生化第七章脂类代谢

1、第三节 甘油三酯的代谢Metabolism of TriglycerideMetabolism of Triglyceride1、甘油三酯的合成代谢2、脂肪酸的合成代谢：部位、原料、关键酶、柠檬酸-丙酮酸循环、调节3、甘油三酯的分解代谢：脂肪动员、甘油进入糖代谢、脂酸的氧化、酮体的生成和利用本节重点内容:一、不同来源脂肪酸在不同器官以不完全相同的途径合成甘油三酯 食入的脂肪或体内新合成的脂肪沉积在脂肪组织中，它是机体贮存能量的主要形式。脂库脂肪的储存脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。肝脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。小肠粘膜：利用脂肪消化产物

2、再合成脂肪。（一）合成部位酶：脂酰CoA转移酶（位于内质网的胞液侧） 甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢 CM中的FFA（来自食物脂肪）1. 甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）2. 甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）（二）合成原料（三）合成基本过程-磷酸甘油的来源葡萄糖磷酸二羟丙酮-磷酸甘油脱氢酶NADH+H+NAD+甘油-磷酸甘油甘油激酶ATPADP1.甘油一酯途径：肠粘膜细胞2.甘油二酯途径：肝及脂肪细胞合成的基本过程 小肠黏膜细胞主要利用消化吸收的甘油一酯及脂酸合成TG，以乳糜微粒（CM）的形式经淋巴入血循环。 G 经酵解途径生成 -磷酸甘油，加上2分子脂酰CoA生成磷脂酸，后者脱磷酸生成DG，再加上1

3、分子脂酰基即生成TG。 肝合成的TG以VLDL的形式入血，运输至肝外组织利用。 CoA + RCOOH RCOCoA 脂酰CoA合成酶ATP AMP PPi 酯酰CoA 转移酶 酯酰CoA 转移酶CHCH2 2OH OH CHCH2 2OH OH CHOCHO- -C C- -R R1 1 O =CHCH2 2OH OH CHCH2 2OH OH CHOCHO- -C C- -R R1 1 O =CHCH2 2OH OH CHCH2 2OO- -C C- -R R2 2CHOCHO- -C C- -R R1 1 O=O =CHCH2 2OH OH CHCH2 2OO- -C C- -R R2

4、2CHOCHO- -C C- -R R1 1 O=O =CHCH2 2OO- -C C- -R R3 3 CHCH2 2OO- -C C- -R R2 2 CHOCHO- -C C- -R R1 1 O=O=O=甘油一酯途径CH2-OH CH2-O-CO-R1CH-OH CH-O-CO-R2CH2-O- P CH2-O- P2RCOSCoA 2HSCoA - P 甘油脂酰基转移酶CH2-O-CO-R1CH-O-CO-R2CH2-OHCH2-O-CO-R1CH-O-CO-R2CH2-O-CO-R3H2O Pi磷脂酸磷酸酶脂酰基转移酶R-COSCoA HSCoA -磷酸甘油二脂酰甘油 (DG)TG

5、磷脂酸葡萄糖甘油二酯途径-磷酸甘油主要来自糖代谢肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油ATPATP （一）肝细胞 能合成甘油三酯，不能贮存甘油三酯。 在肝内质网合成后，与apoB100、apoE等以及PL、 ChVLDL血肝外组织。 VLDL是内源性甘油三酯的运输形式。 如运输障碍脂肪肝。 脂肪肝 常见原因:肝细胞内TG来源过多高脂或高糖高热量饮食胆碱或乙醇胺供给或合成不足VLDL形成发生障碍肝功能障碍影响VLDL的合成与释放肝细胞内TG堆积脂肪肝光吃素不吃荤为什么会得脂肪肝？（二）小肠粘膜细胞 主要利用食物脂肪的消化产物再合成甘油三酯，以 CM形式淋巴血液循环。 不能贮存甘油三酯。 CM是

6、外源性甘油三酯和胆固醇酯的运输形式。（三）脂肪细胞 利用从食物脂肪而来的CM或VLDL中的FA合成TG， 更主要的是以葡萄糖为原料合成脂肪。 脂肪细胞可大量贮存脂肪是机体合成和贮存脂肪 的“仓库”。 机体需要时，贮脂分解释放出游离FA及甘油入血， 以满足各组织（主要是心、骨骼肌、肝、肾等） 的需要。脂肪动员问题:1.体内哪些部位可以合成甘油三酯?各有什么特点?2.在细胞内,游离的脂酸和甘油可以缩合成TG吗?p174思考题1、4小肠 脂肪CM糖脂肪 VLDL肝脂肪细胞合成、储存、动员脂肪二、脂酸在脂酸合成酶系的催化下合成二、内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸再加工延长组织：肝（主要）、肾、脑、肺、

