓 度通 常用于局部癫

6、痫发作，也可与其他抗癫痫药合用治疗难治性癫痫发作的最 后选择。 对儿童的 M&t 综合征氨己烯酸是单药治疗的首选药物3 作用于膜通道的化合物人们觉察遗传性癫痫的基因编码了神经元 M型的K+通道的亚单位，而这些 K+通道 正是大脑兴奋性的关键调剂者，激活 K+通道能够减少细胞的兴奋性。低电 压激活的 02+通道在睡眠或癫痫发作时的神经元启动中起重要作用，基于这种T型02+通道家族成员在脑中的分布和门控特性，可选择药物治疗癫痫 .如拉 莫三嗓、哩尼沙胺、奥 卡西平、丙戊酸钠、托毗醋等，选择性作用于钠通道，阻 滞 Na +依靠性动作电位的 快速发放，调剂电压依靠性 N 次十通道。但它不阻碍

7、超极化膜电压；此外这些药物 还能够阻滞CZ+通道，调剂Na+ K 十一 A TP酶活性，从而到达抗惊厥作用。 3.1瑞替加滨瑞替加滨，能抑制4-氨基毗唳诱导的癫痫发作，激活神经元细胞的K+内流增加了EPSP的连续时刻，已被成功的用于癫痫病的治疗222普加巴林 普加巴林具有电压操纵钙通道调剂作用及可能通过降低细胞内谷氨酸水平发挥 抗癫 痫作用。以获得美国和欧洲批准用于成人局部癫痫的辅助治疗用药。本药 吸取快， 生物利用度在 90%以上，不与血浆蛋结合，以原形从肾脏排出。本药是一新型抗癫痫药物，在动物癫痫模型中获得专门好的抗癫痫药物 6 223 拉莫三嗪 拉莫三嗪与苯妥英和卡马西平一样，要紧通过阻

8、断兴奋性电压依靠性钠通道发 挥抗 癫痫作用，同时也可降低钙内流或通过某些尚未明确的作用机制发挥广谱 抗癫痫作 用。拉莫三嗪为叶酸阻滞剂，但抗叶酸作用较弱7，属于电压敏锐性 Na十通道阻滞剂，为强效抗癫痈药物。其作用机制为：通过减少Na十通道的N内流而增加神经元的稳固性，在体外培养神经元中可抑制兴奋性神经递质 谷氨酸诱发的爆发性放 电，阻滞癫痛病灶快速放电和神经元去极化，但不阻碍正 常神经兴奋传导，同时具 有脑保护作用，无自身诱导作用。对各种类型癫痈均有 效，可辅助治疗原发性全身 性发作包括典型失神性发作、 非典型失神性发作、 失张力发作、 癫痈连续状态等 23 谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂

9、在动物实验中可减少局部缺血刺激所导致的神经元缺失而且 表现 出抗惊厥活性，不仅对癫痫的发作有效，而且由于它的神经保护作用，它还能够防止癫痫的进展过程。谷氨酸受体分为 NMDA受体有两类亚型NR1和NR2和非 NMDA受体AMPA受体和海人草酸受体。23。 .1 托毗酯本品到达抗惊厥作用其作用机制为 1 选择性阻滞电压依靠的 Na +通道增强 抑制性 神经递质作用，提高 GABA 的活性。 2对红藻氨酸 /A MP A 型谷氨酸受 体具有阻滞作 用。 3具有神经保护作用。 4抑制一些碳酸配酶同工酶的作用 8 要紧作为抗癫痈药 的辅助治疗， 用于单纯局部性、 复杂局部性和全身强直一阵挛 性发作，专

10、门对 Lennox as -ta ut综合征和Wus t综合征的疗效较好，无明 显耐受性。23.2非氨酯目前虽未完全弄清其作用机制，但被认为是第 1 个对大脑兴奋性和抑制性机制有 双重作用的AEDs,抗癫痫作用涉及NMDA N2甲基2D2天冬氨酸受体。为广谱 抗癫痫药物，动物及临床试验证明，对多种癫痫有效，且平安范畴大。3 作用及不良反响 大多数抗癫痛药均有一定的不良反响，应定期检查肝肾功能、血常规、注意胃肠 道 反响、皮疹、精神病症等。 ( 9)目前对 AEDS 副作用的定义、分类和描述尚缺 少统一 标准，这给临床用药造成一定困难。除此之外抗癫痫药物还有一定的致癫 作用，其 要紧表现为：(1

11、)原有癫痈发作频率的增加，显现新的癫痈发作类型，显现癫痈连续状态。与癫痛自然病程的恶化不同， AEDs致癫痛恶化常显现于 用药 后不久，或在药物加量期间显现，停药后不久即消逝。如再次使用，又会 显现。其 内在机制尚不明确。 (10)4 展望现代医学已从各个方面开发、研究和改良抗癫痫药物。如为减少 第一代 NMDA 受体 拮抗剂的副反响，目前该类拮抗剂的研究集中在低亲合力，专门是作用于NR2 亚型的牯抗剂。其中， 0)2101244, 一种新型潜效的 NR1PNR2BNMDA 拮 抗剂， 可能成为新的抗癫痫药物的先导化合物。 (11) 尽管差不多有一个世纪的药物治疗学和神经学的研究，由于对癫痫发

12、病机制认 识的 缺乏，新型抗癫痫药物的合理设计仍旧处于起始时期。目前治疗癫痫的药物 有苯妥 英钠、卡马西平、丙戊酸钠和苯巴比妥，但都有着严峻的副反响，而且不 能有效地 操纵癫痫的发作，因此研究新的副反响低的抗癫痫药物势在必行。一个理想的抗惊厥药物是防止和抑制病理性神经元过量放电，不阻碍生理性神 经元 的活性，而且不产生副作用。假设抗癫痫药物有以下特性：奸的有效性、耐 受性、 药动学性质、相互作用及好的性价比 , 那么它确实是一个成功的抗癫痫药 物。现在还 未设计出如此一个理想的药物。以后的工作在于确定能阻断可逆性 慢性癫痫病发作 的分于靶点，癫痫治疗的焦点应该集中在防止和治愈这种疾病，而不仅仅

13、是操纵病症。已有的抗癫痫药物，从非氨酯到左乙拉西坦，使得操纵癫 病症、减少副反响、提髙生活质量等方面取得了专门大的迸步，相信在以后十 年抗 癫痫药物的进展一定会有新的重大突破。1 课本:2木崇仙。中西药治疗癫痫研究进展(J) o医学综述，2021,15 (11):仃21 1724?( 3)童晓欣，童萼塘 . 抗癫痫药的进展史与新型抗癫痫药 J .医药报道, 2007, 26( 2): 1122113:4彭建伟，黄怀均.抗癫痛药物的临床应用进展J国外医学？神经病学神经外科学分册 ,2001,25(6):422 425.5, 6付晓华，李鸿培 . 新抗癫痫药的临床应用评判 J .中国医院用药评判与分析 , 2007, 7( 3): 1682171.(7) 彭坚，姚凤莉，抗癫痈药物应用新进展卩？中国优生与遗传杂志, 20 03,1 1(1); 1 5 5 15 6(8)