厂房与设施布置方案

1、第四章：厂房与设施第四章：厂房与设施lGMP教程教程讲解lGMPl79号令l导论l6l总则l1-4条l质量管理l8l质量管理l5-15条l机构和人员l6l机构和人员l16-37l厂房与设施l6l厂房与设施l38-70l设备l4l设备l71-101l物料和产品l物料和产品l102-137l确认和验证l1l确认和验证l138-149l文件管理l文件管理l150-183l生产管理l4l生产管理l184-216l质量保证与质量控制l6l质量保证与质量控制l217-277l委托生产与委托检验l委托生产与委托检验l278-292l药品的发运与召回l1l药品的发运与召回l293-305l自检l自检l306-

2、309l药品GMP验证l2l附则l310-313l几个名词：l厂房（premises）主要是指生产、储存、质量管理与控制所需要的空间场所。l设施（facilities）是指向该空间场所提供条件并使其状态符合要求的状态和措施。l洁净区（clean room/area）是指需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域）其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。l设备（equipment）是药品生产中物料投入到转化成产品的工具或载体。厂房与设施厂房与设施l对于药品生产企业而言，按照GMP和其他的有关法律和法规要求搞好厂房和设施等硬件建设，是GMP工程系统建设中成本投入

3、最大的部分，也是一个药品药品生产企业实施GMP 的基础。l不论是新建厂房与设施的建设，还是原有厂房与设施的GMP改造，都应做到严格遵守GMP等法律法规，精心策划、严格施工。l第一节：厂址的选择和厂区的规划l第二节：厂房内布局与管理l第三节：设施l第四节：仓储区、质量控制区与辅助区l第五节：实验动物饲养区第一节：厂址的选择和厂区的规划第一节：厂址的选择和厂区的规划l药品生产企业生产地点的选择与厂区的规划对企业产品质量与质量管理有非常重要的影响。l选择厂址和规划厂区是药品生产企业开办必须首先进行的重要决策，也是药品生产企业能否实施好GMP的基础。l厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药

4、品生产要求，应当能够最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。一、厂址的选址一、厂址的选址l宗旨：厂址所处的环境应最大限度的降低物料或产品遭受污染的风险。l考虑：周围环境对企业产品生产质量的影响；周边企业对本企业生产质量的影响；企业产品的特点；国家有关法律法规和当地政府的政策等。l就GMP的实施而言，环境因素成为药品生产企业厂址选择的首要因素，厂址选择必须结合企业产品特点、自身条件、环境因素和政府规定等，进行调查、比较、分析、论证，最终定出理想的厂址。l（一）自然环境条件的选址l药品生产企业根据GMP的要求，对环境项目：地理位置、气候、空气质量、水土质量、周围绿化情况、污

5、染、其他企业的情况、气象部门记录的气温和风向资料进行调研，并做好调研记录。l在调研工作的基础上，企业可聘请药品监督管理部门进行过药品企业GMP认证和指导和对药品生产企业GMP管理有研究的专家、学者，有丰富的医药行业设计经验的设计院，实地考察，集思广益，研究讨论。l（二）水、电的质量与供给l良好的水源质量能大大降低生产企业水制造系统的运转成本，提高药品质量。l（三）交通与道路：物、流通道分离l（四）环境保护与安全生产：自排、三废处理l（五）长远发展：政府规划相结合。（二）厂区划分（二）厂区划分l药品生产企业的运行是由许许多多的功能区域运行构成的。通常分为四大功能区：生产、生活、行政、辅助。l生产

6、区：洁净厂房和与之相关的建筑组成。l辅助区：生产厂房、仓储、锅炉房和“三废”处理站等组成。l行政：办公楼等行政用房l生活区：食堂、普通浴室等生活设施综合制剂楼生产、洁净厂房、质控实验厂房等办公、行政楼污水处理站三废处理站人通行通道物通行通道原料库成品库公用设施设备生活锅炉房（三）厂区布置（三）厂区布置l主要是基于厂区划分的基础上，进行厂区布置。l考虑的问题有厂房、辅助用房、仓储、通道、设施等的具体位置和所占厂区面积的比例；厂区地面的硬化的环境的绿化；l宗旨：流程通畅、快捷；l 通道规范、整洁；l 环境宜人、美观。（三）厂区布置（三）厂区布置l1. 确定位置风向位置（环境污染、实验动物房）l2.

