益骨胶囊治疗绝经后骨质疏松症的临床研究

1、临床论著益骨胶囊治疗绝经后骨质疏松症的临床研究张荣华1陈可冀2陆大祥1朱晓峰1马晓昌2摘要目的观察纯中药复方制剂益骨胶囊治疗绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMO的有效性和安全性,并探讨其可能的作用机制。方法进行了为期6个月的前瞻性、随机双盲、安慰剂对照和阳性药对照的临床研究,将确诊的210例PMO患者分为治疗组、骨化醇组和安慰剂组,3组均日服等量的元素钙,同时分别服用益骨胶囊、骨化醇胶囊、安慰剂胶囊,观察新发骨折及骨痛等临床症状、腰椎L2-4及股骨上段骨密度(BMD、(血、尿骨代谢指标、性激素水平以及不良反应情况等。结果治疗组总有效率为9515%,

2、未见新发骨折,明显优于骨化醇组和安慰剂组(P<0105;治疗组骨密度增加在L2-4为9183%,在股骨颈为4109%,在Wards区为4160%,在股骨大转子为3100%,均高于安慰剂组(P<0105,P <0101;治疗组与安慰剂组比较:尿羟脯氨酸/肌酐、尿钙/肌酐有明显下降(P<0101,血清碱性磷酸酶、骨碱性磷酸酶、骨钙素有明显升高,雌二醇明显上升(P<0105,睾酮无变化,雌二醇/睾酮显著上升(P< 0101。观察期间,血、尿常规及肝、肾功能未见异常,个别病例有轻度、一过性胃肠道反应,但不影响治疗。结论益骨胶囊可以有效治疗PMO,能明显提高腰椎和髋部

3、BMD,提高骨痛缓解率及活动连续时间、无椎体新发压缩性骨折,未见有可能相关的毒副反应;益骨胶囊既可以促进骨形成,又可以抑制骨吸收、提高性激素水平,是一个值得深入开发研究的纯中药复方制剂。关键词绝经后骨质疏松症;治疗;益骨胶囊Clinical Study on T reatment of Postmenopausal Osteoporosis by Yigu C apsule ZHAN G Rong2hua,CHEN Ke2 ji,L U Da2xiang,et al The Fi rst A f f iliated Hospital of Ji nan U niversity,Guangz h

4、ou(510630 Objective To observe the efficacy and safety of Y igu capsule(YGC,a Chinese herbal compound prepara2 tionin treating postmenopausal osteoporosis(PMOand to explore its possible mechanism.Methods The clinical study was conducted adopting prospective,randomized,double blinded method for6month

5、s with place2 bo and positive controls.Two hundred and ten PMO patients with confirmed diagnosis were divided into the YGC group,the osteocalcin group and the placebo group,they were treated with YGC,osteocalcin capsule and placebo capsule,respectively.The symptoms,as new fracture and ostealgia,bone

6、 mineral density(BMDof the2nd to the4th lumbar vertebrae(L224and upper segment of femur,blood and urinary indexes for bone metabolism,sex hormone level and adverse reaction were observed.R esults In the YGC group,the total effec2 tive rate was95150%,no new fracture occurred,which was significantly b

7、etter than that in the other two groups(P<0105.The increase of BMD was9183%in L224,4109%in femoral neck,4160%in Wards trian2 gle,3100%in greater trochanter,which were better than those in the placebo group(P<0105,P<0101.As compared with the placebo group,in the YGC group,levels of urinary o

8、xyproline hydroxyproline/creatinine, urinary calcium/creatinine were lower,serum and bone alkaline phosphatase,osteocalcin,estradiol,and estradi2 ol/testosterone were higher,but with no difference in level of testosterone.In the observation period,no abnor2 mal findings in blood and urine routine ex

9、amination as well as in liver and renal function were found.Mild,tran2 sient gastro2intestinal response occurred in individual patients but it didnt affect the treatment. Conclusion YGC could treat PMO effectively,it could obviously increase the BMD of lumbar vertebrae and基金项目:广东省自然科学基金(No.990475、中国

10、博士后科学基金(1999-26、广东省中医药科研基金(No.99580作者单位:11暨南大学附属第一医院(广州510630;21中国中医研究院西苑医院通讯作者:张荣华,Tel:02085220936,E2mail:tzrhhip,elevate the alleviating rate of ostealgia and incessant motion time,without new compressive fracture of ver2 tebrae,and without any related adverse reaction.YGC could not only promote t

