160)临床药师对1例肺栓塞患者药物相互作用致INR值未上升原因分析

1、临床药师对1例肺栓塞患者药物相互作用致INR值未上升原因分析罗晓亮(南昌市第九医院药管科 江西 南昌330002)摘要 目的：通过临床药师对患者在院治疗期间药物相互作用分析，保障肺栓塞患者用药的安全有效。方法：临床药师对1例肺栓塞患者治疗期间进行密切的观察及综合文献分析，针对性提出用药建议。结果：通过药学监护指导，明显提高了肺栓塞患者用药的安全性、有效性，提高了患者的治疗效率。 结论：临床药师积极参与患者临床药物治疗，协同临床医生优化给药方案，有利于促进患者的用药安全性与有效性。关键词 肺栓塞；临床药师；药物相互作用；药学监护指导The clinical pharmacists in 1 ca

2、se of pulmonary embolism of patients to drug interactions INR was not rise cause analysis luoxiaoliang ( Department of Pharmacy ; The ninth Hospital of NanChang Nanchang 330002 china )Abstract Objective: to patients with clinical pharmacists in by hospital during treatment drug interaction analysis,

3、 guarantee of pulmonary embolism treating patients is safe and effective. Methods: clinical pharmacists in 1 case of pulmonary embolism patients during the closely watched and comprehensive analysis of literature, puts forward Suggestions drug. Results: pharmaceutical care by guiding, obviously impr

4、oving the pulmonary embolism of a patient's drug safety and effectiveness, and improve the patient's treatment efficiency. Conclusion: clinical pharmacists actively participate in clinical drug therapy, patients with collaborative clinicians optimization dosing patients, be helpful for promo

5、ting drug safety and effectiveness.Key words Pulmonary embolism; Clinical pharmacist; Drug interactions; Pharmaceutical care guidance 肺栓塞（PTE）是以各种栓子阻塞肺动脉系统为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称。PTE为来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病。引起PTE的血栓主要来源于深静脉血栓形成（DVT）。抗凝治疗为PTE和DVT的基本治疗方法。评价病人抗凝作用程度的指标为国际标准化比值（internationalnormalized）简

6、称INR值。目标 INR值依病情及治疗情况而定 ,一般我国肺栓塞患者的INR目标值为2.03.0；大于 75岁的老年人、出血的高危患者、体重低于 50 kg、肝功不全患者 ,目标 INR可以调低至 1.62.51 。因而临床通常依据患者INR值对患者进行个体化给药，维持适宜的剂量，以达到理想的治疗效果。临床药师对1例肺栓塞患者INR值经多次增加华法令剂量后数天维持在1.0以下未达目标值的用药分析如下：【临床资料】1.病例资料1.1现病史：患者，女性，82岁，体重46Kg，于20余天前无明显诱因出现胸闷，偶有咳嗽，干咳为主，感恶心、腹胀，午后发热，最高体温为38.6度。无胸痛、咯血，无返酸、暖气

7、，无腹痛、腹泻。伴双下肢不对称浮肿。遂至我院门诊就诊，行胸部CT（平扫+增强）示右下肺动脉、门静脉充盈缺损，双下肢静脉血管彩超示双小腿肌间静脉右侧胫口静脉血栓形成。门诊以“肺栓塞”收住呼吸科。患者自起病以来精神、饮食、睡眠尚可，大小便正常，体重无明显减轻。出院时间：2010年11月26日1.2既往史：既往有高血压史10余年，口服苯磺酸氨氯地平降血压，血压控制稳定；既往有II型糖尿病史5年，口服阿卡波糖降糖治疗，血糖控制为（空腹5-6 mmol/L，餐后11 mmol/L）；既往有结核史6个月，已服6个月异烟肼、利福平、盐酸乙胺丁醇、 吡嗪酰胺等抗痨药。否认肝炎病史，否认其他传染病史，否认输血史