7、 厂区布置与药品生产的工艺相吻合l3. 通道设计：选用优质沥青或高标号水泥铺设路面。l4. 厂区绿化：绿化百分比30%-50%之间。 绿化植物通常为：不产生花粉、绒毛、粉尘的树种、优质草坪第二节：厂房内布局与管理第二节：厂房内布局与管理l四、厂房生产区的管理l常见厂房组成形式分为单体式、集中式。l单体式厂房：是指某一工艺过程的一部分或几部分相互分离，并分离在几个厂房中。l适用范围：生产规模大、各工段生产特点差异显著的药品生产企业。l举例：原料药生产企业l集中式厂房：指生产区、辅助生产区、生活用室等安排在同一厂房内。l适用范围：生产规模小、工段联系紧密、车间生产能力小的药品生产，多见于制剂生产。

8、四、厂房生产区的管理四、厂房生产区的管理l （一）洁净室（区）的管理（一）洁净室（区）的管理l药品生产的特殊性之一就是对于生产环境的洁净要求，而且这个洁净要求随药品给药途径本身要求的提高而提高，控制生产环境的途径就是靠洁净室（区）和其管理来实现。l1. 洁净室（区）的概念lclean room：无尘室、清静室。l洁净室的环境标准是通过空调净化系统实现的。l工作原理：将自然空气在一定的压力下通过必要的过滤装置，除去一定的尘埃粒子和所附着的微生物，调节空气的温度、湿度，调节进入或排除空气的质量，达到控制生产或实验等环境洁净标准的目的。lA级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的

9、敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。lB级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。lC级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 表：各级别空气悬浮粒子的标准表：各级别空气悬浮粒子的标准l注：l（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁洁净区空气净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以 0. 5 m的悬浮粒子为限度

10、标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。l（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。l（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 洁净室控制对象洁净室控制对象l主要控制有生

11、命微粒（细菌）与无生命微粒（尘埃）对工作对象的污染。又可分为：lA、 一般生物洁净室：一般生物洁净室：主要控制微生物（细菌）对象的污染。同时其内部材料要能经受各种灭菌剂侵蚀，内部一般保证正压。实质上其内部材料要能经受各种灭菌处理的工业洁净室。例：制药工业、医院（手术室、无菌病房）食品、化妆品、饮料产品生产、动物实验室、理化检验室、血站等。lB、 生物学安全洁净室：生物学安全洁净室：主要控制工作对象的有生命微粒对外界和人的污染。内部要保持与大气的负压。例：细菌学、生物学、洁净实验室、生物工程（重组基因、疫苗制备）。洁净室八大特点洁净室八大特点l第一点，采用更适合洁净室原理的圆弧转角；l第二点，系

12、统自动控制运行，双门电子互锁，并设有光电感应器，单向通道风淋室，从非洁净区进入，关门后红外线感应有人就吹淋，吹淋后入门锁闭，只能从出门走出风淋室；l第三点，整体冷轧钢板制作，外表面静电喷塑处理；l第四点，门、底板、喷嘴均采用不锈钢制造，美观大方；l第五点，软键触按式时间继电器，LED显示及设置吹淋时间，范围在10-99s可调，吹淋时双门自动锁闭；l第六点，采用初、高效两级过滤系统，有隔板高效过滤器，过滤效率为：99.99%，确保净化级别；l第七点，风嘴出风口风速高达25m/s以上，吹到人体上风速18m/s以上；l第八点，采用EVA密封材料，密闭性能高。（乙烯-醋酸乙烯共聚物 ）2.洁净室内部构

13、造洁净室内部构造l（1）总体要求：根据GMP的有关规定，洁净室内部构造与建设是厂房内布局的重要内容，也是保证药品生产环境正常的基础建设。l原则：洁净室的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免落尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒。l（2）墙体要求：洁净厂房维护结构的材料选型应满足保温、隔热、防火、防潮、少产尘等要求。（采用框架结构、轻质墙体填充材料等）l（3）地面要求：洁净室地面应平整，耐磨、少产尘，可以抵抗酸碱液和药液的侵蚀，且材料本身无污染；易清洗和维护，不易积聚静电，避免眩光，不开裂；二次施工简便，地面可无缝加工等，地面垫层易配筋，潮湿地区垫层应有防潮