7、乳腺及脂肪等亚细胞： 胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸） 肝线粒体、内质网：碳链延长1. 合成部位（一）软脂酸的合成乙酰CoA、ATP、NADPH、HCO3- (CO2)、Mn2+2.合成原料主要来自葡萄糖代谢乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过柠檬酸-丙酮酸循环 (citrate pyruvate cycle)出线粒体。NADPH的来源：磷酸戊糖途径（主要来源） 胞液中异柠檬酸脱氢酶 苹果酸酶 谷氨酸脱氢酶催化的反应生成线粒体膜胞液 线粒体基质 丙酮酸 丙酮酸 苹果酸 草酰乙酸 柠檬酸 柠檬酸 乙酰CoA NADPH+H+ NADP+ 苹果酸酶 CoA 乙酰CoA ATP AMP PPi

8、ATP柠檬酸裂解酶 CoA 草酰乙酸 H2O 柠檬酸合酶 苹果酸 CO2CO2柠檬酸丙酮酸循环 脂酸合成酶复合体：多功能酶（二聚体） 限速酶：乙酰CoA羧化酶（变构酶） 酶3.脂酸合成酶系及反应过程乙酰CoA羧化酶（变构酶）有两种形式：活性（多聚体）与无活性（单体）变构调节变构激活剂：柠檬酸、异柠檬酸变构抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA共价修饰（可由胰高血糖素和胰岛素调节）磷酸化：失活（由依赖于ATP的蛋白激酶催化）去磷酸化：恢复活性功能划分321ACP6547ACPE E2 2- -泛泛-SH-SHE E2 2- -泛泛-SH-SHE E1 1- -半胱半胱-SH-SHE E1 1-

9、 -半胱半胱-SH-SH丙二酰CoA的合成：乙酰CoA羧化酶催化脂酸合成：从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，重复加成 过程，每次延长2个碳原子，由多功能酶催化。1.酶-生物素+HCO3-+ATP酶-生物素-CO2+ADP+Pi2.酶-生物素-CO2 +乙酰CoA酶-生物素+丙二酰CoA总反应： ATP +HCO3- +乙酰CoA丙二酰CoA+ADP+Pi有7种酶蛋白（脂肪酰基转移酶、丙二酰CoA酰基转移酶、-酮脂肪酰合成酶、-酮脂肪酰还原酶、-羟脂酰基脱水酶、脂烯酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起构成多酶体系。软脂酸合成酶:大肠杆菌7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活

10、性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。高等动物三个结构域：底物进入缩合单位还原单位软脂酰释放单位其辅基是4-磷酸泛酰氨基乙硫醇,是脂酰基载体。 酰基载体蛋白(ACP)脂酸合成的各步反应都在ACP的辅基上进行软脂酸合成的总反应: CH CH3 3COSCoA COSCoA + +7 HOOCH7 HOOCH2 2COSCoA COSCoA + + 14NADPH+H14NADPH+H+ +CHCH3 3(CH(CH2 2) )1414COOHCOOH+ +7 CO7 CO2 2 + + 6H6H2 2O O+ +8HSCoA8HSCoA+ + 14NADP14NADP+ + 软脂酸的合成总图n

11、底物进入底物进入 乙酰乙酰CoA CE-S-乙酰基乙酰基 (缩合酶缩合酶) 丙二酰丙二酰CoA ACP-S-丙二酰基丙二酰基 软脂酸软脂酸合成酶合成酶 乙酰基乙酰基（第一个）（第一个）丙二酰基丙二酰基软脂酸的合成过程软脂酸的合成过程缩合缩合 CO2 还还 原原 NADP+H+ NADP+ 脱水脱水 H2O 再还原再还原 NADPH+H+ NADP+ 以丙二酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+ 供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，但脂酰基连在CoASH上进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。1.脂酸碳链在内质网中的延长（二）脂酸碳链的

12、延长以乙酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢，过程与-氧化的逆反应基本相似，需-烯酰还原酶，一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。2.脂酸碳链在线粒体中的延长动物：有4、5、8、9去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。植物：有9、12、15 去饱和酶（三）不饱和脂酸的合成需多种去饱和酶催化亚油酸的合成1.代谢物的调节作用乙酰CoA羧化酶的别构调节物 抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA 激活剂：柠檬酸、异柠檬酸进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供应增多，异柠檬酸及柠檬酸堆积，有利于脂酸的合成。 大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。 （四）脂酸合成的调节1. 代谢物改变原料供应量和乙酰CoA羧化酶活性调节脂肪酸合成2. 激素调节 胰高血糖素 肾上腺素 生长素脂酸合成 TG合成 胰高血糖素：激活PKA，使之磷酸化而失活胰岛素：通过磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而复活+ 脂酸合成 胰岛素 乙酰CoA羧化酶、脂酸合成酶、ATP-柠檬酸裂解酶、脂蛋白脂酶+ TG合成合成乙酰CoA羧化酶的共价调节：3. 脂肪酸合酶可作为药物治疗的靶点脂肪酸合酶（复合体组分）在很多肿瘤高表达。动物研究证明，脂肪酸合酶抑制剂可明显减缓肿瘤生长，减轻体重，是极有潜力的抗肿瘤和抗