Logistic回归分析在建立类风湿关节炎早期诊断模型中的应用_李蕾

1、-2940 中华临床医师杂志 (电子版)2011 年 5 月第 5 卷第 10 期 Chin J Clinicians Electronic Edition) ,May 15,011, Vol .5, No. 10-论著 .Logistic回归分析在建立类风湿关节炎 早期诊断模型中的应用李蕾王洪源赵金霞苏茵【摘要】目的 改进1987年美国风湿病协会ACR)修订的类风湿关节炎RA )分类标准，探索Logistic回归分析在RA早期诊断中的应用。方法 选取20092010年在国内14家三级甲等医院就 诊，以关节炎症状为主要表现，病程小于1年的患者，共765例，其中RA患者514例，非RA患者251

2、 例。应用Logistic回归分析法筛选 RA危险因素，将有统计学意义的危险因素应用Logistic回归分析构建诊断系统，计算RA早期诊断中的灵敏度和特异度。通过受试者工作特征(ROC)曲线下面积考核模型在早期RA诊断中的价值。结果 多元Logistic回归分析筛选变量，共有8项指标纳入研究： 晨僵时间至少持续1 h、累及3个以上关节、腕关节，近端指间关节以及掌指关节受累、对称性关节受累、关节放射学改变、关节受累持续时间 6周、RF和抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体阳性。1987年ACR标准和Logistic回归分析得到的灵敏度分别为70.82%和94. 16% ;特异度分别为90. 04%和74.

3、 50% ;ROC曲线下面积 标准差)分别为0. 821 0.015)和0. 949 0. 008)。结论 应用Logistic回归分析可 以建立合适的RA早期诊断模型。【关键词】关节炎，类风湿；早期诊断；Logistic模型；ROC曲线The application of the Logistic regression analysis in the diagnosis of early rheumatoid arthritis LI Lei, WANG Hong-yuan, ZHAO Jin-xia,SU Yin .Departmentof Epidemiology & Biostatis

4、tics, School of Public Health，Peking University, Beijing 100191，ChinaCorrespondingauthor： WANG Hong-yuan, Email : why_w2003163. comAbstract 】 Objective To revise the American College of Rheumatologyclassification criteria for the rheumatoid arthritis RA) and explore the use of Logistic regressionana

5、lysis in the diagnosisof early RA Methods All patients from the 14 hospitals who had arthritis complaints in recent one year were enrolled . Patients were divided into RA group and non-RA group according to the clinical diagnosis by experienced rheumatologists A total of 765 patients were included i

6、n the study 514 patients were diagnosedas RA and 251 were diagnosedas other rheumatic diseases Backward logistic regression was done to choosesignificant variables We calculated the sensitivity and specificity The diagnostic performanceof the prediction rule was evaluated using the area under the cu

7、rve (AUC) . Results The prediction model consisted of 8 variables： morning stiffness of 1 hour，arthritis in 3 joints，bilateral compression pain，swelling of the proximal interphalangeal,metacarpophalangealor wrist joints, radiographic erosions, last 6 weeks, rheumatoid factor positivity and anti-cycl

8、ic citrullinated peptide antibody positivity The sensitivity of 1987 ACR criteria and Logistic regressionanalysis criteria was70. 82% and 94.16% ,espectively The specificity was90. 04% and 74.50% , respectively The AUC (s) was 0.821 (0.015) and 0.949 (0.008 ) , respectively . Conclusions Logistic re

9、gression analysis can be used as the early diagnostic method for RAKey words】 Arthritis , rheumatoid； Early diagnosis Logistic models； ROC curve类风湿关节炎(heumatoid arthritis , RA)是一种以慢性破坏性关节滑膜炎为主要特征的系统性自身免DOI ：10.3877/cma .j .issn 1674 -0785.2011.10.076基金项目：“十一五”国家科技支撑计划项目2008BAI59B01 )作者单位:100191 北京大学

10、公共卫生学院流行病与卫生统计学系李蕾、王洪源)；北京大学第三医院风湿免疫科(赵金霞)；北京大学人民医院风湿免疫科苏茵)通讯作者：王洪源，Email: why_w2003163. com疫性疾病，通常自手足小关节开始，后侵犯大关节，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，致残率较高，病程难以逆转，严重影响患者的生活质量。本病进展较为缓慢，早期RA患者有时不出现典型的关节受累的特点，需要较长时间观察才能确诊，给早期诊断带来一定困难：1：。近20年来，越来越多的证据表明早期诊断、早期治疗对于 RA的预后具有重要的意义匚2。目前，在RA的诊断中，最为常用的标准是1987年美国风湿病学会 ACR）修订的RA分