8、，否认药物过敏史，否认药源性疾病，否认食物过敏史及食物中毒史，否认手术及外伤史，否认其他重大疾病史。1.3长期医嘱：药物名称用 量用 法时 间盐酸莫西沙星氯化钠（拜复乐）400mg ivgtt qd 11.05-11.12螺内酯片（安体舒通）+0.9%NS100ml20 mgpo bid11.05-11.10异烟肼片300mgpo qd11.05-11.17盐酸乙胺丁醇片750mgpo qd11.05-11.17利福平450mgpo qd11.05-11.17吡嗪酰胺2片po Tid11.05-11.17苯磺酸氨氯地平片（安内真）5mgpo qd(8am)11.05-11.26阿卡波糖 50m

9、g po Tid 11.05-11.26低分子肝素钙注射液（博璞青）4000单位皮下注射11.05-11.16华法令钠片2.5mg（半片）po qd(8am) 11.08-11.12华法令钠片5mg（1片）po qd(8am) 11.13-11.16华法令钠片7.5mg（1片半）po qd(8am) 11.17-11.20华法令钠片10mg（2片）po qd(8am) 11.21-11.25华法令钠片7.5mg（1片半）po qd(8am) 11.26出院带药1.4实验室检查1.4.1分别于入院第一天及第三天痰找结核杆菌3次：夜间痰找到结核杆菌。1.4.2入院第一天胸部CT：示左上肺上叶及右肺

10、后基底段见条索样密度增高影，右下肺动脉见充盈缺损影。门静脉见充盈，旁边见多数侧支循环，肝周围见弧形低密度影，胃体壁增厚。2010年5月外院CT示：右下肺块影。1.4.3入院第一天双下肢静脉血管彩超：示双侧小腿肌间静脉右侧胫后静脉血栓形成。1.4.4入院第一天腹部超声：门脉内栓子形成，脂肪肝，腹水，脾脏、双肾未见明显异常光团。1.4.5入院第二天急查餐后2小时血糖：10.3 mmol/L1.4.5凝血系列：入院第一天： D-二聚体2.1 mg/L、 INR 0.73入院第三天： D-二聚体12.2 mg/L、INR 0.95入院第六天： D-二聚体23.1 mg/L、INR 0.821.4.6凝

11、血系列INR值曲线图：1.5临床诊断：1、肺栓塞2、肺结核3、高血压病4、II型糖尿病5、脂肪肝2.【用药分析】2.1患者住院治疗期间INR未能够上升可能与何种药物有关？仔细阅读患者的凝血功能报告，从入院第一天后患者的INR值一直都较低。经过多次调整华法令钠剂量，由每日2.5mg至每日7.5mg，INR依然未上升。经临床药师仔细分析患者的用药情况，认为可能为华法林与抗结核药间的药物相互作用所致。临床药师与医师进行讨论，就暂时停用抗结核药物达成一致，征得患者同意于入院第十三天日停用抗结核药。入院第十五天凝血功能示：INR 1.09；入院第十七天：INR 1.17；入院第二十二天：INR 1.66

12、。最后分析：患者INR长时间未能上升与抗感染药及降压药、降血糖药等无关。2.1.1患者在服用华法林的同时还于入院第一天至入院第八天给予了莫西沙星氯化钠注射液400mg，qd，有报道，氟喹诺酮类药物能增强华法林的抗凝血作用2、3，由此可知，氟喹诺酮类应会加速INR值的上升。2.1.2患者有高血压病史10余年，在院期间一直服用苯磺酸氨氯地平片（安内真）降压，经查阅参考资料，磺酸氨氯地平片说明书中载明：氨氯地平与华法林合用不改变华法林的凝血酶原反应时间；故该药并不会影响INR值的上升。2.1.3患者有II型糖尿病5年，在院期间一直服用阿卡波糖降糖。经查阅参考资料，相关文献表明阿卡波糖会增加华法林的抗

13、凝作用3。故相反该药会加速INR值的上升。2.1.4患者有6个月的结核史，入院前一直在服用抗痨药物-异烟肼片、利福平、盐酸乙胺丁醇、 吡嗪酰胺。华法林药品说明书示：肝药酶诱导药会加速本药的代谢，减弱其抗凝作用。在上述4个抗结核药中，利福平为肝药酶诱导剂。经查阅参考文献，有报道异烟肼能增强华法林的抗凝血作用，机制不明，没有另二个药影响华法林疗效的报道资料。故怀疑为利福平影响了华法林的药效而导致患者INR值长时间未能上升5、6、7。2.1.5患者入院后前七天INR一直未上升还可能与利尿剂安体舒通有关，相关文献报道：安体舒通为肝药酶诱导剂，能显着减低华法令的抗凝作用及血药浓度,增加华法令的肾清除率.