14、构造。3.洁净室（区）的洁净特征洁净室（区）的洁净特征l（1）进入洁净室（区）的空气必须通过必要的装置得到净化并保持与生产工艺要求相适应的温度和湿度。l（2）洁净室（区）应按生产工艺流程的要求划分洁净级别区域，进行分级处理，符合规定标准，并得到控制。l（3）洁净室（区）的结构、各类实施的安装及使用能防止非洁净空气的进入。l（4）洁净室（区）内的房间、走道应根据各自使用的性质与作用保持适当的压力，预防、减少污染或交叉污染。l（5）洁净室（区）人员、物质的进出与流动、越级应有预防、减少、清除污染（交叉污染）的场所与设施、控制程序。l（6）洁净室（区）的内表面和设施应能方便、有效的得到清洁和保持。五

15、、工艺洁净级别的确定五、工艺洁净级别的确定l（一）洁净室（区）洁净级别的确定l洁净室（区）主要的特征就是该环境内的客气是通过净化后进入并达到与生产工艺流程相适应的洁净级别。l同一生产工艺流程中，其生产工序有可能是相同的空气洁净级别，也可能是不同的空气洁净级别；同一生产操作，也可能是在同一空气洁净级别下进行，也可能是在不同的空气洁净级别下进行。l空气洁净级别的确定取决于品种、剂型、工序等方面的质量特性和技术要求及方法。lGMP附录部分按照无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药六个类别。（二）人通道净化处理的确定（二）人通道净化处理的确定l洁净室（区）应设立独立的人流出入口；l洁

16、净室（区）应设立独立的人员净化场所。l洁净室（区）内不宜设电梯。l洁净室（区）若设参观走廊，使洁净区与外界有一定的缓冲。（三）物流净化处理的确定（三）物流净化处理的确定l此处的物流是指药品生产所需的物料与所产生的中间体、半成品等物资出入洁净室（区）并在其内部的流动。l物料自身的状态、物料流动的载体、物料使用时的变化等因素都会引起洁净室（区）内空气洁净度的变化。l物料与载体自身附着的尘埃粒子和微生物，物料的流动、物料的转化过程产生的尘埃粒子，物料的运动导致气流的变化等。l因而洁净室（区）需要l设立独立的物流出入口l设立独立的物料净化区域，并置于洁净室（区）的入口附近。l物流净化用室应按洁净度由低

17、到高的顺序进行布置，并有和生产流程想使用的洁净级别。l物流通道应尽量缩短、方便。（三）物流净化处理的确定（三）物流净化处理的确定第三节：设施第三节：设施l生产环境（洁净环境）的维护主要依靠诸如空气净化处理设施，物料与人员净化处理、电气与安全设施，来预防减少与清除污染（交叉污染）和差错的相关设施、洗涤、消毒与卫生设施、通风除尘设施来完成。l空气净化设施l人员与物料净化设施l辅助设施（电力动力设施、生产辅助用房和设施、排下水设施）一、空气净化设施一、空气净化设施l药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空气净化设施，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品

18、的生产环境负荷要求。l洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。l空气净化设施主要指空调净化系统（HVAC）。l目的：使空调净化系统所产生的空气进入洁净室（区），一是满足洁净室（区）各环境指标如洁净度、温度、湿度、压力等的要求；二是带走室内所产生的污染。（一）、空气净化系统的结构（一）、空气净化系统的结构l空气处理装置：制冷和加热系统提供能量交换。l空气输送装置：送风、传送l空气分配设备：通过压差传递通过不同滤器过滤后的不同级别的空气l该系统能够对空气进行冷却、加热、通风换气和净化处理。（一）空气净化系统的结构（一）空气净化系统的结构l药品生产过程中对其生产环境的温、湿

19、度有着严格的要求，且由于生产洁净区域较大，因此通常都是选用能耗较大的组合式空调机组。l组合式空调机组一般由新风、回风混合段、初效段、表冷段、风机段、加热段、中效段、加湿段等组成。l其中重要的是表冷段和加热段。l表冷段的冷却盘在需要时可通冷冻水，对空气进行降温除湿。l加热段的加热盘管在需要时可通热水，对空气进行加热，保证洁净区的温度在规定范围内。（二）空气净化过滤器的分类和使用（二）空气净化过滤器的分类和使用l在空气净化系统中，一般使用三级过滤装置：第一级使用初效过滤器主要是用于新风过滤，第二级使用中效过滤器或亚高效过滤器，第三级使用亚高效或高效过滤器。l使用原则：由于亚高效或高效过滤器成本比较

