杨冰冰 制药0932 吉非替尼

1、编号： 台州职业技术学院 毕业设计课题名称： 吉非替尼生产工艺选择及原料成本核算 专 业： 生化制药技术 班 级： 制药0932 学生姓名： 杨冰冰 指导教师： 蒋军荣 2010 /2011学年度第二学期吉非替尼生产工艺选择及原料成本核算(生化系 制药专业 作者姓名：杨冰冰)摘要：本文在查阅大量文献资料基础上对吉非替尼合成的工艺方法进行了综合分析，确定了一条具有经济合理可行性的工艺路线。以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸为原料，与DMSO、醋酸甲脒反应，在于L-甲硫氨基酸、DMSO、甲烷磺酸反应，在于1,2-二氯乙烷、醋酸酐、吡啶反应，在于1，2-二氯乙烷、SOCl2、异丙醇、3-氯-4-氟苯胺

2、反应，然后与NaOH、甲醇反应，最后1-氯-3-溴丙烷、KI、无水、K2CO3、吗啉、无水DMF反应得到4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-异构亚丙氧基)喹唑啉(吉非替尼)。 本文在确定该工艺路线的基础上对原料、溶剂等进行物料衡算，估算生产1kg吉非替尼消耗的原料成本，进而作经济合理性分析，为是否有利于投产提供参考依据。关键词： 吉非替尼;合成路线;实验操作步骤;物料衡算 吉非替尼生产工艺选择及原料成本核算1.吉非替尼综述1.1 化学名： 4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-异构亚丙氧基)喹唑啉1.2 结构式： 1.3介绍药物：吉非替尼是一种治疗非小细胞肺癌的靶向抗癌药

3、物，2003年最早在美国上市，随后又获准包括我国在内等30多个国家上市。吉非替尼（通用名Gefitinib,商品名：易瑞沙、Iressa,ZD1839）是阿斯利康公司生产的一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。吉非替尼已被认为主要是通过与三磷酸腺苷竞争结合至EGFR胞内酪氨酸激酶功能域、由此抑制受体自磷酸化而阻止下流信号传导、最终产生抗肿瘤作用的。更加明确的药理学原理还需要科研工作者的不断努力研究，才能根本上了解其抗癌本质。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼主要用于肺癌等治疗既往接受

4、过化学治疗或不适应化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。吉非替尼是一种效果很好的辅助癌症治疗药物，用于癌症的手术和放疗的辅助治疗中使用。从而达到很好的综合治疗的目的。极大的提高患者生活质量和延长患者的存活时间。1.4 合成路线：路线一：我们可以看到本路线3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，在甲酸钠、甲酸、硫酸羟胺的条件下氰基化。与其他的路线的不同之处是其先将带有吗啉的脂肪链在主化合物上。方法是在DMF溶剂与吗啉的氯化物反应，然后进行硝化。再将硝基还原成为氨基、再氰基进行酰基化。合成化合物7在进行环合，环合产物用氯化亚砜进行氯化。最后再与3-氯-4-氟苯胺反应形成吉非替尼。（这条

5、反应路线的收率在12%左右）路线二：该路线以3,4-二甲基苯甲酸为原料经硝化硝化、脱甲基、还原、关环、氯化、氨解，然后烃基化得到吉非替尼。此路线还是有反应步骤长的缺点。硝化时产生副产物，这与苯环的取代基的定位效应有关，只有很好的控制反应条件才能得到很好的硝化产物。氯代仍用到高危险性，高污染的卤化试剂二氯亚砜，三氯氧磷等，且氯化这一步是副反应较多，收率低。路线三：该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，首先通过侧链烷氧基化，引入3-吗啉丙氧基，然后再经硝化，还原，关环，氯代，芳胺的亲核取代等六步反应合成吉非替尼。但由于此合成过程硝化的副产物较多，很难纯化，不是环境友好的合成路线，路线较长。

6、也给其工业化带来了困难。路线四：本路线以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸为原料，经过环合、脱甲基、乙酰化、氯化、胺基化、水解、缩合等反应得到吉非替尼。首先以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸与盐酸甲脒或醋酸甲脒环合形成喹唑啉化合物。再与L-甲硫氨基酸选择性脱掉甲基，用醋酸酐保护，在进行氯化，与3-氯-4-氟苯胺进行胺化，脱去保护基，然后与吗啉的氯化物反应。经L-甲硫氨基酸选择性脱掉甲氧基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮，将羟基用醋酐保护后氯化得到4-氯喹唑啉，再经芳胺的亲核取代，脱保护以及侧链烷氧基化得到目标化合物。此合成路线原料昂贵，区域选择性去甲基需要消耗较多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲烷

7、磺酸，氯化反应用到需要高危险性，高污染的卤化试剂如二氯亚砜，三氯氧磷等。并且合成过程中，羟基需要保护和去保护，从而使得整个反应路线较长，不适合工业化大生产。此路线的缺点是步骤太多，甲烷磺酸的消耗较大，使得总产率不高，有待工艺优化、改进。1.5 课程任务：本课题的主要任务就是通过查阅文献，比较分析找出一条较为合适的路线，并确定该工艺路线的工艺条件，在该工艺条件的基础上，通过对各投入物料的成本计算出生产1kg 吉非替尼 所消耗的成本以及该药产生的经济效益。2吉非替尼生产工艺路线选择及工艺条件2.1 比较工艺路线路线一：该路线的最大的优点是选择性很好，中间副产物很少产生，有利于产物的纯化，能得到很高

8、纯度的吉非替尼。本合成方案的另一个优点就在于吉非替尼全合成过程中很好的避免了高危险的卤化试剂如氯亚砜，三氯氧磷等的使用，硝基还原使用的是铁粉、锌粉、钯碳或连二亚硫酸钠，此路线反应选择性较好。但我们也看到了应其路线过长，原料较贵、不易获得，造成了其工业化上的急困难。路线二：该线路收率不理想。且在氯化这一步副反应较多。也因为此路线的反应困难很大，从路线的设计上就是许多困难，所以国内外的文献报道极少，只能作为一种理论上的假象路线来使用，应用的价值很低。路线三：该路线与其他路线的不同之处在于，该路线采用了先连接脂肪侧链，避免了后面氯化副产物的产生，是一种很好的解决氯化中副产物的方法。在这里我们能看到，

9、与路线2相同，同样的存在硝化副产物过多的问题，反应条件很难控制。不利于工业化的大生产。路线四：该路线的缺点关键是中间体的产率不理想，但优点是所用的原材料相对较易获得。与一条产率很好，但原料成本过高，实验要求条件过于苛刻的路线相比，这条路线更容易进行具体的实验和生产。有更大的优化价值，也更具社会实际价值。2.2 选出工艺路线：选工艺路线四，因为此路线是从原料的成本和易得程度上看，都是较易得到的。我们要实现在尽量低得成本条件下，得到最大化的总产率。所以在讨论过各路线后，我们能够得知每一条路线都有其优点和缺点。我们选择路线四为我们的工业路线，以4,5二甲基-2-氨基苯甲酸为原料，来进行我们的合成，这

10、里我们更多的是考虑路线的原料的可得性，和原料的成本。根据具体的生产条件和实验条件来决定实验的最终路线。路线四是缺点关键中间体的产率不理想，但优点是所用的原材料相对较易获得。与一条产率很好，但原料成本过高，实验要求条件过于苛刻的路线相比，这条路线更容易进行具体的实验和生产。有更大的优化价值。也更具社会实际价值。2.3 选中工艺路线的工艺条件： 6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮的制备实验操作步骤 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的1升的四颈瓶中，加入4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸（100g，0.51mol）并溶于100mlDMSO中，搅拌，待溶解后再加入醋酸甲脒（80g,0.77mol），缓慢升温到1

11、40-170,保温4-6h。将反应混合物冷却，加水500ml，继续搅拌，使其冷却到室温，这时可以看见有析出淡黄色固体，用布氏漏斗过滤，并用乙醇100ml分两次洗涤，在干燥箱中干燥得产物2。产物为淡黄色固体。产率89%。 6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮的制备实验操作步骤 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的1升的四颈瓶中，将6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮1（100g，0.48mol）和L-甲硫氨基酸（71.5g，0.48mol）混合均匀，加入DMSO300ml，开始搅拌，用恒压漏斗缓缓滴加甲烷磺酸100ml，注意在滴加时有放热现象，缓慢加热到140，然后进行保温6h。将反应混合物冷却到60，加水