11、he formation,but also inhibit the absorption of bone,and increase the sex hormone level,therefore,it is a pure Chinese herbal compound preparation that worths further deep research and development.K ey w ords postmenopausal osteoporosis;treatment;Y igu capsule我们于1998年11月2000年10月期间,进行了为期6个月的前瞻性、随机双盲、

12、安慰剂对照和阳性药对照的临床研究,客观评价益骨胶囊治疗绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMO的临床效果及可能作用机制。现将观察结果报道如下。临床资料1诊断标准参照WHO1994年推荐的标准1:骨密度(BMD低于年轻成人平均正常值215个标准差(SD,则可诊断为骨质疏松症,结合我国的情况制定如下入选标准:(1年龄45岁,绝经6个月以上的妇女,有自发性腰痛和(或负重性疼痛,身体变矮,驼背;(2应用双能X线BMD仪(Hologic QDR2000+检查,腰椎L2-4或股骨上段至少有一个部位BMD低于正常同性别年轻人BMD峰值215个SD;腰椎解剖结构适于进行

13、双能X线BMD测量,无明显脊柱侧弯或>1个腰椎椎体压缩性骨折者。2排除标准患有可影响骨转换生化指标的其他疾病者,如慢性腹泻、甲状腺功能亢进、甲状旁腺机能亢进、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、骨肿瘤、Pages病及015年内曾使用过可能影响骨代谢的药物如维生素D、雌激素、钙制剂、二磷酸盐等治疗者以及合并有心血管、肝、肾和血液系统等严重原发性疾病及精神病患者。3一般资料共有268例患者入组,排除58例后,有210例入选,依就诊先后编序,按照由计算机产生的随机号分为3组,每组70例。6个月疗程结束后,17例分别因各种原因中断治疗而退出,占观察病例的8110%(17/210。193例完成试

14、验,其中治疗组67例,骨化醇组66例,安慰剂组60例。研究前3组资料相近,具有可比性(P>0105,见表1。方法1用药方法各组患者每日口服元素钙510mg,同时安慰剂组:加服安慰剂胶囊(暨南大学附属第一医院中药制剂室提供,以淀粉为主要成分,每次4粒,每日3次,饭后服;骨化醇组:给予阿尔法D3胶囊(以色列娣瓦制药工业有限公司产品,中美合资昆明贝克诺顿制药有限公司分装,每日1粒,其余用安慰剂胶囊补足胶囊数及服药次数,饭后服;治疗组:口服益骨胶囊(由淫羊藿、枸杞子、当归、牛膝等药物组成,每粒含生药量10g,暨南大学附属第一医院中药制剂室提供,每次4粒,每日3次,饭后服。疗程均为6个月。2观察项

15、目及检测方法211临床症状与体征骨痛,疼痛部位及程度包括平卧痛、静坐痛、行走痛、负重痛等,按协议标准(无疼痛为0分;轻度:疼痛较轻,偶尔出现,记1分;中度:疼痛时轻时重,反复发作,但不影响生活和工作,记2分;重度:疼痛较重,持续,影响正常生活、工作和睡眠,记3分分为无、轻、中、重4级。212实验室指标包括骨代谢指标、性激素水平及安全性指标。检测血清钙(S2Ca,采用邻甲酚肽络合酮法、血清磷(S2P,采用比色法、血清碱性磷酸酶(S2 AL P,采用酶动力学方法、骨碱性磷酸酶(S2BAL P,采用琼脂糖电泳法、骨钙素(B GP,采用放射免疫法,尿钙(U2Ca,采用原子吸收光谱法、尿羟脯氨酸(U2

16、Hyp,采用改良氯胺丁法、尿肌酐(U2Cr,采用碱性苦味酸法等骨代谢指标;测定雌二醇(E2及睾酮(T (具体方法按药盒说明;检测血、尿、粪常规及肝、肾功能等安全性指标。213BMD及椎体楔形指数测定采用QDR2 2000+型骨密度仪测定腰椎L2-4、股骨颈、股骨转子、表13组一般资料比较( x±s组别例数年龄(岁绝经年限(年体重(kgL2-4BMD(g/cm2体重指数(kg/m2骨痛(例骨折(例治疗676219±3181213±41553142±813301825±011132215±2195510骨化醇666117±313

