心室重构时心肌细胞外基质的变化及

1、心室重构时心肌细胞外基质的变化及基质金属蛋白酶对其的影响05级临床一班： 陈静 90501119 李翔 90501122 董栩然 90501117黄俊芳 90501110 崔晓敬 90501116【摘要】心室重构是心力衰竭发生发展的基础,其中心肌细胞外基质成分合成或降解代谢失衡是重要的分子机制。基质金属蛋白酶(MMPs)是一组对细胞外基质（ECM）有特异降解作用的锌依赖性蛋白水解酶,其表达和活性受到严格调控,并通过影响ECM的降解在心室重构中起重要作用。本文就心室重构时的细胞外基质重塑、MMPs在其中的作用及其应用于心衰治疗的研究进展作一综述。【关键词】心力衰竭；心室重构；细胞外基质；基质金属

2、蛋白酶心力衰竭是指心脏泵血功能障碍，无法满足机体组织代谢需求或者是只能在异常提高舒张压或心室容量的情况下才能满足机体组织代谢需求的一种心脏功能异常的综合征【1】。目前认为其发生发展的核心是心室重构，即心室腔轮廓和容量发生改变【2】。从微观水平来看，心脏内心肌细胞和非心肌细胞两种成分在心室重构中都发生结构和功能的变化，具体来说既包括心肌细胞数量、大小、分布的改建，又包括胶原间质的含量、类型和分布的改建，以及心肌实质和间质的比例改建。1 心室重构时的细胞外基质重塑心肌细胞外基质（ECM）的主要成分是心肌间隙中成纤维母细胞产生和分泌的胶原纤维, 对维持心脏正常的形态和功能起重要作用【3】。正常情况下

3、，由型胶原（80-85%）和型胶原为主的心肌胶原纤维相互交织，形成多层次、多方位、复杂的三维空间结构，在支持、保护心肌细胞、协调心肌收缩、舒张等方面发挥重要作用【4】。其中，型胶原纤维粗大，抗拉强度高但伸展性较小，决定心肌僵硬度；型胶原纤维细，伸展性较大，与心肌可扩张性有关；型、型胶原形成的细纤维分别与血管平滑肌细胞和内皮基膜紧密相连【5】。总之，ECM对于心肌细胞力的产生和传递有着重要的意义。临床及实验研究均发现慢性充血性心力衰竭（CHF）时心肌ECM存在结构与成分的改变【6，7】。心肌ECM重塑是引起心衰时心室扩大及心肌重构的主要因素之一。一般，ECM处于不断更新、降解的动态平衡中，心衰发

4、生时平衡被打破，ECM合成增加而降解减少，胶原总量增加，型胶原与型胶原比例升高，心肌顺应性降低, 收缩无力、舒张障碍，导致心排血量减少。2 MMPs及其表达和调节基质金属蛋白酶(MMPs)是一类锌离子依赖的降解细胞外基质所必需的的内肽酶家族，在细胞外基质成分的合成和降解中起着重要的作用。根据作用底物特异性的不同，MMPs家族成员可分为4类：胶原酶，明胶酶，基质溶解素和膜型MMPs。MMPs的表达和活性主要受转录水平、酶原激活及内源性特异性抑制剂等3个水平的调节。2.1 转录水平调节细胞因子可参与MMP基因表达的辅助调节。如IL-1可提高pro MMP-2、3酶原的mRNA的表达；肿瘤坏死因子和

5、IL-均可提高MMP-13、-2的酶活性等【8】。2.2 酶原的激活MMPs主要以酶原的形式分泌到细胞外经蛋白酶水解而活化。已发现有3种MMPs的激活方式:细胞外由血清蛋白酶介导的逐级放大激活。原生质膜上由膜型MMPs介导,在细胞转移、降解ECM中起重要作用。细胞内激活。2.3 MMPs的抑制MMPs天然抑制剂为TIMP，存在于机体大多数组织、体液,可被各种细胞合成。TIMPs与已激活的MMPs呈11结合(摩尔比)而形成MMP/TIMP复合体，并与MMP活性中心的锌离子结合位点相互作用而使酶失活【9】。一般，MMPs与TIMPs相互作用构成动态平衡,维持正常心肌ECM的分解与合成。但是在心力衰

6、竭发展过程中，内源性MMPs抑制性调控丧失, MMPs表达增加和激活, 导致MMP/TIMP平衡失调，引起ECM的蛋白水解和相应的心肌重构。3 MMPs在心室重构中的作用目前认为MMPs在心室重构的病理过程中起到了重要的作用【10】。研究表明，心室重构时心肌MMPs表达或活性发生改变。在不同类型的心力衰模型中或在心衰发展的不同阶段，MMPs的表达水平不同【11】。但是，在众多致心力衰竭的模型都普遍出现了明胶酶MMP-9活性增加，说明其参与了心力衰竭的长期重构过程1216。并且MMP-9基因敲除小鼠能明显减缓心肌梗死后心室重构的过程17。在心室重构过程中，MMPs特异性地对细胞外基质进行降解。例

7、如，MMP-2是血管壁细胞表达和分泌的主要MMP，其可以高效降解基底膜的主要成份IV型胶原。而MMP-9主要水解明胶、变形的胶原和层黏连蛋白13。MMPs使细胞外基质转化后可以增加纤维细胞进入其作用后的区域（趋化作用）引起胶原沉积，使基质总量增加但品质下降18。MMPs除降解基质组分外，还能调控胶原合成，这可能因为MMPs能够介导如TNF-、TGF-及IL-1、TGF-等细胞因子的活化，刺激成纤维细胞大量增生及胶原、纤黏连蛋白基因转录，这些物质一方面将增加新胶原的合成，并破坏心肌细胞，另一方面促使MMPs表达增加，形成恶性循环，进一步加重心室重构过程19。4 MMPs应用于心衰治疗4.1 MM

8、Ps作为心衰治疗的生物标记物有报道称CHF患者常规抗心衰药物治疗（ACEI+B阻断剂+利尿剂和/或地高辛）3个月后，血清MMP-9水平与对照组仍偏高，但与治疗前相比明显下降【20】。提示CHF治疗过程中，检测血清MMP-9水平，可以为评价药物治疗效果及指导临床用药提供依据【21】。4.2 MMPs抑制剂用于临床治疗现利用左心室功能障碍的动物模型，发现TIMPs可削弱心肌细胞外基质的破坏程度和左心室扩张程度，同时改善左室泵血功能。因此临床可望致力于研究开发高亲和性、高选择性及高生物利用度的TIMPs，以便成为治疗心衰的一种新的药物。目前，许多合成的MMPs抑制剂已被研究开发，并且动物试验表明确能

9、改善心脏泵血功能，改善心肌重塑，延缓心衰发展。Li等用MMPs抑制剂PD166793治疗原发性高血压心衰大鼠，发现胶原容积分数下降，MMPs/TIMP表达正常化，左室内径缩小，收缩功能得到保持【22】。然而，试验用MMPs抑制剂成功转化为市场用药需要一个漫长过程。尽管经过数十年的研究，目前尚无MMP抑制剂成功用于临床治疗心衰的报道。5 结语心室重构是心力衰竭发生发展的关键，而MMPs通过影响心肌ECM的重塑在其中发挥了重要作用。 因此调节MMPs的活性可能是治疗心力衰竭的一个新方向, 对其进一步研究将促进临床的早日应用。参考文献：【1】Cecil Medicine, 23rd. 2007. C

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