内分泌科常用试验及检查

1、 氯化铵负荷试验一、适应证:判断干燥综合征患者有无合并不完全型远端肾小管酸中毒。二、禁忌证:症状典型或已有明显的酸中毒者。三、试验前准备：试验前停用碱性药物2天。四、试验方法1.三天法:口服氯化铵（有肝病者改用氯化钙），按0.1g/(kg.d)计算,成人均为6克，分3-4次口服,连用3天,第3天收集尿液，每小时1次，共5次，测定每次尿的pH值。比较服药前和服药日血CO2CP和尿pH值。2.8小时单剂量法:1次服用氯化铵0.1g/kgw,服药后3小时到8小时收集尿液，每小时1次，测尿的pH值。五、结果判定正常人一般服药2小时后，尿pH值应低于5.3,此时可停止试验。如果每次尿pH值均大于5.5，

2、可诊断为远端肾小管酸中毒。远端肾小管性酸中毒(distal renal tubular acidosis)，亦称经典型RTA(DRTA，Type RTA)，是由于远端肾小管泌氢障碍，尿NH4+及可滴定酸排出减少所致的疾病。其临床特征是高氯性代谢性酸中毒、低钾血症、低钙血症、低钠血症、尿液不能酸化(尿pH6)等肾小管性酸中毒(RTA)是一个综合征，临床上较常见。由于肾小管功能障碍，肾排酸大大减少，导致代谢性酸中毒。（1）尿铵测定：正常人每日尿排NH+4量约为40mmol/日，肾功能正常而有代谢性酸中毒时尿NH+4排出可增高达300mmol/日。当肾小管酸中毒时尿NH+4不增加，有助于DRTA的诊

3、断，尿NH+4排量40mmol/日提示肾小管排泌H+障碍。 （2）氯化铵负荷试验：口服氯化铵0.1g/（kg·d），每日分34次，连服3日，每天测血和尿pH（血pH值7.20时应停用）及血钠。若尿pH最低仍大于5.5考虑DRTA。也可做简易氯化铵负荷试验。0.1g/kg在1小时内服完，服后38小时，每小时收集血和尿测pH。 （3）碳酸氢钠负荷试验：静脉注射7.5NaHCO3，以12ml/分的速度滴入，每1530分钟直立位排尿1次，测尿pH和PCO2，直到连续3次尿pH均达到7.8以上为止。在两次尿中间取血测血PCO2。也可采用口服法：在试验日晚禁水，分次口服NaHCO3200mmol

4、。次日晨同时收集尿，取血测PCO2。正常情况下尿HCO-3增高到150mmol/L或尿pH7.80时尿PCO2应大于9.31KPa（70mmHg）或超过血PCO22.66kPa（20mmHg），若尿与血PCO2之差小于15mmHg时，高度提示DRTA。 （4）硫酸钠负荷试验：试验前数日开始低盐饮食（Na入量20mmol/日，3天），试验前12小时口服9-氟氢考地松1mg或在试验前12小时及4小时二次注射DOCA5mg后，开始静脉注射4Na2SO4500ml于4060分钟内滴入（儿童可酌减量如710ml/kg），注射完后收集23小时尿测尿pH，正常人应5.5，尿pH5.5为异常。本试验有助于DR

5、TA发病机制的鉴别。 （5）X线检查：腹部平片在病程长的可见肾结石和/或肾钙化。腕部骨及长骨干骺端可见佝偻病或纤维性骨炎的改变。 盐负荷试验1.急性盐负荷试验 1977年由美国学者Lufl首先报道用于临床研究，其基本方法是：于4h内静脉输注生理盐水2000ml作为钠负荷期，嗣后3天于低盐饮食(10mmol/d)下，每天口服呋塞米，40mg,每8小时1次为减钠期，观察输注生理盐水前、后平均血压的增幅值和减盐后平均血压的减幅值综合判定是否为盐敏感者，具体标准为：盐负荷末的平均血压较基础血压值增幅5mmHg或者减盐期末的平均血压较基础值减幅10mmHg者即判为盐敏感者，小于上值为盐不敏感者，处于二者

6、之间者为中间型。意大利学者Ferrucck，Galletti等随后(1997)对前述方法进行了改良，将减盐、缩容时间改为1天，饮食钠摄入量仍为10mmol/d，呋塞米剂量改为37.5mg，分别于8am、2pm和8pm口服，测量次日晨8时的血压为减盐、缩容后的血压，认为用这种方法在多数患者能够确切地预测限制食盐摄入后的血压反应。我们近年来在临床及基层流行病学调查中对前述方法进行了进一步修改，将缩容期移至静脉盐水负荷后即刻服呋塞米40mg，监测其后2h的血压变化。凡盐负荷后平均血压的增幅与服呋塞米后2h末较服前平均血压的减幅值之和15mmHg者即判为盐敏感者。根据我们用改良的急性静脉盐水负荷与慢性

7、盐负荷试验进行的对比表明，二者盐敏感性检出符合率为100%。2.慢性盐负荷试验 多数学者均采用高盐饮食期与低盐饮食期相结合的慢性方法确定盐敏感性。高盐饮食期每天的盐负荷量依据不同人群的饮食习惯，从180mmol到1600mmol不等，盐负荷时间l周至数周不等。我们曾对23名血压正常的志愿者进行了慢性盐负荷试验，在3天平衡饮食的基础上高盐期1周，每天盐摄入量393mmol，7天低盐期，每天盐摄入量51mmol，按Sullivan推荐的标准，高盐饮食期平均血压较平衡饮食期增幅>5mmHg和(或)与低盐饮食期平均血压减幅之和10mmHg者判定为盐敏感性;未逾此值者为盐不敏感。我们发现，慢性盐负