17、1211±51152160±713101813±011052119±318568安慰剂606115±3161119±41954101±910501830±011182311±315549华氏区(Wards骨密度,仪器BMD测定批间变异为013%,治疗前后测正位或侧位BMD应一致;测定椎体楔形指数,采用日本岛津500mA X光机作胸椎5-12及腰椎1-4侧位片,测量每个椎体前高和后高,楔形指数=前高÷后高,若指数<0180,提示椎体有压缩性骨折发生。上述各项指标的检测,集中在同一医院、采用同

18、一仪器、同一批试剂或药盒,由同一组技术人员统一操作完成。214药物不良反应记录其症状、程度(按协议标准分为无、轻、中、重4级、发生和持续时间、处理及转归。215随访骨痛及药物不良反应每月随访1次。血、尿常规及肝、肾功能,于治疗前(0个月及治疗后第3个月时和第6个月时测定。骨代谢血、尿生化指标分别于治疗前(0个月及治疗后第1、2、3、6个月时测定。性激素、BMD及椎体楔形指数于治疗前及治疗结束时测定。3统计学方法采用SPSS1010统计分析软件,组间比较采用F检验,计数资料比较采用2检验;等级资料组间比较采用秩和检验;同组用药前后比较用非参数配对t检验。结果1疗效判定标准PMO的疗效判定标准参考

19、1992年第一届国际骨代谢学术会议资料及刘忠厚主编的骨质疏松症拟定。显效:腰背疼痛症状显著好转,积分下降>2/3,所检测的任何一个部位BMD值治疗后上升0106g/cm2;有效:腰背疼痛症状显著好转,积分下降>1/32/3,而BMD值上升<0106g/ cm2;无效:腰背疼痛症状无明显好转,积分下降<1/ 3,BMD值未上升或下降。2临床疗效比较治疗组67例,显效35例(5212%,有效29例(4313%,无效3例(415%,总有效率为9515%;骨化醇组66例,显效24例(3614%,有效28例(4214%,无效14例(2112%,总有效率为7818%;安慰剂组60例

20、,无显效病例,有效8例(1313%,无效52例(8617%,总有效率1313%。经2检验,治疗组总有效率高于骨化醇组(P<0105和安慰剂组(P<0101。3骨折发生情况治疗后新发骨折治疗组为0,骨化醇组1例(1152%,与安慰剂组8例(13133%比较,差异有显著性(P<0105。4各组治疗前后BMD的变化比较见表2。治疗组、骨化醇组L2-4BMD较治疗前增加9183%及8146%,有显著升高(P<0101,与BMD仅增加1123%的安慰剂组比较,差异有显著性(P<0105。治疗组、骨化醇组股骨颈的BMD较治疗前增加4109%及2104%,差异有显著性(P<

21、;0101或P< 0105,与治疗后BMD下降了2175%(P<0105的安慰剂组比较,差异有显著性(P<0101。治疗组、骨化醇组Wards区的BMD较治疗前分别增加4160%及3130%(P<0101,P<0105,与BMD下降了1167% (P<0105的安慰剂组比较,差异有显著性(P< 0101,P<0105。股骨大转子的BMD,治疗组在治疗后较治疗前增加3100%,显著升高(P<0105;骨化醇组虽较治疗前增加1184%,但差异无显著性(P> 0105,两给药组与BMD下降了0150%的安慰剂组比较,差异有显著性(P<

22、0101,P<0105。表2各组治疗前后BMD的变化比较(g/cm2, x±s组别BMDL2-4股骨胫Wards区股骨大转子治疗疗前01825±0111301685±010*±010*±01089 (67疗后01906±011133301713±010*±011073301619±011053差值9183410941603100骨化醇疗前01830±0111801687±0110901545±0110701597±01107 (66疗后01899±0

23、11083301701±01108301563±01112301608±01112差值8146210431301184安慰剂疗前01823±0110501691±0111001541±0111001599±01110 (60疗后01833±0111801672±01108301532±01111301596±01111差值1123-2175-1167-0150注:与本组治疗前比较,3P<0105,33P<0101;与安慰剂组差值比较,P<0105,P<0101;

24、(内数据为例数5各组治疗前后U2Ca/Cr、U2Hyp/Cr的变化比较见表3。U2Ca/Cr比值治疗组或骨化醇组治疗后与治疗前比较,均有显著下降(P<0101,安慰剂组显著升高(P<0101;U2Hyp/Cr比值治疗组或骨化醇组治疗后与治疗前比较有明显下降,而安慰剂组与治疗前比较,差异无显著性。治疗后,治疗组、骨化醇组与安慰剂组比较,差异有显著性(P<0101。表3各组治疗前后U2Ca/Cr、U2Hyp/Cr的变化比较( x±s组别例数U2Ca/Cr U2Hyp/Cr治疗67治疗前01556±014442176±1178治疗后01314±

