CGMP对制剂生产的要求(共70页).ppt

1、CGMP对制剂生产的要求CGMP对制剂生产的要求 欧盟/FDA关于制剂生产最新法规要求 如何掌握欧美CGMP法律、法规和指南的关系 国外主要药物技术协会ICH、PIC/S、PDA对制剂生产的相关要求 欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求 CGMP对制剂生产中的关键性要求,欧盟/FDA检查所涉及主要软、硬件系统举例说明 审报资料的编写要求与方法 欧盟/FDA对药品生产厂商审计后缺陷的分析欧盟/FDA关于制剂生产最新法规要求EU 、 WHO 、 PIC/S 的GMP法规：?Good Manufacturing PracticesMedicinal products for human and ve

2、terinary use ?-EU?Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products ?-WHO? Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products? - PIC/S?Austalian Code Of Good Manufacturing Practice for Medicinal Products? -TGA欧盟/FDA关于制剂生产最新法规要求美国GMP法规与指南：? Current Good Manufacturing Practice for Finis

3、hed Pharmaceuticals ? Part211 -FDA? Drug Manufacturing Inspections Program 7356.002 ?- FDA?Drug Manufacturing Inspections Program 7356.00256002A Sterile products manufacture ?-FDA欧盟/FDA关于制剂生产最新法规要求 ?Guide to Inspections of Dosage form Drug Manufacturers - cGMPs药物制剂生产现行GMP的检查指南? ?Guide to Inspections

4、 of High Purity Water Systems高纯水系统的检查指南? ?Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing无菌制药工艺生产无菌药品 ? ?Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes洁净程序验证的检查指南? ?Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control laboratories药品质量控制实验室的检查指南? -欧美CGMP法律、法规和指南的关系

5、EMEA=欧洲药品评估机构欧洲药品评估机构药典药典欧洲药物质量指导委员会欧洲药物质量指导委员会EDQM/欧洲药典欧洲药典法律法律检查报告检查报告法规法规指南指南美国美国需要国会通过需要国会通过联邦食品、药品和化装联邦食品、药品和化装品法案品法案由由FDA公布的公布的 cGMP, GLP,GCP 电子记录电子记录/签名签名由由FDA签发的签发的 实施政策实施政策 检查指南，行业指南检查指南，行业指南由由FDA签发的签发的 483文件，文件，EIR文件文件 警告信警告信欧盟欧盟欧盟委员会欧盟委员会欧盟指导委员会欧盟指导委员会EMEA附录附录与法规相符与法规相符Interim GMP Audit R

6、eportGMP Audit ReportEuropean Agency for the Evaluation of Medicines欧美CGMP法律、法规和指南的关系就GMP而言：EMEA是协调欧盟各成员国之间的专家意见的欧洲药品评估机构，它的职责在欧共体法规 No. 726/2004中有详细描述。 所有的欧盟成员国都遵行相同的GMP法规和相关的解释指南。EMEA的一局部作用就是协调各国的处理方法。EMEA参与ICH进程也就是全球协调化进程，是PIC/S的观察员，并在某一些课题上与WHO进行合作。欧美CGMP法律、法规和指南的关系就GMP而言：EU 、 PIC/S及WHO GMP要求完全一

7、致。欧洲与美国GMP的内容和要求通常很接近。欧洲指南关于注射剂更具体更通用说明无菌和终端灭菌生产的区别，美国指南无此说明 欧美CGMP法律、法规和指南的关系就产品核准而言： 在欧洲,目前按(CTD)要求，且Dossiers文件中的内容必须与公司的运行相一致，每一个变更必须有变更记录。 在欧洲，还需按(Marketing authorization applications)文件 在美国，还需按(New drug applications)文件 上述文件中厂商必须提供有关新产品细节的文件： Safety、Quality、 Efficacy国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求 人用药品注册技术

8、要求国际协调会简介( I n t e r n a t i o n a l C o n f e r e n c e o n Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use )- ICH国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求 ICH 文件分为质量、平安性、有效性和综合学科四类，现已制订46个文件，它们是：1. 质量的技术要求文件 16 2. 平安性技术要求文件 12 3. 有效性技术要求文件 14 4. 综合学科技术要求文件 4 国外主要药物技术协会对制剂生产的相关

