浅谈偏差管理及CAPA在实际生产中的运用

1、浅谈偏差管理和CAPA的实施及运用偏差管理和CAPA是新版GMP增加的内容，成为药品现场管理最实用的管理工具，也被药监部门列为现场审核的重点，一个企业如果一年没有几十上百个偏差，检查官将会提出异议，那么如何发现偏差并运用CAPA进行改进就显得尤为重要。生物医药公司颗粒剂车间作为劲牌公司第一个药品制剂生产车间必须严格遵守新版GMP要求，如何将偏差处理和CAPA这两个管理工具运用好，是我们作为车间基层管理人员的基本职责，在药品生产过程中由于生产工艺的漂移、设备设施的劣化、主要物料的变更、人员操作的不规范等都会产生偏差。偏差出现后，如何进行科学、有效、及时的调查，如何分析其原因并提出纠偏措施，关系到

2、最终产品质量的稳定和质量保证体系的优化，下面结合本人过去的一点经验，浅谈一下如何有效进行偏差管理以及CAPA。一、偏差的定义及分类1、偏差是指产品的生产管理及质量管理过程中，所有与批准的标准、操作规程及条件不相符的情况或结果偏离了设定的基准。主要包含(包含但不限于此)：系统类型偏差内容生产管理系统配料差错（数量、顺序）工艺参数控制结果超标收率、物料平衡超标产品（中间产品）可能被污染在已过清场有效期的操作间组织生产等印刷包材数量不平衡使用了非现行版本的印刷包材包装过程打印信息错误包装质量在中间控制中确定为不符合要求正在包装的产品中混入了其他产品或同一产品的其他批次设施设备管理系统设施设备运行中发

3、生故障公用系统运行参数超出规定标准洁净厂房、水系统未按规定周期消毒生产线上正在运行的关键仪表超出校验有效期设备确认参数范围未覆盖实际运行参数范围未正常执行设备预防性维护计划物料管理系统物料发放未遵循先进先出、近效期先出的原则错误发放了已过贮存期或有效期的物料与产品物料与产品的贮存条件超出规定要求物料与产品的入库数、发放数、库存数不能平衡物料与产品状态标识错误物料与产品贮运过程包装破损质量管理系统错误地放行了来自于非合格供应商的物料QA签发的设备确认标签上信息错误未正确识别变更并引入变更控制批准了不符合注册标准的产品质量标准未按时完成产品质量回顾分析未完成某产品的持续稳定性考察计划 检验仪器未按

4、规定程序实施确认试验室环境条件超出规定要求实际检验操作与检验规程不符检验结果异常或超趋势稳定性试验温湿度超出规定限度未按时开展稳定性样品检测2、 偏差类别：分为次要偏差、主要偏差和重大偏差偏差类别分类原则及处理方法次要偏差属细小对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，原因较明确，无需进行深入调查，需立即采取纠正措施，记录在批生产记录或其他GMP受控文件中主要偏差属较大对法规或程序的偏离，可能对产品的质量产生实际或潜在的影响，必须进行深入调查，查明原因，采取纠正措施进行整改重大偏差属重大对法规或程序的偏离，可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，可能导致产品的报废，必须进行深入调查，查明

5、原因，采取纠正措施进行整改外，还要建立长期预防性措施二、偏差处理的基本原则 1、任何人员必须严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和规程，防止偏差的产生。2、出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。3、严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。4、对于出现重大偏差相关批次的产品,未经质量管理部门同意,不得出库销售。相关纠正措施完成后，经QA确认对相关批次产品质量无影响，质量受权人同意后方可出库。三、偏差处理过程中明确相关部门的职责部门职责偏差发生部门负责及时、如实报告偏差，采取应急处理措施，协助调查偏差的原因，执行纠正和预防措施，并及时向质量管理部门报告偏差处理

6、情况涉及相关部门配合调查偏差的原因，提供偏差调查报告，并提出处理意见及纠正预防措施质量管理部门负责偏差的分类，组织偏差相关部门调查偏差产生的原因、组织制定纠正预防措施，决定偏差所涉及的物料或过程的处理方法，并跟踪纠正预防措施的实施并评估实施效果4、 偏差处理的基本流程（一）偏差处理的基本流程图发现偏差 报告QA调查确定根本原因IV. 实施CAPAV. 定期回顾及趋势分析跟踪质量影响评估及应急措施QA相关部门及QA（二）偏差处理的三个步骤1、偏差发现与报告偏差发现：任何偏差发生时应立即报告给部门的上级主管和QA，采取切实有效地措施予以控制。现场控制：若需采取不使情况进一步恶化地必要步骤，提出应急

7、方案，立即报告生产经理和QA人员，经确认后，执行相应的应急措施并记录；对偏差涉及到的物料、在线产品，中间品、半成品、成品或设备进行隔离，避免有问题的物料混淆/ 误用。偏差报告：填写偏差报告，报给质量管理部门。报告的内容包括以下信息：（1）基本信息：涉及偏差的物料、设备和产品名称和批号；偏差发生的日期、时间、地点；偏差发现人；偏差所涉及物料的数量等。（2）偏差发生的过程描述；（3）偏差发生后的应急处理措施；（4）可能的原因。2、偏差评估质量管理部门收到偏差报告，就对照批准的程序、规定或标准，审查该偏差，初步确定偏差的性质和类别，记录在表上，同时进行编号，以便跟踪。由QA确认偏差级别后通知相关部门