25、;0116332113±01943骨化醇66治疗前01597±014672132±0183治疗后01332±0111731166±01583安慰剂60治疗前01549±013002197±1185治疗后01669±0125833109±1175注:与本组治疗前比较,3P<0101;与安慰剂组治疗后比较,P< 01016各组治疗前后血清骨代谢相关指标变化比较见表4。S2B GP、S2ALP、S2BALP经益骨胶囊或骨化醇治疗后,均显著升高,与治疗前比较,差异有显著性(P< 0101;两组S

26、B GP、S2AL P与安慰剂组治疗后比较,差表4各组治疗前后血清骨代谢相关指标变化比较( x±s组别例数S2B GP(g/LS2AL P(U/LS2BAL P(U/LS2Ca(mmol/LS2P(mmol/L治疗67疗前7181±218263155±1512824183±01042132±01191121±0116疗后10106±3179370132±21133345123±010332128±01181122±0117骨化醇66疗前7141±319864129±

27、1417225176±01062129±01171123±0122疗后9133±4161370175±#177;010432133±01201118±0118安慰剂60疗前7148±110161117±1710926133±01072132±01191121±0119疗后7146±113859193±1510930155±01072135±01171125±0112注:与本组治疗前比较,3P<01

28、01;与安慰剂组治疗后比较,P<0105异亦有显著性(P<0105。但S2BAL P,骨化醇组与安慰剂组比较,差异无显著性。血磷、血钙,治疗组与骨化醇组、安慰剂组均无明显变化(P>0105。7各组治疗前后性激素水平变化比较见表5。治疗后,治疗组E2明显上升(P<0101,T无变化(P>0105,E2/T比值上升(P<0105;骨化醇组的E2、T、E2/T变化,差异均无显著性(P>0105;安慰剂组的E2、E2/T明显下降(P<0105,T差异无显著性(P>0105。治疗后治疗组与骨化醇组、安慰剂组比较,E2、T、E2/T差异均有显著性(P&

29、lt;0105,P< 0101;骨化醇组与安慰剂组比较,E2、T、E2/T差异均无显著性(P>0105。表5各组治疗前后性激素水平变化比较( x±s组别例数E2(ng/LT(g/LE2/T治疗67疗前44168±141370166±012767169±29191疗后64148±30151330175±017085197±501243骨化醇66疗前41156±71330164±011664194±13152疗后34100±81000161±012463193

30、7;18155安慰剂60疗前40125±61880164±011862189±20116疗后23163±419630160±012439138±231513注:与本组治疗前比较,3P<0105,33P<0101;与治疗组治疗后比较,P<0105,P<01018安全性指标检测结果血常规、血生化在治疗前和服药6个月时复查,结果显示血常规、谷丙转氨酶、肌酐在治疗前后均无明显改变(P>0105。尿、粪常规无异常改变。9药物不良反应最初入选的210例患者中有193例(9119%完成了治疗,治疗组发现有715%(5/

31、 67出现“燥热感”或“口干”或“多梦”等症状;而另两组分别有3%或5%出现一过性血钙增高等,多数在服药12天后发生,也有在服药1个月后才发生者,多数持续1周左右,少数持续1个月后才自行消失,因症状轻,无需特殊处理。讨论由于雌激素水平低下,导致骨转换率升高,骨的吸收超过了新骨的形成,骨呈负性平衡,骨量及骨质量下降为PMO的基本特征,所以激素替代疗法成为防治PMO的通行办法,但近年来激素替代疗法的研究一直引起广泛而深入的关注2,由于发现一些不良作用,使医患两者的顾虑在加重。寻找安全有效的干预方法一直是近些年研究的热点。近年来单纯应用中药制剂或中西药合用治疗本症的临床总结报道显示出中医中药防治本症

