肝功能不全分级方法概述

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6、 136-13742黎同明离洁主桂存.乌梅水烈液饭静催联及抗惊厥作用实歎研 究J中医学M.201lf 26(7):818-82043张理平壬英豪张海燕等乌梅抑制黑色索的机制J福建中 医为大学 ft.2011 21 (5)：12(2011-10-26 收稿 2012-01-04 修冋)www. zgys. org综 述www. zgys. org综 述肝功能不全分级方法概述朱珠'曾运莉'孙钢2杜小莉'(中国医学科学曉北京协和医院1.药剂科,2.消化内科 北京100730)关铁词肝功能不全；分级方法；饥述中图分类号:R575文献标识码:A文章编号：IOQ«-(M9

7、X(2012)03-04!8-04www. zgys. org综 述www. zgys. org综 述肝脏是人体E大的实质性脏器和消化腺体具有分泌、 合成、代谢和排泄等名种功能辆毒、病理利化学物质等各种 因素均可影响肝实质细胞及肝组织正常结构,引起肝功能不 全，使约物的肝脏代谢受阻而引发意外。恰当评估肝功 能，有利于适当调整用药剂堆.保证用药安全。肝功能的评价方法有便捷的生化检杳、组合肝功能指标 的4个半定培分级方法和影像学检育等.但由干肝脏的生理 功能复杂尚无评价肝功能的待异性或统一的指标。本文槪 述了临床认可的5种肝功能不全分级方法。1生化检査转敏酶包括天冬门氨酸氨基转移IW(AST)和丙

8、氨酸氨 基转移IWCALT).催化L-门冬氨酸或L内氨酸与a-酮戊二 酸之间的转移反应,AST和ALT正常值为:健康成年男性13 4OUL =健康成年女性10-28 U-L G2 O在排除其他 脏器的病变时.测定转範酶被认为是反映肝细胞损書的标准 试验，有1%的肝细胞破坏则血清中转氨酶水平升高I 倍”。ALT比AST更敏感，诊断灵敏度分别为96%和 71%,o而AST除可反映中虚性肝炎之外.其增高亦与心肌梗死、心肌炎、朕腺炎有关。胆红索是血液循环中衰老红 细胞在肝、脾及竹腿的单核吞噬细舱条统中分解和破坏的 产物"肝细胞对胆红累的转运缺陷、结合缺陷、排泄障碍和 胆ifism均会引起胆红

9、索代谢障碍。临床上通过检测血清 总胆红索(TBIL)辅助诊断肝脏疾病和胆逍梗阻其正常值 为34171 T 1/'(02-10 mg')。破性磷酸篦 (ALP)是肝脏疾病的检査指标之一，其正常值为27 - 107 U 1/'1叫使用生化检査结果评估肝功能不全时常常用其超岀正 常值上限(upper limit of normal, ULN )的倍数来表示。ALT > 3ULN町作为肝损書的敏感而待#指标若ALT>810ULN 或者ALT>3ULN且TBIL> 2ULN则是预测严重肝损害的 特异指标.表明肝脏实质细胞受到损寓1。美国国家癌症研 究所(N

10、CI) 2009年发布的不良事件呈报指南(CTCAE 4 02)中依居ALT、AST和ALP水平将肝功能不全分成5 级叫目前国賦通用的采用生化指标进行肝功能不全分级和 肝功能损害分巾7，详见表1、表2。www. zgys. org综 述www. zgys. org综 述通讯作者：朱珠 Tel：(010)65296513 E-mail：zhtuhuW |>umch. cn中国药师 2012 年第 15 卷第 3 期 China Pharmacist 2012. Vol. 15 No. 3混合型XEt>2 -3LU且 ALP>2ULN>2 H<52 Child-Tur

11、cottef CT)评分项R|分2分3分肝性脑構（期）无1或23或4腹水无易消退难消退脚红 *(mg.dr,)<22-3Fl 蚩白(g-dK1)>3.52835<2.8凝血倚廉时间3）<446M6表 4 Child-Tun-otte-Pugh 评分方法表1采用生化指标划分肝功能不全的严垂程度评价描标1级2级3级4级ALT或>1 -33-51 LT 或>5 _20113 或>20ASTCLN>3lLNh>5(JLN(2 周)ULNALP>1 -2.5>2.5 -5>5 -20>20ULNCLNCLNULNBIL>

12、1 -15 I LN>1.5*3 I LN>3-10LLN>10 I LN注:矶无症状b同时出现疲劳忌心冲吐右上腹摘发热发疹或嗜酸细胞增多表2生化指标与肝功能损害分型生化指标町怨程匕_ 胆汁逆枳型ALT ASTALT>2-3ULN ALP>2VLN 或ALPALT/ALP=5W21964年.Chilci和Turcotte首次提岀了肝功能损害分级 系统一hild-Turcotte评分用于肝硬化患寻门体分流术风 险的预测'】。该分级系统采用後水.脑病、营养状况、血清胆 红素和血清门蛋门五项指标.将肝硬化患者分为A、B、C级 （见表3）。对128名经选择性门腔静

