新型医药中间体依地普仑技术报告

1、新型医药中间体产品开发技术报告河北天亚科技有限公司一、项目研究的必要性（S）-依地普伦是合成精神类治疗药物草酸（S）-依地普伦的关键手性中间体。草酸（S）-依地普伦（escitalopram，Lexapro）又称草酸艾司西酞普兰，为西酞普兰的左旋异构体,是高度选择性的5-HT再摄取抑制剂，由丹麦Lundbeck公司研发，后转让美国ForestLaboratories公司。2002年3月15日，在瑞士首次上市。同年8月，获美国FDA批准，1个月后在美正式上市。Lexapro在美上市后备受广大医务人员与患者的推崇，影响力迅速扩大，销售额扶摇直上。作为手性抗抑郁药物，与被称为抗抑郁药"五朵

2、金花"之一的西酞普兰（Citalopram）相比，具备疗效大大增加而服用剂量低的优势，其不良反应更为轻微。近年来，（S）-依地普伦销售喜人，从2002年的前200位商标名药排名之外到2003年就进入世界排名的第三十四位。 据了解, 目前国内基本没有自主研制的抗抑郁药专利药物, 国内抗抑郁药生产厂家的产品还是上一代的产品, 毒副作用大，国内抗抑郁药领域主要被跨国制药企业占领。草酸佐依地普伦只在美国享有专利保护至2004年, 故不存在行政保护问题, 经查阅无中国专利, 即该药不存在国内外专利和行政保护情况。目前，国内尚未有厂家开发草酸佐依地普伦，有效仿制和模仿创新将会使该品种在中高端的国

3、内药品市场中占据一定份额。 本课题旨在研究用廉价无污染的催化剂合环，解决污染问题。采用新的拆分工艺和价廉的拆分剂，提高拆分收率，突破拆分收率低的技术瓶颈，降低成本。简化工艺操作，提高工业生产的可操作性。它的研发成功可推动草酸（S）-依地普伦替代进口，降低抗抑郁药的价格。二、（S）-依地普伦制备研究1、工艺路线的确定依现有文献报道，依地普仑消旋体的合成路线大致有三条，如下：第一条合成路线： 此路线原料难以购买需要自行合成，且所用试剂价格昂贵，不适宜工业化生产。第二条合成路线：此路线各步反应较易操作，原料易得，收率也较高。第三条合成路线：综合分析上述文献特点，综合考虑制备成本等因素，经试验摸索，我

4、们采取以下工艺路线：以5-氰基苯酞为原料，分别与对溴氟苯、3-二甲氨基丙基氯进行两步格氏反应，得化合物3。化合物3经拆分，得到光学纯化合物4。然后在催化剂作用下合环，得到化合物5，经精制得到目标化合物1。工艺路线：2工艺流程图化合物2制备工艺流程图：四氢呋喃镁屑室温搅拌对溴氟苯溶液对溴氟苯格氏试剂5-氰基苯酞四氢呋喃室温搅拌化合物2 THF溶液化合物4制备工艺流程图：四氢呋喃镁屑回流3-二甲氨基丙基氯室温搅拌3-二甲氨基丙基氯格氏试剂室温搅拌化合物2四氢呋喃溶液室温搅拌1. H2O;2. HOAc;3.NaOH萃取EtOAc浓缩油状物异丙醇搅拌2.氢溴酸1.水过滤化合物3 . HBr解盐碱化合

5、物3异丙醇回流拆分剂冷却抽滤化合物4的拆分剂盐搅拌水NaHCO3萃取EtOAc干燥浓缩化合物4化合物1制备工艺流程图:化合物4二氯甲烷三乙胺搅拌催化剂洗涤1.NaOH溶液2.饱和NaCl溶液干燥过滤浓缩化合物13简单工艺过程与工艺条件的优化3.1化合物2的合成对溴氟苯与Mg粉在THF中做成格式试剂后，室温下与5-氰基苯酞反应，得化合物2的反应液，反应液不经处理，直接用于下步反应。3.2 化合物3的合成在化合物2的反应液中，加入3-二甲基氨基丙基氯的THF格式溶液，室温反应，得到化合物3的氢溴酸盐。化合物3的氢溴酸盐经NaOH解盐，得到化合物3棕黄色油状物。2步收率86%。考察了对溴氟苯、5-氰

6、基苯酞和3-二甲基氨基丙基氯的最佳投料比（表1）。实验结果显示：最佳投料比为：n(5-氰基苯酞):n(对溴氟苯):n（3-二甲基氨基丙基氯）= 1:1.2:1。表1 最佳投料比考察序号n(5-氰基苯酞):n(对溴氟苯):n（3-二甲基氨基丙基氯）化合物3收率/%11:1:17521:1.1:18131:1.2:18641:1.3：18651：1.2：1.1853.3 化合物4的合成化合物3与拆分剂在适宜的溶剂中反应，得到化合物3与拆分剂形成的盐，重结晶3次，然后用饱和碳酸钠解盐，萃取，浓缩，得到淡黄色油状物，化合物4的收率为25%。对拆分剂的种类作了研究（表2）。结果显示，（+）-D-二对甲基

7、苯甲酰酒石酸与我们优选的新拆分剂效果相当，但（+）-D-二对甲基苯甲酰酒石酸的价格要昂贵得多，因此，新拆分剂现出成本低的优势。表2 拆分剂的选择序号拆分剂化合物4的收率/%光学纯度/%1（+）-D-二对甲基苯甲酰酒石酸2599.52新拆分剂25993（+）-酒石酸15993.4化合物1的合成 在CH2Cl2与三乙胺存在下，化合物4与合环催化剂在较低温度下反应，用5%NaOH溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到黄色油状物，真空精馏，得到纯品，收率95%，纯度>98.5%，光学纯度达99%以上。对合环催化剂进行了筛选（表3）。结果显示：新催化剂收率高，为最优。并且，新催化剂廉价，革除了普通

8、酸性催化剂造成的废水污染，简化了操作，降低了成本。表3 催化剂的筛选序号催化剂收率/%1磷酸822磷酸二氢钾803新催化剂954PCl5785对甲苯磺酸88催化剂用量的选择（表4）。结果显示，n(化合物4):n(新催化剂)=1:1时效果最好，催化剂量减少，收率降低，用量增加，效果不明显。表4 催化剂用量的选择序号n(化合物4):n(新催化剂)收率/%11:19521:1.19431:0.9904. 光学纯度测定方法在相同实验条件下，分别测定左依地普仑标准品与样品的旋光度，按下式计算：5.中间试验在小试实验成功的基础上，我们于2010年5月1日至6月1日进行了200L规模的中试实验研究。着重考察了操作参数对反应结果的影响，并对影响较大的几个工程因素进行了验证，在此基础上确定了适宜的操作条件，对中试情况进行了跟踪测试，从最终结果看，产品收率和产品质量达到了预期目的。中试产品经河北省分析测试研究中心检测，各项技术指标符合相应的标准质量要求。测定结果见“质量检测报告”。6. 经济评价按中试生产规模600公斤/年计，年产值1380万元，年利税795万元。见效益分析报告7. 环保要求 左依地普仑整个生产过程中，无废气产生。左依地普仑整个生产过程中，产品洗涤等环节产生少量废水，处理后达到排放标准排放。废渣主要为少量干燥剂无