20、高，且不能再生，在洁净室中更换不便。因此，采用初、中、高效过滤器顺序组合使用，可提高亚高效或高效过滤器的使用寿命。l任何空气过滤器或其组合的过滤效率只是相对于环境空气的洁净程度而言。l如果洁净室的外环境污染严重，如空间尘埃粒子或微生物浓度过高，仅靠过滤器，进入洁净室的空气是达不到标准要求的。在这样的环境中，空气率过期也是非常容易损坏的。l因此，洁净室周围环境应清洁或建有相应的缓冲设施或区域，如控制区、隔离通道等。（二）空气净化过滤器的分类和使用（二）空气净化过滤器的分类和使用（三）环境因子的控制（三）环境因子的控制l温湿度的控制：l温度：一般正常情况下，1826，有特殊要求的药品根据情况而定。

21、l湿度：相对湿度控制在45% 65%。l压力的控制：洁净室（区）与周围环境保持气压正压（5-10Pa），以防止周围空气进入造成污染。（特例：某些特殊的药品生产操作区域应保持负压，如青霉素类等高致敏性药品、强毒微生物及芽孢菌制品的生产。）通常压差的控制是设置气闸室（缓冲间）来实现。l洁净度的控制：l依靠空调净化系统中的各级客气过滤器的排列组合来实现。l气流的控制：l顶送、底回或侧回的单向流形式可以达到最大限度的排除洁净室（区）污染物的效果。第四节：仓储区、质量控制区与辅助区第四节：仓储区、质量控制区与辅助区l一、仓储区：l（一）仓储区规划：应按照中药厂原料仓库（物流通道入口处）、包装材料仓库（与

22、制剂楼距离较近的区域）、成品仓库（靠近物流通道出口处，方便出入库）特别的：酒精的易燃易爆的物料、原料应放于危品库。l（二）仓储环境控制：l常温库：温度30，相对湿度60%；l阴凉库：温度20，相对湿度45%l冷藏库：温度210；l冷冻库：温度0。第四节：仓储区、质量控制区与辅助区第四节：仓储区、质量控制区与辅助区l二、质量控制区l质控区域有效实施与管理是靠质量控制实验室来保证的。l药品生产企业的质量控制实验室设有以下几个功能区：l（1）留洋观察室：留洋观察室的面积足够容纳企业所有留样产品至有效期后1年。l（2）中药标本室：紧邻留洋观察室，单独设立一间中药材标本室，面积能够陈列企业实验的中药材所

23、做成的中药材标本。l（3）精密仪器室：远离洁具清洗间，避免受到静电、震动、潮湿或其他因素干扰。l（4）理化鉴别室：应安装通风橱，且通风效果良好，并且保证排气不在室内循环。l（5）试剂间：能够通风避光，防止阳光照射或温度偏高造成实际变质、失效。l（6）微生物限度检测：配备适当的仪器设备和试剂，并配有恒温恒湿箱。l三、辅助区l生活区：生活用室（厕所、更衣室、淋浴室、休息室等）不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。l维修区：企业设施设备的维修（大规模的拆卸等）应设置维修车间；若是日常进行的简单维修应在相对闲时进行。第五节：实验动物饲养区第五节：实验动物饲养区l实验动物、实验试剂和实验仪器构

24、成现代药品科研的三大支柱。l随着我国药品生产企业不断发展和成长，很多企业药物研发工作也取得很大进展，更多企业为了产品检验、检测的需要，都建立起满足自身工作需要的实验动物房（饲养区）。lGMP规定：实验动物房应与其他区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设立有独立的空气处理设施以及动物专用通道。l一、实验动物房在药品生产企业的重要性l二、实验动物的微生物学分类及其用途l三、实验动物饲育环境特征与标准l所有用于科学实验的动物统称为实验动物。包括实验动物，野生动物，经济动物和观赏动物 l通过动物实验证明，人类许多传染性疾病的传染源是各种微生物，如鼠疫、布氏杆菌病、白喉、破伤风、天花等。这些

25、科研成果，确定了各种致病微生物与人类疾病的关系，使预防疾病、预防免疫和治疗各种传染病成为可能。l通过动物实验发现的抗生素、各种化学药物和生物制品用于人体预防和治疗，挽救了无数人的生命。如果离开动物实验人类至今不可能从地球上消灭天花。 l通过动物实验，使得遗传工程学的研究，从低等无脊椎动物扩展到高等动物。 l医药学上常用的试验动物有小鼠（抗体制备）、大鼠（药物代谢等）、豚鼠（寄生虫、细菌等）、兔（多克隆抗体制备）等。一、实验动物房在药品生产企业的重要性一、实验动物房在药品生产企业的重要性l在药品研制、检测过程中，实验动物作为药品生产过程中质量控制的最后环节对许多品种的药品尤其是无菌药品生产质量管