13、脉分流术患者的死亡 率冋顾性研究发现A、B、C级患者的死亡率分别为0%, 9% .53% ".即评分为C级的患者手术预后差。此评分已 得到广泛临床应用存在的局限性包括":非连续性评 分;主观性强.评估腹水、脑病、营养状况为非诫化指标，受 主观因素影响较大主观指标;各项指标独立评价。表3 Child-Turcotte评分方法项LIA级B级C级血清月1”【素(»unol -L-1)<34.234.2 *51.3>51.3血浆门蛋门（）>3530-35<30腹水无易捋制难控制无轻度好便好左3 Child-Turcotte-Pugh (CTP)评分

14、1973年.Pugh对Child-Turcotte评分方法进行改良.用客 观指标凝血林原吐间（PT）轿代了主观指标仃养状况.并按 照竊情轻电程度埒5项指标进一步计为】、2、3分见表 4 12。5项指标的分值之和为CTP分值.56分为CTP评分 A级或轻度肝功能不全.7-9分为CTP评分B级或中度肝 功能不全,10 15分为CTP评分C级或取度肝功能不全, 由于CTP评分分级简单.在过去30年中广泛地应用肝移植 手术前的肝功能评价利肝侵化患者的偵后评估"J, OFDA和EMA分别于2003年和2005年发布了药物在肝 功能不全患者中的药动学研究指南.均推荐使用CTP评分 评价肝功能,4

15、J5i0 FDA分析f 1995年至1998年完成的57 项肝功能不全患者蔚动学研究，结果显示有31项（55%）研 究采用CTP评分评价肝功能不全.其中19项对口眼药物庄 正常人和肝功能不全患者的清除率进行比较研究，17项研 究结果显示口眼药物清除率勺肝功能不全旱.负相关（0.1W ，W0.5）16项评分为CTPB级患者属于肝代谢功能不全。 由此可知.CTP评分町用于肝功能不全患者筠动学研究的肝 功能评价和分级"与CT评分相比CTP评分方法的客观指标较多.但应用 中依然存在局限“小“：便用主观指标:腹水和脑病;非 连续性评分，分段表示有“底值”和顶值”效应;同一分 级相同分值的患者病

16、情可能相屋很大，评价区分能力有限 不包含肾功诡评价指标，有研究表明增加了血清肌肝指 标的CTP评分会更优，但还需更多的研究数据去证实;血 清胆红素、血清白蛋白和凝血酶原时间并非诊断肝脏疾病的 特异性指标，不能直接反映肝脏消除药物的能力。钱林学等”在ctp评分的星础上提出r只有3项指标 （白贵白、腹水、脑病）的分法又称CTP新法评分是适应中 国以慢性肝炎肝硬化为主的评分系统.见表5。它根据四项 分值之和分为四个等级包括3分.4 -5分、6 7分、7分。 根据I：述指标对I 197例肝硬化患者的预后分析.表明CTP 新法所选的3项指标能很好地反映患咅预后。马红英等" 对138例肝硬化死亡

17、病例的冋顾性研究中对CTP新法和 CTP评分进行比较，上消化逍出血H.CTP新法评分为67 分.7分或CTP评分为B级.C级的死亡病例分别为21例 （35.6%） J6 例（61 0% ）、32 例（54.2% ） .24 例（40.7% ）； 肝性脑病且C7P新法评分为6-7分、7分或CTP评分为 B级.C级的死亡構例分别为12例（34.3% ）.23例 （65.7% ）.20 例（57.1% ）.14 例（40.0%）.结果表明:CTP 评分为B级者与CTP藉法评分为7分的预后判断相当， cm评分对我n以肝陵化为主的群体危险度估计过低"n 前CTP新法在我国的肝硬化患者的应用研究

18、较少，有待更 多的实验研究证实其适用性和有效性。表5 Child-Tiirrotte-Pugh新法评分方法1分2分3分4分)>3.535303.0-2.5<2.5腹水（量）无少易控制中等较堆柠制多.堆控制脑病（级）无1 2233-44 Mayo评分为r对原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者肝移植的生存 率进行预测.Mayo Clinic医学中心的Dickson ER等于1989 年创立Mdyo评分（“叽risk score.MRS）.其预测准确性在 106例肝硬化恵者中得到证实*%该计算公式为/? =0.871 xin0.058x胆红素（jimol -L*1） -2.53xln0. I

19、 x 白蛋 白（g-f1） +0.039 x（年龄）+2.38 x In：凝血酶原时间 （«） +0.859 x水肿积分（0分为无水肿;0.5分为水肿可控 制；1分为水肿堆控制）。当MRS值为7.8时表明患音适宜 做肝移槓手术”。Mayo评分为连续性评分系统.评分指标有适当权IR.缺 点是水肿为主观指标且年龄并非侦后的独立危险因素：秦 向荣等”冋顾比较了 Mayo评分和CTP评分对106例肝炎刃9www.帝乩 org综 <后肝硬化患者的预后评估结果显示两种评分均能准确评估 预后通过 ROC（ receiver operating characteristict 受试者特征 曲线