32、的较好前景3;实验室研究也显示中药对骨质疏松(OP模型动物有较好的作用,并对中药的作用机理有初步探究4。我们根据老年人“多虚多瘀”的生理病理特点及“肾主骨”、“肝肾同源”的传统理论,研制出具有补肾壮骨生髓、活血通络止痛的纯中药复方制剂益骨胶囊。方中淫羊藿补肾壮骨为君药,枸杞子滋阴补肾柔肝为臣药,发挥补肾益精、强筋健骨等治本之作用。方中当归,养血补血,又能活血化瘀,补中有通,行中有补,再配合牛膝,对因虚而致瘀阻者,发挥出治标之用。诸药配合,补中有通,标本兼治,共奏补益肝肾、强筋壮骨、活血止痛之功。本研究选择钙剂作为基础用药,选用骨化醇作为阳性对照药。结果显示,益骨胶囊能有效地缓解PMO 的临床症

33、状,改善骨痛、筋挛拘急和延长活动连续时间等临床症状,尤其是在缓解OP患者的自发性和负重性骨痛方面效果明显。中医学理论认为这一作用与益骨胶囊中配伍有活血化瘀、舒筋通络的药物有关,但其止痛的确切机理仍有待进一步探讨。本研究选择椎体和髋部的BMD作为观察指标。结果显示,PMO的腰椎L2-4及髋部BMD明显下降,而且髋部各区域的骨丢失高于腰椎,以Wards区最明显,与其他研究结果5,6一致。这可能与髋部各部位BMD检测敏感性高于腰椎有关。经过6个月治疗后,腰椎(L2-4及股骨颈、Wards区和股骨大转子部位的BMD均见不同程度的升高,说明益骨胶囊不仅能有效地预防骨量丢失,而且可以使骨量进一步增加。当然

34、作为治疗PMO有效性的观察,最好是将研究的终点设为骨折。本研究结果显示,在治疗6个月时复查腰椎侧位X线相与治疗前比较,结果表明益骨胶囊对于防治OP性骨折具有明确的效果,考虑这一作用与益骨胶囊可以增加BMD有密切的关系。观察益骨胶囊对骨代谢的影响,选用尿Ca、尿Hyp、尿Ca/Cr、尿Hyp/Cr的比值,以及B GP、BAL P、总AL P等作为疗效观察及作用机理分析的参考指标。U2Hyp是骨胶原分解的产物,不能重新被机体吸收利用,故能更好地反映骨吸收的状况。本研究结果显示PMO患者经益骨胶囊或骨化醇治疗后,与治疗前比较,U2Hyp/Cr有明显下降,而安慰剂组患者U2Hyp/ Cr与治疗前比较无

35、明显差异,提示益骨胶囊对骨吸收有抑制作用7。总AL P和骨AL P是成骨细胞活性标志,骨钙素为骨组织的特异性蛋白,S2B GP是由成骨细胞生成,S2B GP的高低直接反映成骨细胞的活性,也直接反映骨形成率或有转换率,是评估骨转换率及骨形成的特异性指标。本研究结果显示经益骨胶囊或骨化醇治疗后,PMO患者S2B GP明显升高,与治疗前比较,差异均有显著性;而安慰剂组患者总AL P、骨AL P 及S2B GP与治疗前比较,差异无显著性;治疗后,益骨胶囊组及骨化醇组的S2B GP与安慰剂组比较,差异均有显著性,从总AL P、骨AL P、S2B GP的变化情况可见益骨胶囊可能有激发成骨细胞、促进骨形成的

36、效能。以上结果说明益骨胶囊对PMO的骨代谢失衡有纠正作用,既能抑制骨吸收、又能促进骨形成,也可能是多环节的。而PMO本身也是一种多因素、多环节的疾病,治疗中需要标本兼治,整体调节方能奏效,这也是中医药治疗的特色所在。PMO的产生与性腺功能的减退及性激素水平的下降有直接关系。本研究结果表明益骨胶囊有升高PMO 患者体内雌激素水平的作用,而对T无明显作用。本研究结果说明在6个月的实验研究期间,服用益骨胶囊是安全的,未发现明显的毒副反应。参考文献1刘忠厚,潘子昂,刘京萍,等.原发性骨质疏松症的概述及诊断标准.见:刘忠厚.骨质疏松学.北京:科学出版社,1998142161.Liu ZH,Pan ZA,

37、Liu J P,et al.Review and diagnosis of pri2 mary osteoporosis.In Liu Zhong2hou.Osteoporosis.Beijing: Sciences Press,1998142161.2Nelson HD,Humphrey LL,Nygren P,et al.Postmenopausal hormone replacement therapy:scientific review.JAMA2002;288(7872881.3张荣华.骨质疏松症及其防治.暨南大学学报(医学版 1999;20(63237.Zhang RH.Osteoporosis and its treatment.J Jinan Univ (Medicine Edition1999;20(63237