12、1000ml，搅拌，冷却到室温，40%的NaOH水溶液调节PH到7，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得产物，产率52.5%。DMF重结晶，灰白色固体，HPLC纯度：97%。 6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮的制备实验操作步骤在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的1升的四颈瓶中，将化合物2（50g，0.26mol），悬浮于400ml1,2-二氯乙烷中，加入醋酸酐34ml，加入吡啶60ml，搅拌，加热到一定温度保温6h，减压蒸干醋酸酐及吡啶（可回收在利用），加热500ml水，充分搅拌，过滤分离沉淀物，得白色粉末固体，干燥得产物,产率80%。DMF重结晶，白色固体。 此反应为典型的保护羟基的反应，反

13、应难度不高，收率也较为理想。加入适量的吡啶为催化剂，能使反应更好的进行。 6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉的制备实验操作步骤将上一步产品（50g，0.21mol）悬浮于1，2-二氯乙烷（500ml）中，加入SOCl2（23ml）,加热回流6h，减压蒸干溶剂和剩余SOCl2（可回收再利用），再加入300ml甲苯搅拌冷却到室温。过滤，甲苯洗涤两次，滤物直接用于下一步反应。 将上面得到的滤物加入圆底烧瓶中，加入3-氯-4-氟苯胺（32g，0.22mol），异丙醇（500ml），搅拌，加热回流6h，冷却到室温，过滤，得白色产品4，产率80%。DMF重结晶，灰白色固体。2.3.

14、5 7-甲氧基-6-羟基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉的制备实验操作步骤 将化合物4（50g，0.14mol）悬浮于甲醇（400ml）中，加入300ml水，NaOH(20g,0.5mol),加热到一定温度，保温6h，冷却到室温，减压蒸去甲醇，用稀盐酸调节PH到7-8。过滤，滤物水洗，用有机溶剂重结晶得产品5，浅白色固体。产率91.8%。 Gefitinib的制备实验操作步骤 将化合物5（10.0g，0.031mol）和1-氯-3-溴丙烷（6.0g，0.04mol）溶于无水DMF(200ml)中，加入无水K2CO3(20g，0.14mol )，一定温度搅拌2h，TLC跟踪直到原料5消失，然后

15、加入吗啉（5g，0.057mol），KI（2g，0.012mol）升温到一定温度反应10h。然后冷却到室温，过滤除去无机固体物，50mlDMF洗涤，滤液减压回收大部分DMF，然后加入饱和300mlNaCl水溶液，搅拌，EtOAc萃取（100ml×2），合并萃取液，饱和NaCl水溶及水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，残留物甲苯重结晶得产品6。产率72.5%。 -195.3。HPLC纯度：99.5%。3工艺路线成本核算3.1 单步物料衡算3.1.1 6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮药物名称投入量密度衡算投入量4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸100.00g /0.834 kgDMSO1

16、00ml1.1000.834L醋酸甲脒80.00g/0.667 kg乙醇100.00ml0.7890.834L6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮收率89% 120g1kg 6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮药物名称投入量密度衡算投入量6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮100.00g /2.156kgL-甲硫氨基酸71.5g/1.541kgDMSO300ml1.1006.466LNaOH水溶液10ml2.1300.216L甲烷磺酸100ml1.4812.156L6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮收率52.5% 46.4g1kg 6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮药物名称投入量密度衡算投入量6-羟基-7-

17、甲氧基喹唑啉-4-酮50g /0.926kg1,2-二氯乙烷400ml1.267.408L醋酸酐30ml1.080.556L吡啶60ml0.98271.112L6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮收率80% 54g1kg 6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉药物名称投入量密度衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮50g /0.834kg1，2-二氯乙烷500ml1.268.334LSOCl223ml1.6400.384ml甲苯300ml0.8665L3-氯-4-氟苯胺32g/0.534kg异丙醇500ml0.78638.334L6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（

18、4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉收率80% 60g1kg 7-甲氧基-6-羟基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉药物名称投入量密度衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉50.00g /1.220kg甲醇400ml0.799.757kgNaOH20.00g2.1300.488kg稀盐酸10ml/0.244L7-甲氧基-6-羟基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉收率91.8% 41g1kg Gefitinib药物名称投入量密度衡算投入量7-甲氧基-6-羟基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉10.00 g / 1.112kg1-氯-3-溴丙烷6.0g1.5920.667kg无

19、水DMF250ml0.944527.778L无水K2CO320g2.4282.23kg吗啉5g1.000.556kgKI2g3.120.223kgNaCl300ml2.13033.34LEtOAc200ml0.90222.3LNa2SO410ml2.681.112LGefitinib收率72.5% 9.0g1kg3.2 生产1kg吉非替尼所需物料量第六步投入量衡算投入量7-甲氧基-6-羟基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.112kg 1.112kg1-氯-3-溴丙烷0.667kg0.667kg无水DMF27.778L27.778L无水K2CO32.23kg2.23kg吗啉0.556kg0.