20、）可知Mayo评分在3个月预后中优于CTP评分（AUC： Mayo 评分：O.882tCTP 评分：0.840.P <0.05 ）,评估 1 年预 后两者无差异（AUC：Mayo评分:0802.CTP评分O790.P >0.05）.而在2年预后中CTP评分优于Mayo评分（AUC： Mayo 评分：0.656.CTP 评分：0 720.P <0 05 ） ° Mayo 评分更 适宜评估急性肝硬化或危敎患者.而CTP评分适用于中长 期肝硬化患者。5 Model for End-stage Liver Disease（ MELD）评分2000年.Malinchoc等21

21、开始运用MELD评分预测经颈 静脉肝脏内门体静脉分流术生存率。MEI.D评分是连续性定 崑评分系统.评分桶标有适当权柬.评价指标包括血清胆红 素、血清肌肝、国际标准化比值（INR ）和病因.计算公式为 Risk score =0.95? x ln肌肝（mg dl *1） +0.378 x ln胆红索 （mg-dl-'） +1.12xln（INR） +0.643 x 病因（酒梢性和淤胆 性肝硬化取0,其他取1） 22。Kamath等23为f应用方便将 公式改良为:MELD=9.57xln肌<«"） +3.78 x In 胆红M（mg-dl-'）+（l.2

22、xln（INR） +6.43 x病因（酒精性 和淤胆性肝侵化取0.其他取I）。这两个公式只是缶达方式 不同但所得结果一致。MELD评分越岛说明患者病侑越严 重预后越差.生存率越低：MELI）的有效性任失代偿期肝硬 化住院患者、非胆汁件肝硬化门诊患昔、原发性胆汁性肝硬化 患者和自1980年以来患肝硬化的患者四绢中得到验证,C统 计值在这四组患昔当中分别为0.87、7和0.78 22 （C 统计值M0.7表明为临床有效的检奁方法也）.因此MH.D评 分可用来评价终末期肝病患者病情严雨:程度和短期预后，决 定终末期肝病患者肝移植的先后颗序。MELD评分方法的优点为，, U-MJ :指

23、标客现性强ft 易获取。增加了肾功能评价指轿，有研究表明在肝硬化患者的短期预后方面.MEII）评分比包含血清肌酢的CTP评 分更准确r有统计数据支持，其评价终末期肝转较精确。 1NR代替礙血酶哝时间（PT）.统一标准.具有可比性。其 缺点为:易受Gilbert综合征和利尿药等的影响。适用 性未完全确证° MELD评分标准是以欧黃的酒精性肝病和 丙型病毒性肝炎为主要詳体铠立的.其是否适用干中国以乙 型病產性肝炎为主的群体有待验还“目舸对于ME1J）评分是否优于CTP评分还存在争议。 Srmpere等"在201例急性静脉曲张破裂岀血的肝暁化患 者的牛存率预测研究中,MELD的6

24、周、3个月J2个月和36 个月的C-统计值分别为9.0. 79.0.74.CTP的C统 计值分别为.72.结果显示无论是对短期 还是长期的生存期W.MEU）评分比CTP评分更准确“ Jiang ZS等28在55例慢性重型肝炎总考的生存期侦测研究 中显示MELD评分与疾病分级的相关性為Y CTP评分 （MELD：r=0 689,P<0.01 ：CTP :r =0.428,P<0.01）,表明 MELD评分优于CTP评分。但是Chnlongitas等19对16项 比较MELD评分和CTP评分评估预后的研究进行系统性分 析（8项：2569名

25、慢性肝病患者;8项：1 360名行门体分流术 的肝唤化患者），只有2项研究（I项：145名名慢性肝病患 #;1项：140名行门体分流术的肝硬化患者）的结果表明 MELD评分优于CTE评分，其他研究未显示明显差猝-因 此由于肝脏疾病的种类和程度不同.关于MELD评分是否 优于（:TP评分有待进一步研究。6小结生化指标主翌用于辅助临床判断肝功能损害的类型和程 度，而 Child-Turcotte%ChiM*Turvotte-Pugh .Mayo 评分.Mf*：【D 评 分则主要用丁临床侦石评估.务件具优缺点和适用范国。各 种肝功能评价方式的待点比较见表6。恰半地评估肝功能不 全既是安全用药的需要也

26、可判断药物性肝损寓程度°www.帝乩 org综 <衰6五种肝功能不全分级方法的特性比较血丿】评价定址变"数/变議幵功能对数指标评分评估应用方法总变療数选择评价指标变换权改计畀生化检奇1/1-连续-肝损弁判断CP评分3/5经验性-非连续-7肝枝化患&门体分流术生存爭侦测利预厉评估CTP评分2/5经脸性-非连续7评估慢件肝病的预右（主耍是肝碑化）确宦肝移杭 虢庠；肝功能不全列动学实於的肝功能分级Mayo评分4/4统计学77连续77原发件胆汁性肝顾化患苕的短期预肩评估MEU）评分3/3统计学777连续77判斯终未期胖病转情、预后和确定肝侈www.帝乩 org综 &l

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