老年三阴性乳腺癌临床病理特征及预后分析

1、老年三阴性乳腺癌临床病理特征及预后分析张萍 徐兵河* 马飞 袁芃 王佳玉 李俏中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科（北京，100021）【摘要】目的 分析老年（60岁）三阴性乳腺癌（TNBC）患者的临床病理特点、生存情况及影响预后的因素。方法 2000年1月至2007年12月间，收集中国医学科学院肿瘤医院收治的60岁及以上雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER-2)均阴性的84例TNBC患者的临床病理资料，观察其长期生存状况，分析其临床特点及影响预后的因素。结果 全组84例60岁老年TNBC患者，占同期收治老年乳腺癌患者的9.6%。中位年龄为66岁（6088岁

2、）。60.7%的患者合并有高血压、糖尿病、脑血管病等其他疾病。有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者3例。主要病理类型为浸润性导管癌71例（84.5%）。T1 , T2期患者占92.9%，分期为、和IV期的患者分别有14例(16.7%)、51例(60.7%)、18例(21.4%)和1例(1.2%)。10例(11.9%)患者存在脉管瘤栓。全组患者5年无病生存（DFS）和总生存率（OS）分别是68.0%和83.2%。单因素分析显示临床分期及辅助化疗周期数对无病生存和总生存均有显著影响。多因素分析结果显示，年龄及临床分期是老年TNBC预后的独立影响因素。在随访期共有10例患者出现局部复发及区域淋巴结转移，22

3、例患者出现远处转移，7例患者同时出现局部复发及远处转移，其中13例（15.5%）的患者同时出现2个部位以上的转移。13例（15.5%）已死亡。结论 老年TNBC具有独特的临床和病理特点，影响预后的独立因素是年龄及临床分期。对该特殊群体患者，亟需探索更为合理的个体化治疗策略。【主题词】乳腺癌；三阴性；老年；预后Features of disease presentation and prognosis in elderly women with triple-negative breast cancer ZHANG Ping, XU Binghe,MA Fei. Department of Me

4、dical Oncology, Cancer Institute & Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, ChinaCorresponding author: XU Bing-he, E-mail: xubingheAbstract Objective The aim of this study was to investigate the clinicopathologic characteristics and prognosis in el

5、derly patients(60) with triple-negative breast cancer(TNBC).Methods 84 patients who were diagnosed with elderly TNBC at Cancer Hospital of CAMS between January 2000 and December 2007 were included in the study. All the patients aged 60 years or older, were with negative expression of the estrogen re

6、ceptor (ER), the progesterone receptor(PR), and the human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2). The clinicopathologic features and prognosis of those 84 patients were retrospectively evaluated. Results Among 875 elderly patients with breast cancer, 84 patients (9.6%) were triple-negative. The

7、median age of them was 66 years old(6088 years old). 60.7% patients had comorbidity such as coronary heart disease,hypertension,diabetes,etc. 3 patients had breast cancer or oophoroma family history.71 patients(84.5%) were diagnosed with invasive ductal carcinoma. 92.9% patients were classified as T

8、1 or T2. The TNM stages included: stage I 16.7%, stage II 60.7%, stage III 21.4 % and stage IV 1.2%. 10 patients(11.9%)were diagnosed with lymphovascular invasion. The 5-year Disease-free survival (DFS) was 68% and the corresponding overall survival (OS) was 83.2%. Clinical stage and cycles of adjuv

9、ant chemotherapy were correlated with the disease free survival and overall survival in the univariate analysis. Further, only age and clinical stage were showed as independent prognostic factors in the multivariate analysis. In all the patients with disease progressed, 10 patients were confirmed to

10、 be locoregional metastasis, 22 patients were confirmed to be distant metastasis, and 7 patients combined with locoregional and distant metastasas. 13 patients(15.5%) had more than two sites of metastasis. At the time of last follow-up, 13 deaths(15.5%) were recorded. Conclusions Elderly patients wi

11、th TNBC represented distinctive clinicopathologic and prognostic characteristics. Age and clinical stage were showed as independent prognostic factors. Progression on tailored treatment for such population is still crucial. Subject wordsbreast carcinoma; triple-negativity; elderly patients; prognosi

12、s三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)，特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、表皮生长因子2受体(HER-2)均为阴性的乳腺癌1，TNBC具有特殊的生物学行为及临床病理特征，侵袭性强，发生远处转移的几率高，由于缺乏内分泌及靶向治疗的靶点，目前治疗手段主要依靠化疗。然而，因多数老年患者体质差且合并症多，多不能耐受化疗，在老年人这一特殊群体中TNBC的治疗选择及预后如何，目前国内外尚无相关报道。本研究旨在了解我国老年TNBC的临床特征及预后，以期为老年TNBC的治疗提供依据。1资料与方法1.1临床资料收集2000年1月至2007年12月于中国医

