维生素C片工艺验证

1、文件编号：06-STP-2001-01维生素C片工艺验证上海惠仁（焦作）药业有限公司验证方案审批表方案制定： 部 门姓 名签 名日 期生产技术部 方案审核：部 门姓 名签 名日 期车间生产技术部设备部中心化验室质量保证部 方案批准：部 门姓 名签 名日 期总经理目录1. 引言1.1概述1.2工艺过程简述1.3工艺流程图2. 验证正文2.1 目的2.2验证小组2.3验证前确认2.4验证内容2.4.1混合制粒验证2.4.2干燥验证总混验证压片验证2.4.5内包装验证2.5验证后确认2.6成品测试结果3. 修订与补充4. 评价与结论5. 验证最终批准表6. 附录附录1 混合制粒结果统计表附录2 干燥

2、结果统计表附录3 总混结果统计表附录4 压片结果统计表附录5 内包装结果统计表1. 引言1.1 概述维生素C片为维生素类药，用于防治坏血病以及其缺乏维生素C所引起的病。1.2 工艺过程简述维生素C片的主要工艺过程是将维生素C原料药和辅料进行混合、湿法制粒、干燥、整粒、总混、压片、内包装和外包装而成为成品。1.3 工艺流程图 原料药 辅料 混合 润湿剂 制粒 干燥整粒 总混 外加辅料压片 内包装 取样检验 外包装 装箱 入库2. 验证正文2.1 目的 通过本次验证证明维生素C片的工艺是可控制的，即关键工艺及参数范围均已被验证，此工艺能始终如一地生产出符合预先规定的质量标准的产品。2.2 验证小组

3、2.2.1 验证人员组长：组员：2.2.2 验证小组职责组长：负责验证管理的日常工作、验证的协调和验证方案的起草协调和实施。组员：质量保证部成员，负责制定验证计划，起草验证方案，验证样品取样送样，结果评价和验证文件管理；确定验证的工艺条件、中间体和成品的检验标准和检验方法、制定工艺规程和岗位操作程序。组员：总化验室成员，负责验证样品的检验和完成检验报告。组员：生产部成员，负责参与验证方案的制订，实施验证并对相关人员进行培训和考核，收集验证资料数据并审核验证报告。组员：设备部成员，对设备进行确认和维护保养及在验证中提供技术服务。对验证中涉及到关键工艺参数监测的仪器仪表、计量器具进行校验。2.3

4、验证前确认验证前确认目的是提供文字记录或者检测数据来证明即将进行的工艺验证是在可靠的前提下进行的，从而保证工艺验证的可靠性。2.3.1 相关设施的验证（一）洁净厂房（包括空调系统）的验证（记录验证的情况，包括时间、验证评价及结论） 记录人： 日期： 复核人： 日期： （二）所用生产设备的验证设备名称型号验证时间评价及结论备注槽形混合机摇摆式颗粒机高效沸腾干燥机V型混合机压片机变频调幅双头数片机全自动塞纸机记录人： 日期： 复核人： 日期： （三）水系统的验证（记录验证的情况，包括时间、验证评价及结论） 记录人： 日期： 复核人： 日期： （四）压缩空气的验证（记录此验证的情况，包括时间、验证评

5、价及结论） 记录人： 日期： 复核人： 日期： 2.3.2生产系统要素评价（一）仪器仪表的状态确认仪器仪表名称编号状态清洁状态记录人： 日期： 复核人： 日期： （二）仪器仪表的校验确认仪器仪表名称编号校验时间校验人校验状态记录人： 日期： 复核人： 日期： （三）检验用仪器的状态确认仪器名称编号状态清洁状态记录人： 日期： 复核人： 日期： （四）检验用仪器的校验确认仪器名称编号校验人校验日期校验状态记录人： 日期： 复核人： 日期： （五）生产区域的清场情况（记录清场情况，包括时间、评价及结论） 检查人： 日期： 复核人： 日期： （六）生产条件（洁净室）的确认（对洁净区内房间的温湿度状况

6、作总的评价，要求为温度：18-26；相对湿度45-65%） 记录人： 日期： 复核人： 日期： （七）原辅料的确认原辅料名称批号质量情况是否在有效期内备注维生素C糊精淀粉酒石酸50%乙醇硬脂酸镁检查人： 日期： 复核人： 日期： 2.4 验证内容混合制粒验证1. 验证目的对批可行实际产量验证，使其能适应槽形混合机、摇摆式颗粒机的生产能力，通过对混合时间和制粒筛网目数进行验证，确定最佳混合时间和制粒筛网目数。 2. 设备及运行参数槽形混合机： 工作容积：200L； 主轴转速：24r/min摇摆式颗粒机：滚筒转速：65r/min；滚筒直径：160mm； 摇摆角度：360°。3验证步骤3.