11、类标准。但是该标准的提出主 要是针对病程较长、症状典型的RA患者，故对早期RA患者并不适合 。目前RA缺乏有效的早期诊断方法，而早期诊断、规范化治疗是改善预后的关键。因此本研究的目的是使用Logistic回归分析筛选危险因素，建立早期RA诊断模型，并计算在RA早期诊断中的灵敏度和特异度。最后绘制ROC曲线评价模型，探索用于RA早期诊断的方法。资料与方法1. 病例选择：本研究的病例选自国内14家三级甲等医院自2009年1月至2010年12月期间以关节炎症状为主要表现 具有关节肿胀或关节疼痛）、年龄大于16岁、初诊时关节症状在 1年之内的门诊患者。不 愿进行相关实验室检查以及不能进行随访的患者不纳

12、入研究。2. 随访方案：初诊结束后，每3个月进行一次随访，经过经验丰富的风湿科医师根据患者临床表现和辅助检查结果确诊，确诊后即终止随访，否则继续进行随访，直至确诊或观察期满一年后终止观察。随访结束后，仍未确诊者剔除。3. 影响因素的筛选及赋值：以是否患有RA为因变量，以晨僵时间、是否累及3个以上关节、腕关节，近 端指间关节以及掌指关节受累 、大关节受累、对称性关节受累、关节放射学改变、关节受累持续时间、类风湿 结节、类风湿因子 fheumatoid factor, RF）、抗环瓜氨酸肽 （cyclic citrullinated peptide, CCP）抗体、血沉和 C反 应蛋白为自变量，进

13、行Logistic回归，应用后退法筛选变量，显著性水平定为0.10。变量赋值见表1。表1筛选岀的各变量赋值表变量赋值晨僵时间0 : 60 min累及3个以上关节区0 :否 ；:是腕关节、近端指间关节以及掌指关节受累0 :否；1 :是大关节受累0 :否 ；:是对称性关节受累0 :否 ;1 :是关节放射学改变0 :否 ;1 :是关节受累持续时间0 : 6 周类风湿结节0 :否 ;1 :是RF0 :阴性；1 ：阳性抗CCP抗体0 :阴性；1 :阳性血沉0 :阴性；：阳性C反应蛋白0 :阴性；1 :阳性4. 统计学分析：1） Logistic回归分析原理：Logistic回归分析实际上属于判别分析，用

14、于处理因变量为分类变量的数据，计算原理如下：logC)=+ 3n X =血+脈，其中回归系数 （B）是在控制了其他因素的条件下变量的预测能力，一1暮；+瞧）为患病概率，并以。5作为分界点，当P 0.5时，诊断为RA组；否则诊断为非 RA组。2）刀切法Jackknife法）原理：假设有n个样本，每一次将样本中的10% n个个体去掉，用剩余样本去建立判别函数，然后用原先去除的10% n个个体作为考核样本代入判别函数，得到分类结果，最后计算错分率：5。5. 统计学处理：计量资料不符合正态性分布，用四分位数 Q1 ,Q3）描述，计数指标以频数及百分数描述。统计学描述应用 SAS 9.1.3软件实现，R

15、OC曲线的绘制和对变量进行的Logistic回归分析应用 SPSS16. 0实现。结 果1. 研究对象基本情况的描述：研究对象共765例，其中RA患者共514例，非RA患者共251例。对研 究对象的基本情况进行描述性统计，结果见表2。2. 各单项指标的灵敏度和特异度：各单项指标的灵敏度和特异度如表3所示，灵敏度较高的是腕关节、近端指间关节以及掌指关节受累和对称性关节受累，均在90%以上，其次为持续时间、累及3个以上关节区、RF和抗CCP抗体阳性。灵敏度最低的是类风湿结节。特异度较高的是类风湿结节、抗CCP抗体、晨僵时间和关节放射学改变。3. Logistic回归因素筛选结果：以是否患有 RA为