8、荷试验盐敏感者血压的明显升高在高盐饮食的第6天;而低盐饮食期的血压减幅反应则出现较快，89%的盐敏感者在第3天。 奥曲肽显像技术近几年，一个又一个疑难病例、一次又一次被核医学科利用奥曲肽（99mTcTOC）显像技术精确诊断定位后成功手术。到底何为99mT cTOC显像，让我们细细道来。生长激素抑制素（SST），简称生长抑素，是一种由14个氨基酸组成的小分子肽类激素，它是广泛分布于神经内分泌细胞内的神经肽，以脑、周围神经元、胰腺及胃肠道内密度最高。它的生长抑制作用是通过细胞膜表面的生长抑素受体（SSTR）介导的。生长抑素受体是一种糖蛋白，目前发现有5种亚型（SSTR15），不同种类的肿瘤表达的受

9、体亚型不同，即使同种类型的肿瘤也有差别，其中大多数神经内分泌肿瘤表达SSTR2。在病理状态下，某些肿瘤细胞表面出现SSTR的过度表达。这些肿瘤主要来源于神经内分泌系统，称为神经内分泌肿瘤（NET），如胰腺内分泌肿瘤、垂体腺瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤等。由此，将放射性示踪剂标记的生长抑素类似物引入体内，与这些肿瘤表面的受体特异性结合，从而使肿瘤显像，即生长抑素受体显像（SRI），这是一种诊断NET既敏感而又特异的显像技术。另外，它对神经系统肿瘤，淋巴瘤及其他如乳腺癌、肾癌及小细胞肺癌等诊断灵敏度也相当高。但是，由于天然生长抑素血浆半衰期只有短暂的2分钟，在体内可迅速被血浆和组织蛋白酶降解，不适合

10、临床应用。为了得到代谢稳定、体内降解缓慢、具有长时间生物活性的SST类似物，研究人员合成了奥曲肽，它对SSTR2和SSTR5具有高度亲和力。与其他影像学的比较：对于NET患者，99mTcTOC显像的最大优势是功能和全身显像，是一种特异性较高的诊断方法。CT、MRI等通常应用于临床高度怀疑有病变的部位，但对一些特殊部位的病变检出率较低，尤其是胰腺曾经行手术的患者，局部解剖结构紊乱，更难判定。80以上的胰腺内分泌肿瘤以表达SSTR2为主，因此99mTcTOC 显像对其定位有巨大的价值。普通的胸部CT平扫，对位于心脏部位的肿瘤不敏感，难以检出或易漏诊。因此，当临床高度怀疑NET，而传统的显像技术未发

11、现病灶时，99mTcTOC显像可明显提高检出率，尤其是某些特殊的意想不到或少见部位的肿瘤。即使CT、MRI或超声已经发现病变，追加进行99mTcTOC显像，对患者的病变情况可有更全面的估计。99mTcTOC显像还能用来评价是否能接受90YDOTAtate治疗及其治疗效果。99mTcTOC显像可以评价NET患者手术的彻底性，观察有无残余灶以及随访是否复发；也可以评价其他治疗方法的疗效，如化疗等。 水负荷试验( l ）原理：在高渗尿情况下，可采用水负荷试验予以鉴别，正常人水负荷可以抑制腺垂体AVP 释放。一般当血钠大于125 mmoFL 时才可行此试验，否则有诱发水中毒的危险。当血钠低于125 m

12、m0l/L 时，可先限水使血钠上升后再做。 ( 2 ）方法：在上午6 时患者排空膀胧，至7 : 30 留第一次尿标本，测定尿量及尿渗透压，同时给水IL （或20 mFkg ）。在1o 一20 分钟内饮完，平卧5 小时，在8 : 30 、9 : 30 、10 : 30 、11 : 30 各留尿一次，共5 次。在排尿间隔期即7 : oo 、8 : oo 、9 : oo 、10 : oo 、11 : oo 各抽血作血浆渗透压检查。 ( 3 ）结果判断：正常人水负荷时均有利尿作用，于5 小时内有80 水排出，尿渗透压降低至100 mosm/（kg · H20 ) （比密为1 . 003 左右

13、），比血浆渗透压低。而本病患者尿量少于摄人水量40 % ，且不能排泄低渗尿，尿渗透压大于血浆渗透压，偶尔SIAVP 患者在严格限钠后尿渗透压可低于血浆渗透压，但尿渗透压仍不能降低到理想程度仁仍大于100 mosm/（kg · H 20 ）。骨饥饿综合征骨饥饿综合征是以骨脱钙、骨变形、病理性骨折、高血钙、肾结石等一系列病理活动过程为主要表现的疾病的总和。临床少见，主要分为原发性、继发性、三发性三大类。 原发性骨饥饿综合征可根据血钙增多、血磷降低、血碱性磷酸酶升高，临床表现、B超、Cr、X线等术前诊断并不十分困难，但由于该病临床少见，国内积累病例不过1000余例，临床上往往由于症状分散，

14、且多数按“风湿”、“骨病”等治疗，当出现了全身骨痛、肌无力、反复病理性骨折及肾结石时才被确诊，所以病程较长，多属中晚期。· 疾病分类/性质· 病理生理学· 医源性疾病· 累及的系统/器官· 内分泌/代谢系统· 骨骼、软骨、关节· 病因/病理· ·病因· 营养物质缺乏·  饥饿骨综合征/恢复缺陷 临床表现· 症状·· 骨痛·· 胸骨骨肿胀· 体征·· 长骨压痛·· 胸骨压痛

15、83;· 喘鸣·  饥饿骨综合征/恢复缺陷 辅助检查· 实验室检验· ·临床化学检验· 蛋白质氨基酸测定· 骨钙素升高· 脂质及代谢物测定· 血清磷脂升高· 电解质/酸碱平衡测定· 血清钙降低·  饥饿骨综合征/恢复缺陷 疾病关系· 并发症· 手足搐搦· 医源性病症/并发症· 低钙血症· 骨膜炎· 饥饿骨综合征/缺乏恢复·  饥饿骨综合征/恢复缺陷 诊断措施/步骤·