9、要求例：Q质量技术文件 稳定性 :Q1AQ1C 分析方法验证 ：Q2A 、Q2B 杂质： Q3A新原料药杂质要求 Q3B新制剂的杂质要求 Q3C溶剂残留量的要求 药典 ：Q4药典标准规格的协调 生物技术产品质量：Q5A Q5E 标准规格 ：Q6AQ6B GMP：Q7a 药物活性成分的国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求 制药企业检查协会和制药企业检查合作方案简介( Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) and the Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC Scheme) )- P

10、IC/S国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求 PIC/S文件：? Recommendation on Sterility Testing-无菌测试参考资料?PIC/S ? Recommendation on the Validation of Aseptic Processes-无菌工艺验证?PIC/S? Validation Master Plan Installation and Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation ?PIC/S -国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要

11、求 注射用药物协会简介(Parenteral Drug Association)- PDA国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求 PDA文件:?Fundamentals of an Environmental Monitoring Program 环境监控工程根本原理? PDA? Q7aGMPQuestions and Answers ? PDA-欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求 目前欧盟各国在药品生产符合性检查时其方法和内容FDA系统检查法非常一致，六大系统基于符合性检查的一个重要主旨在于能够评估每个系统是否在受控状态。质量系统为生产(制造)系统提供了根底，生产(制造)系统在质量系统控

12、制下互相联系，交互运作。 下面就 FDA六大系统主要内容进行探讨。欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求系统性审核构成： 对下面每一个方面而言，企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，这可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当然系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。 FDA 系统检查法欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求 FDA 系统

13、检查法开始实施日期2002年2月1日，包括所有人用原料药和成品药 适用于对美国外乡和境外企业的检查 *成品药制造商 *再包装者分装 *再贴签者分装后贴签或对待包装品贴签 *放射性药品 *医用压缩气体 *药用化学品 *原料药欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求监督性检查全面检查： 为了能对企业进行全面、深入的 GMP 评估，它适用于以下场合： *对企业了解的信息太少 *是否符合 cGMP 值得疑心 *对以前检查活动的后续 *一个或多个系统的检查中发现较严重的 问题而改变简化的检查欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求 在全面检查时，对质量系统的检查可能会延伸对其它系统的检查 全面检查通常至少包括4

14、个系统，其中质量系统也可以是负责产品年度汇总审核的系统是必查系统欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求简化检查：简化检查适用于以下场合： *获得企业符合 cGMP 标准的现状 *获得说明某公司符合 cGMP 标准的文件和 记录 *当某公司有遵守 cGMP 标准的文件记录， 该公司又没有重要的产品召回/产品缺陷/ 警告事件发生，且在前两年内产品方面无 明显变化。欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求 简化检查至少需对两个系统进行检查，其中的一个必须是质量系统或负责进行产品年度回忆审核的系统 辖区 FDA 药品检查管理人员应确保简化检查方案，能对各个系统轮流进行检查 质量系统检查可能会延伸到其它系统，

15、但延伸检查的范围一般是有限的。 某些公司可能和药品生产的关系不大如接受委托检验的实验室，可能只用了两个系统，在此情况下，FDA 只检查这两个特定的系统，即为全面检查。欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求 每次检查，至少包括两个系统，而质量保证系统是必查系统 检查类型不同时，所检查的系统数可以调整 某个系统的全面检查，可能接着要求对其他系统的某些工程进行检查 这并不是其它系统的所有工程都要检查质量体系对质量系统的评估分为两个阶段 : 第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制，和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途。这也包括相关的记录保持系统。 第二

16、个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。 质量体系 产品评审：至少每年一次；应包括以下适宜区域的信息；对每一产品来说，评审批应是所生产的所有批的代表性批。应识别出质量趋势等趋势。 顾客抱怨评审质量及药学方面：记录；评估；及时调查；包括适宜时采取纠正措施。 与生产和检测有关的偏差和失败调查：记录；评估；及时调查；包括适宜时采取纠正措施。质量体系 变更控制：记录；评估；批准；再验证性评估的需求 再加工/重新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响 退货/回收：评估；在理由充分时扩大调查；处理 不合格品：在理由充分时扩大调查；适宜时采取纠正措施质量体