16、因变量，对变量进行Logistic回归分析筛选主要的因素，表4列出有统计学意义的变量及统计量。4. 各个标准对早期 RA的诊断价值：1987年ACR标准和Logistic回归分析的灵敏度分别为70. 82%和94.16% ;特异度分别为90. 04%和74. 50% 表5）。Logistic回归分析有较高的灵敏度，但特异度较低。5. ROC曲线下面积的比较：以1 -特异度为横坐标，灵敏度为纵坐标，绘制RA组与其他风湿病对照组表2入组患者基本情况的描述组别疾病频数男/女例）年龄（岁）Q1Q3病程周）Q1Q3RA组RA514147 /3673858932非RA组骨关节炎10930 /7946629

17、43痛风4139 /23860222系统性红斑狼疮173/141941443银屑病关节炎128/43745926反应性关节炎104/62245212原发性干燥综合征90/94967952强直性脊柱炎87/119421544其他4518/273267624注：其他:包括混合型结缔组织病、成人Still病、皮肌炎、脊柱关节病、硬皮病、晶体性关节炎、骶髂关节炎、多发性肌炎和肠病性关节炎等表3分类标准中各个指标的灵敏度和特异度%)诊断指标灵敏度特异度晨僵时间 60 min56.6186. 45累及3个以上关节83.4669. 32腕关节、近端指间关节以及掌指关节受累98.2533. 86对称性关节受累

18、92.2249. 40关节放射学改变37. 1682. 87类风湿结节1. 95100. 00持续时间 6周84.6337. 85RF67. 5177. 69抗CCP抗体65. 9598. 01ACR标准和Logistic回归分析的ROC曲线，如图1所示，ACR标准和Logistic回归分析对应的 ROC曲线下 面积 标准差)分别为0.821 0.015)和0.949 0.008)。ROC曲线下面积的比较 ，经Z检验，统计量Z = 7.53,P 0.001，差异有统计学意义。6. Logistic回归分析错判率的估计：分别使用回代法和刀切法，计算Logistic回归分析的错判率，如表6所示：回

19、代法RA组中错判率为5.84% ,非RA组中错判率为25. 50% ;刀切法RA组中错判率为7.59% ,非 RA组中错判率为24.30% ;非RA组中错判率较高。错判详情如表7所示，原发性干燥综合征和银屑病关节 炎错判较高。表4 Logistic回归模型的变量及统计量变量名Wald卡方值P值OR值95% CI下限上限晨僵时间22.990.0013.672.166.24累及3个以上关节区24.540.0013.862.266.58腕关节、近端指间关节以及掌指关节受累5.170.0234.101.2113.83对称性关节受累19.820.0014.982.4510.08关节放射学改变4.670.

20、0311.861.063.27关节受累持续时间2.870.0901.630.932.88RF4.440.0351.801.043.11抗CCP抗体62.330.00166.7823.51189.15表5 各个标准的灵敏度和特异度%)项目灵敏度特异度1987年ACR标准70. 8290. 04Logistic回归分析94. 1674. 50表6 Logistic回归分析错判率的估计(% )组别回代法错判率刀切法错判率RA组5. 847. 59非RA组25. 5024. 30总体12. 2913. 07表7 Logistic回归分析法中错判的描述回代法刀切法疾病频数错判数错判率(%)错判数错判率

21、%)RA514305.84397.59痛风4137.3237.32骨关节炎1092321.102220. 18强直性脊柱炎8225.00225. 00反应性关节炎10330.00330. 00系统性红斑狼疮17635.29529.41其他451840.001942.22银屑病关节炎12541.67325. 00原发性干燥综合征9444.44444. 44?114hi曲 Academic Journal I JecrrnTiic Publishing House, All rights reserved, httpirnet-2944 中华临床医师杂志 （电子版）2011 年 5 月第 5 卷第

22、 10 期 Chin J Clinicians Electronic Edition） ,May 15,011, Vol .5, No. 10讨 论在20世纪50年代以前，RA的诊断主要根据患者的临床表现和临床医师的经验。ACR自1956年开始制订RA诊断标准，经过几次修改，于1987年公布了修订的 RA诊断标准。标准如下：晨僵至少持续1 h、累 及3个以上关节、双手腕，近端指间关节以及掌指关节受累、对称性关节肿胀、类风湿结节、关节放射性改变和RF阳性。其中前4条要求持续时间6周，同时满足4条以上方可诊断RA：3：。该标准不适合做早期 RA 诊断，近几年国外已经有学者开始探讨并提出早期诊断或预