16、筛查性措施· 血清钙测量· 骨钙素测量· 磷脂测量·  饥饿骨综合征/恢复缺陷 治疗· 药物治疗· ·一线药物· 磷酸盐/磷酸钾 碱性磷酸酶的意义碱性磷酸酶是广泛分布于人体各脏器器官中，其中以肝脏为最多其次为肾脏，骨骼、肠、和胎盘等组织,。这种酶能催化核酸分子脱掉5磷酸基团，从而使DNA或RNA片段的5-P末端转换成5-OH末端。但它不是单一的酶，而是一组同功酶。目前已发现有 AKP1 、AKP2 、AKP3 、AKP4 、AKP5 与 AKP6 六种同功酶。其中第 1 、 2 、 6 种均来自肝脏，第

17、3 种来自骨细胞，第 4 种产生于胎盘及癌细胞，而第 5 种则来自小肠绒毛上皮与成纤维细胞。 血清中的ALP主要来自肝脏和骨骼。生长期儿童血清内的大多数来自成骨细胞和生长中的骨软骨细胞，少量来自肝。当肝脏受到损伤或者障碍时经淋巴道和肝窦进入血液，同时由于肝内胆道胆汁排泄障碍，反流入血而引起血清碱性磷酸酶明显升高。1 碱性磷酸酶偏高的原因可以分为生理性原因和病理性原因，具体讨论如下： 1、生理性原因 儿童骨骼发育期、孕妇、骨折愈合期，这些情况下骨组织中的碱性磷酸酶很活跃，所以检测时值会偏高。 2、病理性原因 当人体患有阻塞性黄疸、原发性肝癌、继发性肝癌、胆汁淤积性肝炎等时，肝细胞过度制造ALP，

18、经淋巴道和肝窦进入血液，同时由于胆汁排泄障碍，反流入血，引起血清中的碱性磷酸酶偏高。 3、骨骼有病时，例如佝偻病、骨上肿瘤、软骨病等。 4、其他不是很常见的疾病，例如肾病、严重性贫血、甲状腺机能不全、白血病等2。 胰岛素的种类糖尿病是一种常见的、有一定遗传倾向的内分泌代谢疾病，以慢性高血糖为其特点，分原发性和继发性两种。本病如未及时诊治或控制不良，可引起心血管、眼、肾、神经等并发症，并可在应激下诱发昏迷。胰岛素是治疗糖尿病的主要药物之一。目前，在我国临床上常用胰岛素制剂按起效的时间长短分为如下几种：1、超短效胰岛素：有优泌乐（赖脯胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）等。本品注射后1020分钟起效，4

19、0分钟为作用高峰，作用持续时间35小时，可餐前注射。2、短效胰岛素：有猪和人胰岛素两种。诺和灵R、优泌林R和甘舒霖R为人胰岛素。本品注射后30分钟开始作用，持续57小时，可用于皮下、肌肉注射及静脉点滴，一般在餐前30分钟皮下注射。3、中效胰岛素：有诺和灵N，优泌林N和甘舒霖N。本品注射后3小时起效，68小时为作用高峰，持续时间为1416小时。作用持续时间的长短与注射的剂量有关。中效胰岛素可以和短效胰岛素混合注射，亦可以单独使用。中效胰岛素每日注射一次或两次，应根据病情决定。皮下或肌肉注射，但不可静脉点滴。中效胰岛素是混悬液，抽取前应摇匀。4、长效胰岛素（包括鱼精蛋白锌胰岛素）：如来得时（甘精胰

20、岛素）、诺和平（地特胰岛素），本品一般为每日傍晚注射，起效时间为1.5小时，作用可平稳保持22小时左右，且不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应亦较少；国产长效胰岛素是鱼精蛋白锌猪胰岛素，早已在临床使用。本品注射后4小时开始起效，812小时为作用高峰，持续时间约24小时，其缺点是药物吸收差，药效不稳定。长效胰岛素一般不单用，常与短效胰岛素合用，不可作静脉点滴。5、预混胰岛素：是将短效与中效胰岛素按不同比例（30/70/、50/50、70/30）预先混合的胰岛素制剂，如诺和灵30R为30%诺和灵R与70%诺和灵N预先混合的胰岛素。选择30/70或50/50、70/30是根据病人早餐后及午餐后血糖

21、水平来决定早餐前一次剂量皮下注射；根据病人晚餐后及次日凌晨血糖水平来决定晚餐前皮下注射剂量。胰岛素适应证：适用于型糖尿病、型糖尿病患者药物降糖效果不佳者、糖尿病伴酮症酸中毒、大手术前后、妊娠期糖尿病、糖尿病伴严重肝病、继发性糖尿病等。合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标者、口服降糖药治疗继发失效者、难以分型的消瘦糖尿病患者，均可使用胰岛素治疗。中效胰岛素【别名】 低精锌胰岛素;中效胰岛素;中性精蛋白锌胰岛素 ,低精蛋白锌胰岛素,低精蛋白胰岛素 【外文名】 Isophand Insulin, Insulin NPH 【适应症】 用于一般中、轻度糖尿病。治疗重度糖尿病需与正规胰岛素合用，

22、使作用出现快而维持时间长。也可与长效类胰岛素制剂合用，以延长作用时间。对于血糖波动较大，不易控制的病人适合选用本品。 【用量用法】 皮下注射，每日早餐前半小时注射1次，一般从小剂量开始，用量视病情而定。如每日用量超过40单位者，应分2次注射。 【注意事项】 1.用药过量或注射后未按规定时间进食，可表现为饥饿感、心悸、心动过速、出汗、震颤，甚至惊厥及昏迷等低血糖反应。可口服糖水，昏迷者应静注高渗葡萄糖液直至清醒。本品引起低血糖反应常发生于皮下注射后812小时，初次用药尤需注意。 2.可因制剂不纯而引起过敏反应，如荨麻疹与紫癜。偶有引起过敏性休克，其处理方法同胰岛素。 3.因作用缓慢，不能用于抢救