7、1 配料处方原辅料名称批量 (Kg)维生素C糊精淀粉酒石酸50%乙醇硬脂酸镁3.2 混合制粒操作步骤A. 称重按配料处方称取原料和辅料。B混合将称取的原料和辅料投入槽形混合机，混合5-10分钟。加入规定量的粘合剂，边加边搅拌，制成软材。C 制粒用摇摆式颗粒机、16目不锈钢筛网制粒。3.3 验证描述 3.3.1混合 第一个验证批次混合直至20分钟，分别于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟用药匙按照3.4.1中描述的取样方案进行取样；第二批和第三批根据第一个验证批次确定的最佳混合时间进行混合，混合结束之后，按照3.4.1中描述的取样方案进行取样。 3.3.2 制粒 第一批制粒，分别用16目、18

8、目、20目筛网制粒，进行取样观察；第二批和第三批根据第一批确定的最佳目数的筛网制粒，进行取样观察。3.4 取样方案3.4.1混合取样分别于图示的5个取样点取样，取样量为每个点每次1g。 图1混合制粒中混合取样点分布图3.4.2制粒取样检查人员带好手套直接随机取样，每个时间点取样1次。3.5 检查项目 混合：含量，制粒：外观 3.6评定标准混合：每个验证批一次取样的5个样品之间的含量RSD应小于5。制粒：湿颗粒粒度应均匀，无长条。3.7检测方法混合：维生素C片过程控制操作规程。制粒：目测。3.8检测结果检测结果见混合制粒验证结果表1-1至 1-4。2.4.2 干燥验证1.目的根椐维生素C的特性和

9、维生素C片工艺规程，通过对验证干燥时间的验证来确定最佳干燥时间。2.设备及运行参数高效沸腾干燥机： GFG-120 温度：60 工作容积：400L摇摆式颗粒机： YK-160 筛目：14目 3.验证步骤 3.1 验证描述将制备好的湿颗粒置于高效沸腾干燥机中于60下干燥。第一个验证批的干燥过程中分别于20分钟、30分钟、40分钟按3.2 中取样方案抽样检测，以确定最佳干燥时间；第二批和第三批根据第一批确定的最佳干燥时间按3.2 中取样方案抽样检测。 3.2 取样方案 每个时间点取5个样品，3.3检查项目 水分。 3.4评定标准水分控制1.04.0%之间；3.5 检测方法维生素C片半成品检测标准操

10、作规程。3.6 结果干燥验证检测数据见表2-1和2-2。总混验证1.目的本工序的关键工艺参数为总混时间，此次验证主要确定总混的最佳混合时间。 2.设备运行参数V型混合机： 设备工作容积：0.5m3，转速：15转/分。3. 验证步骤 3.1验证描述将干燥好的颗粒倒入V型混合机中，进行混合。第一个验批的混合过程中分别于15分钟、20分钟和25分钟取样测定；第二批、第三批依据第一批确定的最佳混合时间进行混合。3.2取样方案按照下列取样点图进行取样，共取4个点。 1 2 3 4图2总混验证取样点分布图3.3检查项目水分和含量。3.4评定标准（1） 水分不得超过4.0%；含量在61-66%（2） 水分偏

11、差0.3%；含量：RSD2.0。3.5 检验方法维生素C片半成品检测标准操作规程。3.6 结果总混验证检测数据见表3-1和3-2。压片验证1.目的验证以进行安装确认和运行确认的压片机是否能压出符合标准的片子。 2.设备压片机：ZP35D 模具：9mmVC专用冲压制 3. 验证步骤 3.1验证描述将料粉加入料斗中，开启压片机进行压片。 3.2取样方案每10分钟取样一次，每次取20片。 3.3检查项目片重差异，脆碎度，崩解时限。3.4评定标准片重差异：±7%（平均装量0.3g）。 脆碎度：减失重量0.8%。崩解时限：12分钟。3.5 检验方法维生素C片半成品检测标准操作规程。3.6 结果

12、压片验证检测数据见表4-1、4-2和4-3。2.4.5塑料瓶包装验证1 目的本工序塑料瓶包装的验证，主要证实能否包装出合格的塑料瓶包装产品。2.设备变频调幅双头数片机（BS15/500B）：回转式全自动塞纸机（ZSJ-A） 3.验证步骤 3.1验证描述将包衣后的片进行塑料瓶包装。3.2取样方案 抽查10个包装单位，包装量不得有误差，如有1个包装单位误差为±1片，加位抽样复查， 结果不得有误。 抽查20个包装单位，瓶口的复合铝箔严密100%，瓶盖与瓶身咬合到位。3.3检查项目瓶子。3.4评定标准每批抽样的不合格片瓶数不得超过抽样总瓶数的1。3.5 检验方法用人工检查瓶子是否包装完好。3