17、系 产品改进方案：对已上市产品 稳定性失败：在理由充分时扩大调查；需要经评估的现场预警机制；处理 待验产品 验证：所需要的验证状态/再验证如，计算机，生产工艺，检验方法 培训/质量控制部门员工资格确认。 厂房设施与设备系统设施:清洁和维护厂房设施布局和防止交叉污染的空气处理系统如，青霉素，-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等 用于该企业生产中防止污染和混淆的特殊设计的区域 通用空气处理系统厂房设施与设备系统设施: 对建筑物实施改变的控制系统 照明，饮用水，清洗设施和卫生设施，下水道和废物处理 建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用 厂房设施与设备系统设备 :适宜的情况下设

18、备安装和运行确认设备设计，容量，位置的适宜性 设备外表不应有反响性，释放性或吸附性 设备运行所需物质的适当使用，润滑剂，冷冻剂，制冷剂等，接触产品/容器等厂房设施与设备系统 清洁程序和清洁验证 采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其它药物/非药用化合物的污染 诸如冰箱和冷库等储藏设备确实认，校正和维护，以保证标准品，原料，试剂等，储存在正确的温度 厂房设施与设备系统 设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和平安 设备变更控制系统 设备标识的实行 任何非预期偏差的文件性调查 物料系统 人员培训/资格确认 原料、容器、封口材料的标识 原料、容器、封口材料的标识 储藏条

19、件 在经测试或检查和准予放行之前储存于待验状态 用适宜的方法取有代表性样品，检测或检查物料系统 每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别测试 每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别 对供给商对原料、容器、封口材料的测试结果进行测试和验证 对不符合接收标准的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企业对原料来源确实认程序 物料系统 对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/再检查 原料、容器、封口材料的先进先出 被拒绝物料的隔离 水和工艺气体的供给，设计，维护，验证和运行 容器和封口材料不应释放出物质，与药品反响，吸附药品 物料系统 物料处理操作中的变更控制系统 计算机化或自动化工艺确实认/验证和

20、平安保障 制剂的逐批销售记录 任何非预期偏差的文件性调查生产系统 人员培训/资额确认 生产工艺的变更控制系统 适宜的投料的程序与标准 按100含量配制/生产 设备标有内容物，和生产阶段和/或状态等标识 容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认 生产系统 计算和记录实际产量和实际产量与理论产量的百分比值 及时完整记录批生产记录 为每一生产阶段的完成确立时间限制 实施和记录过程控制，测试和检查如，PH值，混合充分性，重量差异，澄清度 过程质量标准和产品质量标准的理由和一致性 防止非无菌制剂受到致病菌污染 生产系统 遵守预处理程序如，设定，清场，等 设备清洁和使用日志 主生产和控制记录 批生

21、产和控制记录 工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和平安性 变更控制；再验证需求的评估 任何非预期偏差的文件性调查 包装和贴签系统 人员培训/资格确认 包装和贴签材料的接受 包装和贴签操作变更的控制系统 标签的适宜储存，对已批准的和发出后退回产品的贴签 不同产品大小，形状和颜色相似的标签的控制 对于直接接触产品的外观相似容器的切割式标签，没有采用某种100电子或视觉确认系统予以监测或使用非专用生产线。 包装和贴签系统 不使用多联印刷标签，除非其尺寸，形状或颜色有明显区别 对暂没有贴签，但已装有药品的，在以后采用复合的专用标签的容器的管理 适当的包装记录应包括所使用标签的样张 对标签发放，对

22、发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的管理 贴签后产品的检查 符合对包装的防非法开启要求见21CFR 211.132 和Compliance Policy Guide, 7132a.17包装和贴签系统 对购进的标签适当的检查按样稿审核 批号的使用，对剩余的已打有批号/控制编号标签的销毁 在不同贴签的包装线之间有物理/空间间隔 对与生产线相关的打印装置的监管 生产线清场，检查和记录 标签上应有适宜的有效期 包装和贴签操作的验证，包括计算机化流程的验证和平安性确认。 任何非预期偏差的文件性调查 实验室控制系统 有足够的人员从事实验室操作 有足够的实验室设施设备 分析仪器和设备的校正和维护方案 计