23、糖尿病性昏迷。 4.产生抗体而发生耐药性时，则需要更换制剂。 5.本品静置后可分为两层，皮下注射前必须摇匀。注射器消毒时不要用碱性物质。长效胰岛素【别名】 长效胰岛素;精锌胰岛素;鱼精蛋白锌胰岛素 , 精蛋白锌胰岛素 【外文名】Protamine Zinc Insulin ,PZI 【适应症】 用于轻型和中型糖尿病。 【用量用法】 于早饭前半小时皮下注射次，剂量根据病情而定，一般约每尿糖用本品单位。 每日用量一般为单位。亦可与正规胰岛素合用治疗重度成年型或青年型糖尿病病人，与正规胰岛素的用量比为:。 【注意事项】 1.本品不能用于静注。 2.静置后可分为两层，使用前必须摇匀。 3.注射器消毒时

24、不要用碱性物质。 4.出现低血糖较迟，约在注射小时以后。出现症状后需用糖量比正规胰岛素多。 5.因作用缓慢，不能用于抢救糖尿病昏迷病人。 【规格】 针剂：每支单位（）、单位（）。 【作用】主要提供基础水平的胰岛素浓度。 【毒副作用】1、变态反应：注射部位出现红、痒。 2、脂肪萎缩：注射部位凹陷。 3、皮下硬结、溃烂。 4、脂肪肥大：经常在同一部位注射，尤其是较瘦的人容易发生。如果注射时疼痛减轻，这就是皮下脂肪堆积的表现，脂肪堆积部位的胰岛索吸收很慢，会影响血糖的控制，因此应及时更换注射部位。 5、体重增加：体重增加会抑制胰岛素的作用，使患者需要胰岛素的量增加，形成恶性循环。 6、低血糖是胰岛素

25、最常见和最严重的副作用。 前白蛋白的意义前白蛋白1（Prealbumin, PA），分子量5.4万，由肝细胞合成，在电泳分离时，常显示在白蛋白的前方，其半衰期很短，仅约12小时。因此，测定其在血浆中的浓度对于了解蛋白质的营养不良、肝功能不全、比之白蛋白和转铁蛋白具有更高的敏感性。 正常值不同的人群，前白蛋白2的正常值是不同的，具体如下： （1）1岁左右的儿童前白蛋白正常值是 100mg/L； （2）1-3岁的孩子前白蛋白的正常范围是168-281mg/L； （2）成人则在280-360mg/L。 一般来说病越重，前白蛋白值越低。 生理功能PA除了作为组织修补的材料外，还可视为一种运载蛋白，它结

26、合T4与T3，而对T3亲和力更大，PA与视黄醇结合蛋白形成复合物，具有运载维生素A的作用。 临床意义除了作为一种灵敏的营养蛋白质指标，PA在急性炎症、恶性肿瘤、肝硬化或肾炎时其血浓度下降。 1肝脏疾病时前白蛋白更敏感，有人认为有30%白蛋白正常的肝病患者的前白蛋白减少，坏死后肝硬化几乎是零。肝硬化肝细胞坏死较轻，前白蛋白变化不大，预后较好，当病情改善时，前白蛋白亦迅速升高； 2亚急性肝坏死前白蛋白一直在低值，故前白蛋白可用作判断肝病预后指标。肝癌以及阻塞性黄疸患者均可降低，其降低程度与病情有密切关系； 3结合转氨酶、胆红素检测对不同类型肝脏疾病和非肝脏疾病有鉴别意义，如前白蛋白、转氨酶、胆红素

27、均增高，多属急性肝脏疾病，如前白蛋白不增高，仅转氨酶、胆红素增高则应考虑非肝脏本身疾病； 4肾病综合征前白蛋白不仅不减少，而且在饮食充分时还可以升高。营养不良负氮平衡时前白蛋白减少。皮肤瘙痒的病因一、皮肤瘙痒的内因： （1）神经精神系统障碍：脑动脉硬化、脊髓痨、神经衰弱也可以发生全身性或限局性的皮肤瘙痒。在临床上常见有神经官能症病人有某种幻觉，认为皮肤内有虫而觉痒，有的养成搔抓的习惯。 （2）内脏疾病：胃、肠、肝、肾等内脏器官发生功能性或器质性疾病，尤其是糖尿病、尿毒症、肝脏病的病人，觉得常常有全身泛发的瘙痒；某些肿瘤如白血病、淋巴肉瘤、何杰金氏病、蕈样肉芽肿、及恶性淋巴瘤的病人发生皮肤瘙痒。

28、 （3）内分泌的障碍：某些妇女在妊娠期常有瘙痒症，一般在产后消失，月经紊乱或卵巢疾病常引起女阴瘙痒症。老年人的皮肤瘙痒可能与体内性激素水平降低有关。甲状腺疾病的病人可以有瘙痒症。 二、皮肤瘙痒的外因： 1、可以引起泛发性或限局性瘙痒。温度的变化常常引起皮肤的瘙痒，冬季搔痒症与夏季瘙痒症的患者对气候的变化极为敏感。被褥太热，突然受热或遇寒皆可能引起瘙痒的发作。 2、机械性磨擦或理化因素的刺激也是引起皮肤瘙痒的原因之一。例如某些人对羊毛敏感，某些碱性过强的肥皂，穿着化纤的毛织品等。 3、由消毒剂、杀虫剂、除臭剂、染料等刺激物皆能使局部皮肤发痒。 除上述以外，皮肤瘙痒的原因还可能由病灶的感染、药物、