20、556kgKI0.223kg0.223kgNaCl33.34L33.34LEtOAc22.3L22.3LNa2SO41.112L1.112L第五步投入量衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.220kg1.357kg甲醇9.757kg10.850kgNaOH0.488kg0.543kg稀盐酸0.244L0.272L第四步投入量衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮0.834kg1.132kg1，2-二氯乙烷8.334L11.314LSOCl20.384ml0.521L甲苯5L6.785L3-氯-4-氟苯胺0.534kg0.725kg异丙醇8.334L1

21、1.314L第三步投入量衡算投入量6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮0.926kg1.048kg1,2-二氯乙烷7.408L8.386L醋酸酐0.556L0.629L吡啶1.112L1.259L第二步投入量衡算投入量6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮2.156kg2.260kgL-甲硫氨基酸1.541kg 1.615kgDMSO6.466L6.776LNaOH水溶液0.216L0.226L甲烷磺酸2.156L2.260L第一步投入量衡算投入量4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸0.834 kg1.884kgDMSO0.834L1.884L醋酸甲脒0.667 kg1.507kg乙醇0.834L1.884L3

22、.3 生产1kg吉非替尼各所需物料量药物名称投入量7-甲氧基-6-羟基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.112kg1-氯-3-溴丙烷0.667kg无水DMF27.778L无水K2CO32.23kg吗啉0.556kgKI0.223kgNaCl33.34LEtOAc22.3LNa2SO41.112L6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.357kg甲醇10.850kgNaOH0.543kg稀盐酸0.272L6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮1.132kg1，2-二氯乙烷11.314LSOCl20.521L甲苯6.785L3-氯-4-氟苯胺0.725kg异丙醇11.31

23、4L6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮1.048kg1,2-二氯乙烷8.386L醋酸酐0.629L吡啶1.259L6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮2.260kgL-甲硫氨基酸 1.615kgDMSO6.776LNaOH水溶液0.226L甲烷磺酸2.260L4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸1.884kgDMSO1.884L醋酸甲脒1.507kg乙醇1.884L3.4 所用生产原料市场价格及产品市场价药物名称市场价1-氯-3-溴丙烷1170.00/kg无水DMF5100.00/t无水K2CO330.00/kg吗啉25500.00/tKI260.00/kgNaCl850.00/tEtOAc7500.00/

24、tNa2SO4300.00/t甲醇2000.00/tNaOH750.00/t稀盐酸310.00/t1，2-二氯乙烷3700.00/tSOCl25200.00/t甲苯6200.00/t3-氯-4-氟苯胺120.00/kg异丙醇7.50/kg1,2-二氯乙烷3700.00/t醋酸酐32.50/kg吡啶27000.00/tL-甲硫氨基酸1400/kgDMSO11.00/kgNaOH水溶液750.00/t甲烷磺酸890.00/kg4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸100.00/kgDMSO11.00/kg醋酸甲脒135.00/kg乙醇4150.00/t3.5 计算成本药物名称单价用量用量（单位换算、要求与

25、单价单位一致）成本（元）1-氯-3-溴丙烷1170.00/kg0.667kg0.667kg780.39无水DMF5100.00/t27.778L26.236kg133.81无水K2CO330.00/kg2.23kg2.23kg66.9吗啉25500.00/t0.556kg0.556kg14.18KI260.00/kg0.223kg0.223kg57.98NaCl850.00/t33.34L71.02kg60.37EtOAc7500.00/t22.3L20.15kg151.13Na2SO4300.00/t1.112L2.980kg0.90甲醇2000.00/t10.850kg10.850kg21.70NaOH750.00/t0.543kg0.543kg0.41稀盐酸310.00/t0.272L0.272kg0.0