8、开展原因调查。3、偏差调查根据偏差的级别分别由相关部门组织原因调查，次要偏差由责任部门详细调查偏差事件的原因；主要和重大偏差由质量管理部门组织相关部门和人员 对该偏差的根本原因进行调查。（1） 偏差调查主要包括以下内容：序号内容1与偏差发生过程中涉及的人员进行面谈2回顾相关的工艺、标准及操作规程（包括质量标准、检验规程、验证报告、变更控制等）3复核涉及的记录（包括批生产记录、清洁记录、设备维修记录、检验记录）4复核相关的产品、物料、留样5回顾相关的投诉趋势、稳定性考察结果趋势，曾经发生过的类似不符合事件趋势6必要时访问或审计供应商7调查与此批产品失误或偏差有关的其他批号产品（三）偏差调查常用工

9、具1、5个为什么 - 5 Whys例：问题: 车间地面发现油污问题原因为什么地面有油污? 因为其上方一管道连接处的垫圈渗漏 为什么垫圈渗漏? 最近购买的一批质量不好为什么购买质量不好的垫圈?因为该供应商的报价最低为什么购买质量不好的垫圈?因为公司要求尽可能节约经费 鱼骨图- Cause & Effect Diagram (Fishbone) 用于整理和展开关于某个问题的根本原因的各种假设之间的相互关系柏拉图 - Pareto Chart将影响因素划分优先次序、区分“关键的少数”和“有用的多数”散布图- Scatter Diagram 用来确定两变量之间是否存在着可能为因果关系的相关关系

10、。故障树分析-Fault Tree Analysis (FTA) 以树状图的形式来确定引起错误的根本原因。故障模式与影响分析Failure Modes and Effective Analysis ( FMEA) 五、CAPA的制定和实施（一）对CAPA的理解 纠正错误：为消除已发现的不符合所采取的措施，即对偏差对象的处理。 纠偏措施：为消除已发现的不符合或其他不期望情形的原因所采取的措施。预防措施：为消除潜在的不符合或其他潜在不期望情形的原因所采取的措施。CAPA 是一个众所周知的新GMP 法规概念，它关注对偏差的调查、了解、纠正，并努力预防其再次发生。我们要从以下几方面看CAPA : 1、

11、对某一个问题的补救性措施。2、针对于根本原因的整改措施，以了解偏差的根本原因并可能预防同一问题的再次发生。 3、防止同一潜在问题再次发生的预防性措施。4、并非所有偏差都需要制订CAPA，对于情节轻微、偶然出现的偏差，可以只实施纠正。5、对影响面广、质量危害大、重复出现的偏差，必须基于根源纠正措施和预防措施予以改进。 （二）CAPA制订和实施流程调查分析原因制订纠正预防措施因评价/确定措施执行措施跟踪确认评审执行效果 合 适 维持并记录 有 效1、CAPA的制订：次要偏差由责任部门制定并执行纠正及预防措施；主要和重大偏差由质量管理部门组织偏差发生部门和涉及相关部门，根据偏差报告所阐述的根本原因制

12、定纠正及预防措施，确定措施实施的责任人和预期完成时间，并填写偏差调查处理记录2、CAPA的评审：对一般的部门内的纠正预防措施，可不经评审便可采纳，但对一些重大的、牵涉面广的、会引起质量体系文件更改的纠正预防措施，应有质量管理部门组织由责任部门进行评审，评审要点包括：（1）措施针对性强、具体可操作、时间及要求合理。（2）措施具有一定的先进性和创造性，能体现先进的管理技术。（3）措施经过实施，能经济有效地解决问题，并不会产生其他较大负面效应。（4）解决问题具有较强的系统性和一定的深度，能较好地防止问题再发生。3、CAPA的确认批准：纠正措施评审后，须经质量负责人确认批准，以确保其能够且被有效实施。

13、4、纠正预防措施的实施：措施被确认批准后，才可付诸实施。实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录。并将实施结果报告给质量管理部门。5、纠正预防措施的效果验证：质量管理部门门组织人员对责任部门的纠正预防措施的执行效果进行确认和验证，主要内容包括：（1）主要实施过程和结果符合措施要求。（2）在实施过程中能及时发现问题、分析原因，采取新的措施加以克服解决；（3）对经验证明行之有效的纠正措施，可形成或更改文件，加以巩固完善，并予以记录，6、偏差的关闭：质量受权人根据跟踪纠正措施实施效果决定产品的处置。预防措施完成后，经QA确认实施效果，报QA审核后关闭该偏差。五、定期进行偏差的趋势分析质量管理

14、部门对偏差进行汇总并填写偏差处理台帐，并定期对偏差分类进行回顾分析，以评估偏差发生的趋势和偏差处理有效性。当趋势证明偏差处理无效时，QA应再深入分析原因和实施进一步的纠偏预防措施。6、 GMP现场审核过程中有关偏差管理常见缺陷序号常见缺陷1未调查出根本原因2主观/错误地确定根本原因3调查缺乏逻辑性和系统性4未能有效记录调查过程5支持判断及结论的数据不充分或不合理6不是所有的相关部门都参与调查7完成时限不符合流程要求8“操作工再培训”作为改进措施过于频繁9未针对根本原因制订改进措施10未切实跟踪改进措施的完成情况，并评估其有效性11“计划内偏差”评估不周全，处理措施不完善7、 总结结合上述内容，要想真正做好偏差管理工作就必须做到：项目工作