29、饮食（酗酒）、食物过敏及寄生虫或真菌的感染均可引起全身性或限局性瘙痒。 以下一些疾病往往也可引起皮肤瘙痒： 胆酸浓度过高胆酸在血中的浓度增高时，会沉积于皮肤，导致严重的皮肤瘙痒。因此，当皮肤发痒又发黄时，应到医院检查一下肝和胆，看是否患有胆结石。 血中钙、磷过高 血中的钙、磷浓度过高也会出现皮肤发痒。如果此时皮肤较干燥，并同时伴尿频、尿急、腰痛，甚至小便如水样，或尿少等情况，就要想到肾脏病的可能。慢性肾炎患者进入尿毒症期，因血液中尿毒素及蛋白衍生物增高，常引起全身性皮肤瘙痒。 内分泌紊乱如甲状腺机能亢进的病人，由于皮肤的血液循环加快，皮肤温度增高，导致皮肤发痒，尤以睡觉后瘙痒更剧；糖尿病患者由

30、于血糖增高，身体防御病菌的能力降低，易受细菌和真菌感染，也会导致皮肤瘙痒。 中枢神经系统疾病神经衰弱、大脑动脉硬化的病人，常发生阵发性瘙痒；脑瘤患者当病变浸润到脑室底部时，也常引起剧烈而持久的瘙痒，且这种瘙痒仅限于鼻孔部位。 某些淋巴系统肿瘤 如荤样肉芽肿、何杰金氏病等或骨髓增生疾患者，常伴有全身性瘙痒。 因此，当皮肤瘙痒并伴有其他症状时，决不能等闲视之，不要“头痛医头，脚痛医脚”，最好到医院查明原因，对症下药。GLP-1类似物：糖尿病治疗的新道路社会发展和生活水平的提高影响着人们的生活方式，同时也使人群的年龄结构和疾病构成发生了较大的变化。在过去的30年中，全球和我国的2型糖尿病（T2DM）

31、患病率急剧上升，给社会带来了日益沉重的负担。总体来说，目前T2DM的控制达标率较低，且在过去5年中未能进一步提高。目前临床上使用的降糖药物，在保护胰岛细胞功能方面也尚无突破性进展。因此寻找新的治疗机制和研发新药物是提高T2DM治疗达标率的希望之一，而胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物的问世，是这方面的一个成功典范。1.肠促胰素的发现及治疗潜力上世纪80年代，生理学研究显示，葡萄糖口服可比静脉输注引起更强的胰岛素分泌，提示可能存在促进胰岛素分泌的内源性物质，该物质仅在口服葡萄糖时分泌，呈葡萄糖依赖式地增加胰岛素的释放。后来人们发现，小肠内分泌细胞产生的一种激素可调节胰岛对进餐的反应，该激素在

32、餐后会促进胰岛素的适量分泌，因而被命名为肠促胰素（Incretin），餐后胰岛素总量的60%是在其作用下分泌的。进一步研究显示，人体的肠促胰素主要有两种，分别是GLP-1和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP），其作用均由相应的特异性受体介导。人体研究显示，T2DM患者口服和输注葡萄糖后，胰岛素分泌量的差异降低，提示肠促胰素作用减弱；T2DM患者餐后GIP水平与健康人相当，而GLP-1的水平显著低于健康人，表明T2DM患者存在GLP-1缺乏。另一方面，GLP-1较GIP具有更强的促胰岛素分泌作用，并有抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制摄食等GIP所不具备的生理作用。因此GLP-1比GIP更适

33、合成为治疗T2DM的靶点，开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床价值。2.GLP-1的作用机制和特点GLP-1可作用于人体的多个器官和组织，并产生有利的生理学作用医学教育网搜集整理：高血糖时促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,持续输注GLP-1可显著降低T2DM患者的空腹和餐后血糖水平。连续输注6周GLP-1后，T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）可显著降低。即使对于磺脲类药物失效的T2DM患者，输注GLP-1仍能引起显著的降糖和促胰岛素分泌作用。与其他胰岛素促泌剂不同的是，GLP-1促进胰岛素分泌的作用依赖于较高葡萄糖水平，在正常和较低葡萄糖水平下，GLP-1促胰岛素分泌和抑制胰高血

34、糖素分泌的作用很弱医学教育网搜集整理。细胞水平的研究显示，在低葡萄糖水平下，GLP-1与细胞上的G蛋白偶联受体特异性结合后，仅引起钙离子少量内流和胰岛素微量释放，而高血糖时，细胞内的三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（ATP/ADP）比值升高，ATP依赖的钾通道开放使细胞复极化延迟，GLP与其受体结合后可引起钙离子长时间内流，并导致较多的胰岛素释放。GLP-1促进胰岛素分泌的作用呈葡萄糖依赖性，使得升高GLP-1水平的药物基本不会引起低血糖。此外，GLP-1在葡萄糖摄入前连续输注3小时，可显著改善胰岛素的第一时相分泌，表明其促胰岛素分泌作用比较符合正常的生理模式。保护细胞细胞功能衰退是T2DM疾病进展的核

35、心原因。GLP-1连续输注6周可显著改善T2DM患者的细胞功能。在动物试验和体外研究中，GLP-1还能激活细胞再生，保护人细胞的正常形态，并且抑制细胞的凋亡。这一特性使GLP-1有希望遏制T2DM的疾病进展，引起了糖尿病学界极大的关注。胰腺外作用注射GLP-1可延缓胃排空，长期输注后尚可作用于下丘脑摄食中枢，增加饱胀感并抑制进食，这也有利于T2DM患者控制血糖和体重。已知心肌细胞也有GLP-1的特异性受体，GLP-1与之结合后，可以模拟胰岛素样作用，增加心肌细胞对葡萄糖的摄取。在重度充血性心衰患者中进行的临床研究显示，此类患者长期输注GLP-1，可以改善左室射血分数（LVEF）并增强运动能力。