23、算机化和自动化过程的验证和平安性确认 对照品；来源，纯度和含量，进行测试以确保与现行的法定对照品等效 色谱系统的系统适应性检查如 气相色谱或高效液相实验室控制系统 规格，标准和抽取代表性样品的方法 遵守书面的分析方法 分析方法的验证 实验室操作变更控制系统 对正确的样品进行所要求工程的测试 任何非预期偏差的文件性调查 所有测试具有完整的测试记录并对测试结果进行总结 实验室控制系统 原始数据的质量和保持如色谱图和光谱图 原始数据和结果总结的关系，有未使用的数据存在 遵守适宜的OOS程序，包括及时完成调查 适宜的留样；留样测试记录 稳定性测试方案，包括稳定性测试方法的专属性 CGMP对制剂生产中的

24、关键性要求对制剂生产中的关键性要求欧盟/FDA检查所涉及主要硬件系统：举例说明欧盟/FDA检查所涉及主要软件系统：举例说明六大系统其内部联系六大系统其内部联系 CGMP对制剂生产中的关键性要求对制剂生产中的关键性要求 cGMP的关键性要求的关键性要求 建筑物和公用设施 人员架构 充足的设备 生产和工艺的控制 包装和标签的控制 储存和销售 实验室控制研发研发试制试制生产生产GLPGMPNO GLP/GMPCGMP对制剂生产中的关键性要求对制剂生产中的关键性要求CGMP对制剂生产中的关键性要求对制剂生产中的关键性要求欧盟/FDA检查所涉及主要硬件系统：HVAC系统-举例说明工艺用水系统-举例说明工

25、艺设备DQ/IQ/OQ 、PQ -举例说明管理层产品回忆Capa变更控制变更控制验证验证培训培训质量体系质量体系物料物料体系体系生产生产体系体系实验室实验室管理管理包装包装公用设施公用设施和设备和设备GMP质量体系主要内容质量体系主要内容CGMP对制剂生产中的关键性要求对制剂生产中的关键性要求欧盟欧盟/FDA检查所涉及主要软件系统：检查所涉及主要软件系统： 管理层职能管理层职能 产品回忆产品回忆 (至少每年一次至少每年一次) 客户投诉回忆：文件和评估客户投诉回忆：文件和评估 异常分析结果的调查异常分析结果的调查( OOS SOP样稿样稿) 偏差结果的调查偏差结果的调查 纠偏措施和预防措施系统纠

26、偏措施和预防措施系统 65 变更控制变更控制 产品整改方案产品整改方案 验证验证(设备，工艺，规程设备，工艺，规程) 培训培训 -行业指导FDA质量体系向着药品生产cGMP接近 草案-2004CGMP对制剂生产中的关键性要求对制剂生产中的关键性要求审报资料的编写要求与方法 共同技术文件 (Common Technical Document) ? Site Master File ?的编制CTD技术文件 随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一。 ICH又决定采用统一的格式来标准各个地区的注册申请。这就是我们下

27、面要向大家介绍的常规技术文件CTD。 CTD技术文件 共同技术文件 (Common Technical Document, CID) : CTD文件是ICH为在注册申请文件上的统一格式 CTD文件2003年7月起首先在欧洲实行。 CTD文件是国际公认的向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成 CTD技术文件 模块1：行政信息和法规信息 本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。 模块2：CTD文件概述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件

28、编写工作。CTD技术文件 模块3：质量局部 文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。 模块4：非临床研究报告 文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。 模块5：临床研究报告 文件提供制剂在临床试验方面的内容。 CTD技术文件 由于CTD是一个完整的药品上市许可的注册申请文件， 例： ICH要求所以在CTD文件中，需要我们原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述The Quality Overall Summary，即QOS局部和模块3质量Quality局部中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的根本数据和资料。 CTD技术文件 ICH对共同技术文件 CTD编制要求(G

29、uidance for industry ) M4 Organization of the CTD M4 The CTDQuality (The CTD质量) M4 The CTDSafety M4 The CTDEfficacyCTD技术文件 在提交CTD文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各局部

30、内。整个保密文件必须符合CTD的格式要求。 ? Site Master File ?的编制? Site Master File ?主要内容 举例说明? Site Master File ?的编制法规简介：? Explanatory notes for industry on the preparation of a Site Master file ?PIC/S?Guideline for the preparation Site Master file ?TGA欧盟/FDA对药品生产厂商审计后缺陷的分析 FDA 483 号文件(表)简介 FDA关于批生产记录的483案例练习 实验室FDA483 案例分析欧盟/FDA对药品生产厂商审计后缺陷的分析 FDA检查员向FDA上交EIR报告