13、.6 结果包装检测数据见表5-1、5-2和5-3。2.5 验证后确认验证前确认目的是提供文字依据或者检测结果来证明即已结束的工艺验证的整个过程下是可靠的条件下完成的。本确认主要进行仪器仪表的状态确认（生产和检验）。2.5.1 生产用仪器仪表状态仪器仪表名称编号状态清洁状态记录人： 日期： 复核人： 日期： 2.5.2 检验用仪器状态确认仪器名称编号状态清洁状态校验状态记录人： 日期： 复核人： 日期： 2.6 成品测试结果检验依据：维生素C片检验操作规程。验证三批产品全检结果项目质量标准产品批号性状本品为白色至略带淡黄色片鉴别1) 取本品的细粉适量（相当于维生素C0.2g)加水10ml，振摇使

14、维生素溶解，滤过，滤液照维生素C鉴别(1)项试验，显相同的反应。2)供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。崩解时限12分钟 片重差异平均装量±7.0%（平均装量0.3g）含量为标示量的95.0105.0 微生物限度1）细菌数900个/g2）霉菌90个/g3）大肠埃希菌：不得检出结论： 记录人： 日期： 复核人： 日期： 3、验证报告：维生素C片工艺验证报告验证项目名称维生素C片工艺验证验证方案编号06-STP-2001-01验证时间验 证 评 价参加验证人员：偏差处理评价和建议评价人： 日期：最终结论评价人： 日期：4、验证报告审批维生素C片工艺验证报告审批表方

15、案编号：06-STP-2001-01 起草人: 所在部门： 起草日期： 年 月 日审 核 人所 在 部 门签 字日 期批准人： 年 月 日执行日期： 年 月 日附录1 混合制粒结果统计表表1-1 混合制粒验证中混合结果表（第1批）混合时间批号： 取样点1234567RSD%5分钟10分钟15分钟20分钟结论： 记录人： 日期： 复核人： 日期： 表1-2 混合制粒验证中混合结果表（第2、3批）混合时间批号取样点1234567RSD% 分钟记录人： 日期： 复核人： 日期： 表1-3 混合制粒验证中制粒结果表（第1批）筛网目数批号： 结果16目18目20目结论： 。记录人： 日期： 复核人： 日

16、期： 表1-4 混合制粒验证中制粒结果表（第2、3批）筛网目数批号结果 目记录人： 日期： 复核人： 日期： 附录2 干燥步骤结果统计表表2-1 干燥步骤验证结果测定表（第1批）产品批号： 干燥时间取样点20分钟30分钟40分钟12345结论： 记录人： 日期： 复核人： 日期： 表2-2 干燥步骤验证结果测定表（第2批和第3批）干燥时间取样点 分钟批号：批号：12345记录人： 日期： 复核人： 日期： 附录3 总混结果统计表表3-1 总混验证步骤验证结果测定表（第1批）产品批号： 混合时间测试项目取样点1234偏差*15分钟含量水分20分钟含量水分25分钟含量水分注：偏差表示为含量时为RS

17、D结果；水分时为绝对偏差结果。结论： 。记录人： 日期： 复核人： 日期： 表3-2 总混验证步骤验证结果测定表（第2、3批）总混时间批号测试项目取样点1234偏差* 分钟含量水分含量水分注：偏差表示为含量时为RSD结果；水分时为绝对偏差结果。记录人： 日期： 复核人： 日期： 附录4 压片结果统计表表4-1 压片验证步骤结果测定表(第1批) 产品批号： 单位：mg时间min123456平均片重片重差异102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290记录人： 日期： 复核人： 日期： 表

18、4-2 压片验证步骤结果测定表(第2批) 产品批号： 单位：mg时间min123456平均片重片重差异102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300记录人： 日期： 复核人： 日期： 表4-3 压片验证步骤结果测定表(第3批) 产品批号： 单位：mg时间min123456平均片重片重差异102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300记录人： 日期： 复核人： 日期： 表44 压片验证步骤外观结果测定表批号时间（min）崩解时限脆碎度崩解时限脆碎度崩解时限脆碎度102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300记录人： 日期： 复核人： 日期： 附录5 内包装结果统计表表5-1 塑料瓶包装验证步骤结果测定表（第1批）产