36、3.GLP-1的药理学作用及其面临的问题尽管GLP-1具有多种治疗T2DM的有益机制，将其作为药物用于临床，长期以来却有难度。GLP-1进入人体后，可被广泛存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，半衰期仅为12分钟。因此，如使用天然GLP-1治疗T2DM，只有持续输注才能将其浓度保持在有效水平。而对于T2DM这种慢性疾病的治疗，持续输注的用药方式无疑会限制GLP-1的应用。为使GLP-1应用于临床，有两种思路是可行的：对GLP-1进行结构修饰，使其不易被DPP-4降解；或是抑制DPP-4，延缓内源性GLP-1的降解使其水平升高。目前，GLP-1类似物和DPP-4抑制剂这两个类别均已有药物获

37、得FDA审批用于治疗T2DM，并显示出较好的安全性和降糖疗效。从目前的临床数据看，GLP-1类似物升高GLP-1水平、降低HbA1c和餐后血糖的效果很可能优于DPP-4抑制剂，并可较DPP-4抑制剂更有效地发挥延迟胃排空、减少热量摄入和改善胰岛功能等作用。DPP-4不仅可降解GLP-1，还可降解包括GIP在内的多种肽类。应用DPP-4抑制剂后，GLP-1、GIP等多种受DPP-4降解的多肽水平均可升高。如前所述，GIP不具备降低胰高血糖素分泌、抑制摄食和胃排空等GLP-1所具备的功能。此外，在T2DM患者中并未观察到GIP缺乏，但发现了类似于GIP抵抗的状况，使GIP作用减弱。因此DPP-4抑

38、制剂升高GIP的作用对T2DM并无明显的治疗价值。其他受DPP-4降解的肽类水平升高后产生的作用尚待研究。而GLP-1类似物可较DPP-4抑制剂更加强效、特异地升高GLP-1水平，更充分地发挥降糖作用。总结肠促胰素是一类由小肠分泌、在口服葡萄糖后可促进胰岛素分泌的肽类激素；肠促胰素包括GLP-1和GIP，T2DM患者存在GLP-1缺乏，升高GLP-1具有治疗价值；GLP-1可呈葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌并降低胰高血糖素的分泌，还具有保护胰岛细胞的功能，并可能发挥心肌保护等有益作用；GLP-1类似物和DPP-4抑制剂均可以升高GLP-1水平，并具有很少引起低血糖、延缓细胞功能衰退和减少进食等优

39、点；GLP-1类似物的降糖效果可能优于DPP-4抑制剂，DPP-4抑制剂升高GIP水平的作用对T2DM没有明显的治疗价值。2微球蛋白科技名词定义中文名称：2微球蛋白 英文名称：2-microglobulin;2-m;2M 定义1：即MHCI类分子链。其以非共价键与MHCI类分子重链结合。 应用学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；主要组织相容性复合体和遗传（三级学科） 定义2：人血浆中的一种蛋白质，由99个氨基酸残基组成。其一级结构、三级结构均和免疫球蛋白中恒定区的结构域极其相似。也是型主要组织相容性复合体的一个组分。其血浆中的水平可以作为多种疾病的指标。 应用学科：生物化学与分子生

40、物学（一级学科）；氨基酸、多肽与蛋白质（二级学科） 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 2微球蛋白是由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种小分子球蛋白，分子质量为11800，它是细胞表面人类淋巴细胞抗原（HLA）的链（轻链）部分（为一条单链多肽），分子内含一对二硫键，不含糖；广泛存在于血浆、尿液、脑脊液、唾液以及初乳中。 正常人2微球蛋白的合成率及从细胞膜上的释放量相当恒定，2微球蛋白可以从肾小球自由滤过，99.9%在近端肾小管吸收，并在肾小管上皮细胞中分解破坏；故而正常情况下2微球蛋白的排出是很微量的； 由此： 血清2微球蛋白的升高可反映肾小球滤过功能受损或滤过负荷是否增加的情况

41、； 而尿液中排出2微球蛋白增高，则提示肾小管损害或滤过负荷增加； 在急慢性肾盂肾炎时，因肾脏受损，故尿2微球蛋白升高， 而膀胱炎患者则2微球蛋白正常； 肾移植患者血、尿2微球蛋白明显增高，提示机体发生排斥反应，因2微球蛋白合成加速，虽肾清除增多，而血2微球蛋白仍增高。一般在移植后23天血2微球蛋白上升至高峰，随后逐渐下降。肾移植后连续测定血、尿2微球蛋白可作为肾小球和肾小管病变的敏感指标。如肾移植虽有少尿，但血2微球蛋白下降者提示预后良好。排异时血2微球蛋白增高先于Cr，测定2微球蛋白，有助于诊断尚处于亚临床期肾发生的排斥反应。 尿2微球蛋白测定也有助于鉴别上、下尿路感染，上尿路感染易影响肾小

42、管对分子蛋白质的再吸收，尿2微球蛋白升高，而下尿路感染尿2微球蛋白不会升高。 2微球蛋白检测被认为是衡量糖尿病患者轻度肾功能减退和疗效观察的一项简便、精确而又敏感的方法。故而2微球蛋白的测定在临床上是有多种价值的。 项目名称尿液2微球蛋白 英文缩写2MG 参考值002mg/L 临床意义 1测定主要用于监测近端肾小管的功能。在急性肾小管损伤或坏死、慢性间质性肾炎、慢性肾衰等情况下，均可使得尿2MG显著升高。肾移植患者血、尿2MG明显增高，提示机体发生排异反应；肾移植后连续测定2MG可作为评价肾小球和肾小管功能的敏感指标。糖尿病肾病早期有肾小管功能改变，尿2G也会升高。 2在系统性红斑狼疮活动期，