13、学科学院肿瘤医院收治的、经病理学检查证实的年龄60岁的乳腺癌患者875例，其中TNBC84例（9.6%），所有患者均为女性。年龄6088岁(中位年龄66岁)。入选患者条件：有完整的临床资料，和完整的随访资料；至少有ER、PR和HER2 3个肿瘤标记物的检测结果。ER和PR阴性指免疫组化染色阳性细胞在10以下者。HER2免疫组化染色0或1个加号者被判定为阴性。如ER、PR、HER2均阴性即定义为TNBC，有任何一个阳性者即定义为非TNBC。1.2治疗情况83例患者接受了手术治疗，其中乳腺癌改良根治术71例，根治术1例，区段切除淋巴结清扫3例，乳腺单纯切除淋巴结清扫2例，乳腺单纯切除3例，区段切除

14、或肿物切除3例。术后进行放疗者19例，辅助化疗者55例，辅助化疗方案主要采用含蒽环类药物的联合化疗，部分采用CMF方案(CTX、MTX和5-FU)方案。1.3随访随访从手术治疗第一天开始计算，所有患者均随访至2010年2月1日截止。全组患者的中位随访时间为5.3年(0.910.2年)，随访率为100%。局部或区域复发指临床或组织学显示同侧胸壁、乳腺或区域淋巴结复发。远处转移指临床及影像学检查显示有远处器官脏器转移。总生存时间（OS）指从手术至死亡或末次随访的时间。无病生存期（DFS）是指从手术开始之日起至疾病复发或疾病进展的时间。1.4统计学分析方法用SPSS11.0统计软件进行分析。临床资料

15、描述采用百分比或中位数。生存分析采用Kaplan-Meier方法，预后影响因素的单因素分析采用log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。以P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1一般情况84例老年TNBC患者中，中位就诊时间1.0月（0.184.0月）， 51例（60.7%）患者合并有高血压、糖尿病、脑血管病等其他疾病。3例(3.6 %)患者有乳腺癌或卵巢癌家族史。肿块位于左侧者52例(61.9%)，右侧者32例(38.1%)。浸润性导管癌71例(84.5%)，髓样癌2例(2.4 %)，导管内癌3例(3.6%)，浸润性导管癌合并导管内癌4例(4.8%)，黏液癌、乳头状腺癌

16、、腺样囊性癌、浸润性导管癌合并小叶癌各1例(4.8%)。肿瘤大小为T1、T2、T3和T4的患者分别有24例(28.6%)、54例(64.3%)、3例(4.8%)和2例(2.4%)。淋巴结转移为N0、N1、N2和N3的患者分别有45例(53.6%)、18例(21.4%)、7例(8.3%)和7例(8.3%)；另有6例(7.1%)患者未行腋窝淋巴结清扫术，淋巴结转移情况不详。1例就诊时为IV期。术后辅助化疗CMF方案11例，CAF方案18例，AC方案8例，紫杉联合蒽环方案12例，其他5例，不详1例。详见表1。2.2老年TNBC的局部/远处转移情况本组中共有10例（40%）出现局部复发及区域淋巴结转移

17、，22例（88%）出现远处转移，其中单脏器转移9例，多脏器转移13例。7例（28%）同时出现局部复发及远处转移。除1例患者在初次诊断时已经存在远处转移外，其余83例患者中共有24例于术后出现了局部复发和（或）远处转移，其中16例（66.7%）在术后2年内疾病进展，8例（33.3%）在2年后进展。2.3 老年TNBC的生存分析2.3.1总生存情况在随访期间，共有13例患者死亡，其中2例患者死于心脑血管病，余均死于肿瘤。1，3，5年OS分别为97.6%，88.5%和83.2%。1，3，5年DFS分别为96.4%，74.8%和68.0%。2.3.2影响预后的因素将多项临床病理资料、术后辅助治疗等因素

18、对生存的影响分别进行单因素分析。结果显示(表1)，N分期、淋巴结转移与清扫总数比例、临床分期、脉管瘤栓及辅助化疗周期数可显著影响总生存，临床分期及辅助化疗周期数对无病生存和总生存均有显著影响。多因素分析结果显示(表2)，年龄及临床分期是老年TNBC预后的独立影响因素。表1影响TNBC患者生存的单因素分析临床病理特征例数5年DFS（%）P值5年OS（%）P值年龄606959（70.2%）72.50.135587.70.15787025（29.8%）57.373.0T分期T1+ T278（92.9%）68.60.700685.50.1917T3+ T45（5.9%）60.060.0不详1（1.2%