26、理是十分必要的。l实验动物对医药产品的毒性试验、药理（热原等）实验及药理研究等仍是最为常用的方法。至于一种新药的开发，从开始探索性研究，发掘新的结构，系统筛选，确定药效、安全性评价、药物的靶向作用等离不开高质量的实验动物。l在药理研究的药理学和毒理学研究中，应用实验动物具有重要的价值，也建立了一整套有关动物选择、动物模型建立、动物饲养、观察、护理等方面的完整程序。在药品生产企业的药物研究中，实验动物主要用于以下方面：l（1）作为病理模型用于药效学研究：如用于筛选治疗胃溃疡药物的小鼠模型，抗炎模型、疫苗模型等；l（2）用于药代动力学研究：药物进入人体后，研究药物经不同给药途径给药后，吸收、分布、

27、代谢、排泄的特点，研究药物的靶向性、首过效应等。l（3）用作毒理研究模型：人用药物临床前研究阶段，进行各种类型的毒理实验，如急性毒性、慢性毒性、局部用药毒性实验，致畸、致癌、致突变实验，依赖性实验等毒理研究。l（4）作为体外实验的供体：如用于体细胞培养、离体器官灌注模型、体外药物与血浆或血清结合实验。l（5）用于生产特殊抗体的生物试剂：小鼠、大鼠、羊、兔等实验动物可用于生产抗体，如狂犬疫苗。有些动物的组织可用于生产激素、生长因子等生物材料。l（6）转基因动物用于新药研究开发。l为了确保食盐数据的正确性和质量，除了做好实验动物的保种、引种工作外，还要确保实验动物饲养、实验环境和设施符合质量管理。

28、一、实验动物房在药品生产企业的重要性一、实验动物房在药品生产企业的重要性二、实验动物的微生物学分类及其用途二、实验动物的微生物学分类及其用途l按照实验动物的饲养方法，隔离措施保证的微生物洁净度和实验质量要求的需要实验动物分为普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物、无菌动物和悉生动物或已知菌动物等。l（1）普通动物：在受一定控制的自然环境中饲养，可以带寄生虫、细菌的动物，但不允许人畜共患病，没有被疾病控制的健康动物，排除动物间强烈传染病。l（2）清洁动物：在普通动物的基础上，排除动物间一切传染病，这类动物标准仅对我国国情而定，微生物控制高于普通动物，幼子来源于SPF动物（剖腹产），饲养于洁净的环境

29、下，排除规定的寄生虫、微生物。l（3）无特殊病原体动物：在清洁动物的基础上，没有特定的微生物、寄生虫，但未必没有特定以外的微生物和寄生虫。l（4）无菌动物：没有能被检查出的微生物、寄生虫的动物。l（5）悉生动物（知菌动物）：人为将已知菌投入无菌动物，采用与无菌动物一样条件的饲养环境饲养动物。三、实验动物饲育环境特征与标准三、实验动物饲育环境特征与标准l不同级别的实验动物，不同种类的实验动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、狗等对其病原菌检测、寄生虫检测、病毒检测都有不同要求和标准。l（1）开放系统：适用于饲育普通动物。l（2）半屏障系统：适用于饲育清洁动物。l（3）屏障系统：无特定病原动物。l（4）隔

30、离系统：饲育无菌动物和悉生动物。l各系统有不同等级要求的温度、相对湿度、换气次数、气流速度、压差、氨浓度、噪声、照度、洁净度。l温度：2127；l相对湿度：40% 60%；l换气次数：6 15次/小时；l气流速度10 25m/s（动物避免直接吹风）l压差（5Pa）；l噪声（隔音或减震装置）；l照度（光源距地面85cm，照度达到150-300勒克斯 lx）照度计（或称勒克斯计）是一种专门测量光度、亮度的仪器仪表。就是测量光照强度（照度） 是物体被照明的程度，也即物体表面所得到的光通量与被照面积之比。照度计通常是由硒光电池或硅光电池和微安表组成 第四章：习题第四章：习题l企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。 l厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。 l生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品