43、造血系统恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞性白血病时，尿液2MG也有升高。 要求可以和血液2微球蛋白共同测定，共同用于上述疾病的诊断。特殊类型糖尿病的诊治一、概述糖尿病是一组临床综合征，任何导致胰岛细胞分泌功能下降和或胰岛素抵抗的因素都有可能使患者发生糖尿病。不同病因的糖尿病应采用不同的治疗方法，因而糖尿病的病因学诊断至关重要。虽然，人们将糖尿病分为1型和2型两种基本类型，但在临床上，常常会遇到临床表现介于1型和2型之间或兼有1型和2型特点的患者，使其诊断和治疗都存在一定的困难。本文将着重介绍几种临床表现特殊、在临床上容易误诊的糖尿病的诊断和治疗。二、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)成人隐匿性自身免

44、疫糖尿病（Latent autoimmune dabetes in adults，LADA）是一种缓慢进展的1型糖尿病。其特殊性在于：临床表现与2型糖尿病类似，而病因学本质不同，LADA患者体内可检测到胰岛自身抗体。LADA与经典1型糖尿病均为自身免疫破坏胰岛细胞所致，但后者胰岛细胞破坏的速率更快，临床上表现为急性酮症或酮症酸中毒起病，而LADA则表现为缓慢起病，一般在起病半年内不出现急性酮症或酮症酸中毒。根据1999年WHO关于糖尿病分型诊断的新建议1，LADA仍属于1型糖尿病，虽然它的早期（非胰岛素依赖阶段）临床表现与2型糖尿病相似，但胰岛功能呈进行性减退，及时诊断并在非胰岛素依赖阶段保护

45、其胰岛细胞功能对患者的预后非常重要。（一）LADA的诊断1LADA的诊断标准LADA目前尚无统一的诊断标准，单从临床特征如年龄、三多一少症状及体重指数（BMI ）和C肽无法正确诊断LADA。LADA的诊断必须进行胰岛自身抗体的检测。国外将谷氨酸脱竣酶抗体（GADA）和（或）胰岛细胞抗体（ICA）阳性的成年起病的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）视为LADA。中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所自1995年在国内逐步建立放射配体法检测GADA、酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2Ab）、胰岛素抗体（IAA）和羧基肽酶H抗体（CPH-Ab），参加国际糖尿病自身抗体标准化检测评估（DASP2003，IDS）灵敏

46、度与特异性在52个实验室中排第15位。1998年，本所综合相关临床、实验资料提出LADA早期（非胰岛素依赖阶段）诊断依据2：（1）发病年龄15岁而发病6个月内无酮症发生；（2）发病时非肥胖；（3）伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体；(4)具有1型糖尿病易感基因；(5)胰岛细胞自身抗体(GAD， ICA和或胰岛素自身抗体等)阳性；排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。具备第（1）点加上(2)、(3)、(4)点中任何一点为疑诊，具备（1）、(5)、三点可确诊。该标准强调胰岛细胞自身抗体检测在LADA诊断中的意义。2. LADA的临床阶段的判断LADA的发病过程在临床上分为两个阶段：（1）非胰岛素

47、依赖期：临床表现多与2型糖尿病相似，以非肥胖者多见，但近年肥胖者有增多趋势，发病6个月内无酮症，血浆C肽水平较低，血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药控制；(2)胰岛素依赖期：自起病后半年至数年，胰岛细胞功能进行性损伤，胰岛素分泌进行性减少而使患者发生口服降糖药继发失效，最终需依赖胰岛素治疗。LADA自发病至依赖胰岛素治疗的时间平均为35年，至少半年但也有10余年者。3LADA亚型诊断随着近年对LADA研究的深人，发现其临床表型具有明显的异质性，既有特别消瘦的，又有肥胖或伴有代谢综合征的。学者们在研究中发现这种异质性可通过抗体水平加以反映。2001年Lohmann等观察到ICA和GADA均阳性和

48、携高滴度GADA的LADA患者的临床特征更接近于经典1型糖尿病，而单一抗体阳性或携低滴度抗体的IADA患者则更类似于2型糖尿病，并将它们命名为“LADA-type 1”和"LADA-type 2"即LADA-1型和LADA-2型。中南大学湘雅二医院糖尿病中心的研究3同样发现以GADA滴度0.3为界划分的2个亚型患者的临床特点存在显著不同，低GAD-Ab滴度的LADA患者在起病年龄、发生酮症及合并高血压、高血脂的比例等临床特征方面与2型糖尿病相似；而抗体滴度较高者的临床表现更类似经典1型糖尿病，具有起病年龄小、胰岛功能差，较易发生酮症和更多依赖胰岛素治疗的特点。所以，可以将G

49、ADA滴度<0. 3的患者诊断为LADA-1型，该部分患者更类似经典1型糖尿病，需要依赖胰岛素治疗。GADA滴度0.3的患者诊断为LADA-2型，除胰岛素治疗外，还需要对其合并的高血压、高血脂等进行综合治疗，并改善其胰岛素抵抗，而对这部分患者残留胰岛细胞功能的保护则更为重要。4. LADA诊断中胰岛自身抗体的选择胰岛日细胞自身抗体是诊断LADA最重要的指标，应对各种胰岛自身抗体进行合理评价、优化选择。GADA和ICA是目前LADA诊断中两个最重要的指标。GADA持续时间长，一般认为其诊断价值优于ICA。但少年起病的1型糖尿病中，两者的阳性率都不超过70%，故依靠GADA和ICA的诊断方法

50、仍可能会造成LADA的漏诊。初诊为2型糖尿病的患者胰岛细胞自身抗体的检出频率依次为：GADAICAIAAIA-2Ab。就LADA的诊断而言，GADA的意义更大：（1） DADA较ICA敏感性、特异性更高；（2）GADA在体内持续时间长，有利于预测和诊断；(3) GADA检测方法较ICA简便、易于标准化和推广；(4)GADA对胰岛功能减退的预测价值优于ICA。目前多主张对GADA和ICA进行联合检测，任何一种抗体阳性即可诊断LADA。IA-2Ab出现频率低（23%），几乎只出现于GADA或ICA阳性者，因而诊断LADA的敏感性低。而且，IA-2Ab在LADA中与胰岛功能减退无明显关系，难以用于预