19、）-N分期N0+ N163（75.1%）74.00.201488.80.0010N2+ N314（16.6%）35.745.9不详7（8.3%）-有转移淋巴结与清扫淋巴结总数的比例20%63（75.0%）72.70.420286.30.019620%14（16.7%）40.062.5不详7（8.3%）-临床分期I期+ II期65（77.4%）73.80.002290.90.0002III期+ IV期19（22.6%）48.651.6脉管瘤栓无73（86.9%）70.40.113284.60.0281有10（11.9%）50.070.0不详1（1.2%）-辅助化疗周期4个4（4.8%）25.00

20、.000737.50.00114个50（59.5%）60.883.6不详1（1.2%）-辅助化疗方案非含蒽环类14（16.7%）68.60.258985.10.4710含蒽环类40（47.6%）54.478.3不详1（1.2%）-表2影响老年TNBC患者预后的多因素分析因素危险度95%可信区间P值年龄0.170.040.680.012有无腋淋巴结转移2.040.3113.480.460临床分期0.010.000.240.007有转移淋巴结与清扫淋巴结总数的比例0.550.112.860.479有无脉管瘤栓0.210.041.020.0523.讨论：老年乳腺癌有其独特的生物学特征,其特点为卵巢功

21、能减退,肿瘤生长缓慢,较少侵袭性,同时也有资料表明老年乳腺癌患者中雌、孕激素受体阳性者比例高1-2，TNBC所占比例较少，我国TNBC约占全部乳腺癌的1023.8%3-6，本研究中老年TNBC不到10%，可见在老年乳腺癌患者中TNBC相对少见。目前国内外均缺乏这部分患者的预后报道，对其生物学特点和临床特征认识亦非常有限。TNBC的5年生存率的报道不一，约15%80%不等7-8。已有研究表明9-10不同人种、年龄TNBC的预后亦不尽相同，本研究中老年TNBC的5年生存率约83.2%，预后好于我国其他年龄段TNBC患者（35岁的患者5年生存率约72.9% 11 ，总体5年生存率76.979.73，

22、1213）。从分子病理学角度分析其产生的原因，可能由于在TNBC存在着不同的分子亚型或基因型14-15，从而决定了患者的化疗反应和预后的不同。另一方面，本研究中I、II期患者所占比例较高（77.4%），也是本组总生存率高的原因之一。本研究结果显示，辅助化疗中使用含蒽环类方案化疗（40例）患者的5年DFS及OS分别为54.4%和78.3%，非含蒽环类方案（14例）主要以CMF方案为主，其5年DFS及OS分别为68.6%和85.1%，1例方案不详。应用蒽环类方案的疗效并不优于传统的不含蒽环类方案，其一可能与多数患者合并高血压、冠心病等疾病，由于蒽环类的使用有可能增加心衰的发生率，因而这类患者的化疗

23、剂量常常偏低。其二有研究表明16术后以蒽环类为主的辅助化疗并不能改善HER-2阴性患者的总生存。以蒽环类药物为主的经典术后辅助化疗方案对于老年TNBC患者不一定是最好的选择。同时本研究中亦发现术后辅助化疗周期数是影响患者5年DFS及OS的显著因素，提示对术后需要化疗的老年TNBC，足疗程的化疗可能是有益的。但因本研究为单中心回顾性分析，同时样本例数较少，尚需今后在这部分患者中开展前瞻性随机临床研究，以期为临床制定治疗决策提供可靠依据。本研究中16例（66.7%）的进展出现在术后2年内，该特征符合一般TNBC的复发转移特点，即多数TNBC的复发转移发生于术后2-3年内 17-18。因此，如何采取

24、有效治疗措施以降低术后2-3年的肿瘤复发率将是今后一个重要的研究课题。已有资料表明TNBC有乳腺癌家族史者明显较非TNBC多，同时伴有家族史的患者往往预后较差19-20，与上述结果不同，本研究中仅3例患者有乳腺癌或卵巢癌家族史，由于大多数患者均无相关家族史，提示非遗传性乳腺癌可能是老年TNBC发病的主体。参考文献1. 赵卫红,徐兵河,李青等.70岁以上老年女性乳腺癌患者的特点和预后分析.中华肿瘤杂志,2006,28(5):385-388.2. 张毅,姜军,杨新华等.老年乳腺癌ER、PR表达及其与临床病理的关系.第三军医大学学报.2007,29(5):454-456.3. 关印,徐兵河.三阴性乳

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