14、可使凝血酶原时间缩短24%。为保证病人用药安全与有效，两药应避免同服8。2.2出现该反应的理论研究资料2.2.1华法林是使用广泛的一种抗凝剂，主要用于血栓栓塞疾病及房颤病人的抗凝治疗。酶抑制剂可加强华法林的作用， 酶诱导剂则可引起患者INR值一直升不上去，甚至导致华法令的抗凝治疗失败。 2.2.2利福平对肝微粒药酶有诱导作用 ,为一强诱导剂 ,可引起药物相互作用9。已有充分的文献报道表明，肝微粒体酶诱导作用的出现常常伴随着肝脏重量的增加和微粒体蛋白含量的增加。利福平显著增加相对肝脏重量、 肝微粒体蛋白含量和肝微粒体细胞色素含量， 并显著增加细胞色素还原酶和氧化酶活性。 这充分证明，利福平对小鼠

15、肝微粒体酶具有显著的诱导作用10。2.2.3利福平诱导肝药酶活性,可加快抗凝药物的代谢,减弱其抗凝作用。停药后,此作用仍可持续 710d。与华法令合用,会降低其抗凝效果, 往往须增加华法林用量，如果停用利福平后,有可能发生出血，所以必需监测凝血酶原时间11。2.3患者发生该反应的并存因素2.3.1华法林用药剂量受很多因素的影响 ,这其中包括:维生素 K的摄入、种族、年龄、疾病、性别、合并用药、体重指数以及遗传等方面的因素 。2.3.2由于不同厂家的华法林制剂工艺及处方存在差异，华法林生物利用度不同，也会导致INR值的改变12。2.3.3饮食因素：进食大量的十字花科类蔬菜如波菜，还有豆奶等，由于

16、其含有大量可促使血液凝固的维生素 K，可削弱华法林的抗凝效果。3.【总结】综上所述，患者在先后同时使用的药物中，莫西沙星、阿卡波糖、异烟肼均会增强华法林的抗凝血作用。其他苯磺酸氨氯地平片、盐酸乙胺丁醇片、吡嗪酰胺片等无相关文献报到会对华法令的抗凝作用产生影响。患者开始使用肝素冲击治疗，后华法令叠加使用肝素9天，但患者的INR值二十多天仍在1.0左右。说明极可能为利福平与华法林的药物相互作用所致，同时也表明肝药酶诱导剂对华法林的药效影响很大。肺栓塞同时有肺结核病的患者，因为华法林的治疗指数狭窄，在两类药物的联合应用时，应密切关注药物相互作用，监测INR值，并随时调整药物的使用剂量，以防过度抗凝引

17、起严重出血，反之洽疗失败又可导致原有的血栓栓塞病复发。本病例提示我们一些细小的发现往往能帮助临床解决关键问题，为患者提供有效的药学服务。临床药师从患者入院起就应以积极的态度参与到药物治疗中，往往患者在治疗过程中常常出现一些异常情况，临床药师应仔细观察和查找原因，分析是否为药物所致，迅速检索相关疾病治疗指南及其它国内外权威文献资料报道，协助临床医师制订药物治疗方案，不仅让临床药师的医学知识水平得到提高，而且能适时对医师用药提出合理性建议，保证了药物治疗安全有效性，并积极推动临床药学的发展。参考文献：1、陈茂蓉,王槐芾.华法林抗凝治疗药学监护.实用医院临床杂志J,2009,3,6 (2):110111.2、杨昌山,氟喹诺酮类抗生素与华法林之间有相互作用J,中国处方药,2006,3:64.3、吴遵宏,华法令钠与氟喹诺酮相互作用不良反应报导J,药学进展1992,02:18-19.4、潘绮玲,门诊新近合并用药对长期使用华法林患者的凝血功能影响相关药学服务J,中国民族民间医药2010,3:60-61.5、王少华,利福平与其他药物的相互作用J,青岛市市立医院临床药理基地,中国临床医生，2000,28 (9)：12-13.6、张洁、谭浩,利福平与其他药物相互作用研究进展J,天津药学2009,21,1