51、测，故目前不作为诊断DA的首选指标。IAA在LADA自身抗体检测中的敏感性亦低（1%3%），且对于胰岛素治疗诱导产生的胰岛素抗体（IA）和以低血糖为临床表现的“胰岛素自身免疫综合征”患者体内的IAA，临床检测并不能鉴别。IAA常与GADA和（或）ICA合并存在，当患者单独携带IAA时，其对1型糖尿病进展的预测价值很低，故难以成为独立诊断LADA的指标。目前，虽然联合检测GADA、ICA、IAA和IA-2Ab可提高敏感性，但仍不能达到100，故从2型糖尿病中识别I.ADA的效率偏低。梭基肽酶- H (carboxypeptidase - H， CPH )是1991年由Castano等通过免疫印迹

52、法证实的分子量为52 kD的新的胰岛自身抗原。周智广等4对高加索人的研究发现CPH-Ab在GADA阴性的2型糖尿病患者中的检出率高，提示该抗体对LADA诊断有特殊意义。而进一步对104例中国人2型糖尿病患者进行的研究显示5，CPH-Ab阳性者例（5.7%），而CPH-Ab阳性者均为GADA、IAA及IA- 2Ab阴性者，提示CPH - Ab虽然单独诊断LADA的敏感性不高，但与GADA联合检测可提高诊断LADA的敏感性。1992年，Rabin等采用1型糖尿病患者血清鉴别胰岛细胞表达抗原，首次识别出一种新的抗原组分ICA12（即SOX13），继而证实SOX13蛋白-SOX13 - Ab这一免疫过

53、程同样参与了自身免疫糖尿病的发生。中南大学糖尿病中心通过研究发现，SOX13-Ab的检测可以增加筛查LADA的敏感性。SOX13-Ab阳性患者具有病程长，临床表现跨度大等特点。其他非胰岛细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性检出率较高，但对LADA的诊断却无特异性。总而言之，LADA患者的筛查采用GAD- Ab和CPH- Ab联合检测效率最高6，而对临床上无肥胖、血浆C肽水平低或易出现口服降糖药失效等高度怀疑LADA而GAD-Ab和CPH-Ab检测均为阴性的患者，加用SOX13-Ab检测有助于LADA的诊断。5与其他类型糖尿病的鉴别（1） 2型糖尿病LADA是从貌

54、似2型糖尿病的患者中筛选出的1型糖尿病，在临床上并不少见。LADA与2型糖尿病的鉴别主要是依赖胰岛自身抗体的检测，也就是说，LADA患者除胰岛自身抗体阳性外，可与2型糖尿病的临床表现完全一样。因此，对临床上诊断为2型糖尿病的患者进行胰岛自身抗体检测，尽早鉴别LADA和2型糖尿病，积极进行饮食、运动及胰岛素治疗，使血糖及糖化血红蛋白控制在正常范围，对保护存留部分的胰岛细胞功能、长期稳定病情及防止糖尿病并发症非常重要。(2)儿童期发病的缓慢进展自身免疫性糖尿病（LADY)虽然LADA在30岁以后多见，但儿童期发病者亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病，简称为LADY（latent autoimmune

55、 diabetes in the young)。按ADA和WHO新建议，考虑LADY也应属于1型糖尿病中的自身免疫性缓慢起病型。（3）成年酮症酸中毒起病的1型糖尿病成年酮症酸中毒起病的1型糖尿病属晚发性1型糖尿病(late-onset type 1 diabetes mellitus），与LADA的区别是酮症酸中毒发生和胰岛素依赖出现早，无较长时期的非胰岛素依赖阶段，而LADA此阶段大多认为至少应超过半年，平均2年左右。（4）青少年期起病的成年型糖尿病（MODY）非肥胖的年轻成人尚需与线粒体糖尿病和青少年期起病的成年型糖尿病（MODY）鉴别，鉴别诊断依靠家族史及突变基因的检测。（二）LADA的

56、治疗针对LADA患者胰岛细胞遭受缓慢免疫破坏的特点，最佳的治疗方式应兼顾延缓自身免疫并能保护胰岛细胞功能。不同的治疗模式可对LADA患者的胰岛功能和预后产生不同的影响。1口服降糖药（1）磺脲类药物：对临床确诊为LADA的患者应避免使用磺脲类药物。磺脲类药物降糖机理为促进ATP依赖性钾通道的关闭而刺激胰岛素分泌，虽然亦能控制尚处于非胰岛素依赖阶段的LADA患者的血糖，但其刺激细胞抗原性物质的过度表达，从而激活针对细胞的免疫反应，最终加速细胞的破坏。(2)双胍类药物：对于胰岛素抵抗明显的肥胖的LADA患者早期可考虑使用双胍类药物。双孤类药物降糖机理为抑制肝糖输出、促进外周组织对葡萄糖的摄取即提高胰

57、岛素敏感性，它无胰岛素促泌作用。动物试验显示其对疾病进程和胰岛中淋巴细胞浸润均无影响，提示双胍类不会干扰导致细胞破坏的病理机制。(3)格列酮类药物：格列酮类药物有改善胰岛素抵抗、抗炎和免疫调节作用，还可保存内源性胰岛素和促进胰岛素合成，其抗炎作用表现为可降低血中IFN-，和TNF-等细胞因子水平。动物试验显示曲格列酮和罗格列酮能阻止NOD鼠发生糖尿病。中南大学糖尿病中心初步研究显示罗格列酮单用或与胰岛素合用治疗LADA可保护细胞功能，效果优于磺脲类药物组或单用胰岛素组。2.尽早使用胰岛素LADA患者应尽早使用胰岛素保护残存细胞功能。使用胰岛素不仅使细胞得到休息、减少自身抗原的异常表达、促进残存日细胞修复，还有诱导免疫耐受、提高Th2细胞功能及抑制细胞凋亡的作用。