23、测的标准匚6-7 ,这些新标准的共同特点是将RA的特异性血清学检查指标抗CCP抗体列为诊断条件之一 85-10。在本研究中，765例研究对象中共有10例患者有类风湿结节，这10例患者都为RA患者,作为RA诊断 的条件，特异度高，为100%，但灵敏度较低，仅为1.95%。类风湿结节常出现在慢性RA进程中，不适合作为早期RA诊断标准。使用Logistic回归分析筛选变量，纳入研究的因素有：晨僵时间至少持续1 h、累及3个以上关节、腕关节，近端指间关节以及掌指关节受累、对称性关节受累、关节放射学改变、关节受累持续时间6周、RF和抗CCP抗体阳性。与1987年ACR标准相比，类风湿结节未筛选进入早期诊

24、断。判断诊断价值的两个最基本指标是灵敏度和特异度，ROC曲线分析能结合灵敏度和特异度对诊断试验进行综合评价，根据曲线的形状和曲线下面积做定量分析，其结果不受患病率的影响。用ROC曲线下面积评价诊断试验的准确性的判断标准为：曲线下面积在0. 5 7. 7表示诊断价值较低，在0. 7 7. 9表示诊断价值中等，大于0.9则表明本研究结果诊断价值较高811：。从图1可以看出 丄ogistic回归分析中ROC曲线下面积 标准差)为0. 949 0. 008),与1987年ACR诊断结果相比，差异有统计学意义，能更好地区分 RA组与其 他疾病组。由表5可知丄ogistic回归分析用于 RA早期诊断时，得

25、到的灵敏度较高，为94. 16%，但特异度不高，为 74. 50%。最后用刀切法和回代法分别计算 Logistic回归分析法的错判率 ，从错判率得出 丄ogistic回归分析 在非RA组中错判率较高，回代法和刀切法错判率为 25. 50%和24. 30%。在本研究中，存在以下局限性：(1)研究对象为有关节症状的患者，且中国特殊的国情和传统导致很多患者可能在症状较重时才就医，所以符合分类标准的比例也会增加，会高估灵敏度；2)本文中非RA组中原发性干燥综合征和银屑病关节炎错判率较高，可以考虑将二者剔除，重新构建模型，进一步讨论；3)从图1的ROC曲线中可以看出,Logistic回归分析法选取不同的

26、 P值作为分割点时，将会得到不同的灵敏度和特异 度,需结合临床医师经验讨论分割点的选取。Sowce 已 Cun-eLogpstic|il| I 分折=ReferefiCti LineACRfiFLoeistkliJlV IIfrJl时应的ROCOJi V而能（标准聲）甘别 为0,821 （015）和阿9（0,00$）图I ACR标准和t logistic冋！J分析的ROC仙线RA的早期诊断对及时治疗疾病、控制病情发展有重要意义，但应用何种早期诊断方法一直是研究的热点。本研究为14家三甲医院共同参与的多中心临床试验，样本量大，数据真实可靠，方案由北京大学人民医院风湿免疫科专家组探讨共同制订，设计

27、合理，分别探讨了 Logistic回归分析在变量筛选及早期RA诊断模型构建中的作用。Logistic回归分析显示对早期RA诊断的曲线下面积较大，对于早期 RA诊断有重要的意义。参考文献1 栗占国，张奉春.类风湿关节炎.北京：人民卫生出版社，2009 ：-11.2 Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC, et al .Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis : the importance of diseaseduration Arthritis Rheum,2000,43

28、：22-29.3 Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA ,et al .The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis Arthritis Rheum,988,1 ：15-324.4 Liao KP , BatraKL , Chibnik L ,etal .Anti- cyclic citrullinated peptide revised criteria for the classification o

29、f rheumatoid arthritis Ann. Rheum Dis , 2008 , 67: 1557-1561.50孙尚拱医学多变量统计与统计软件北京：北京医科大学出版社，2000 ：7.6 Visser H , le Cessie S, Vos K, et al .How to diagnose rheumatoid arthritis early： a prediction model for persistent (erosive) arthritis Arthritis Rheum,2002,46:357-365.7 Saag KG,Teng GG, Patkar NM , et al American College of Rheumatology2008 recommendationsfor the use of nonbiologic and biologic diseasemodifying antirheumatic drugs in rheuma