2022恶性胸膜间皮瘤内科治疗进展(全文)

1、2022 恶性胸膜间皮瘤内科治疗进展（全文）摘要恶性胸膜间皮瘤（ MPM ）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，在 人群中发生率不高，但预后极差，中位生存期仅 12 个月左右。培美曲塞 联合铂类化疗是目前指南共同推荐的一线方案，增加贝伐珠单抗的使用将 进一步延长生存时间；但发生耐药后，尚没有能够带来明确生存获益的抗 肿瘤治疗方案。 目前包括 NCCN 指南在内的国际国内指南目前无推荐的标 准的 MPM 二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药 化疗，但中位无进展生存期（PFS）仅3个月左右。免疫检查点抑制剂（ICI） 已被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的肿瘤生长抑制作用，其疗效与

2、 PD-L1 表达具有一定相关性。 在不可切除的 MPM 中， PD-1/PD-L1 抑制 剂治疗在一线和二线及以上治疗中均开展了一系列临床研究，部分结果也 获得了国际指南的引用和推荐， 但总体疗效改善有限。 本文对国内外 MPM 治疗领域的最新临床研究现状进行总结，尝试寻找未来改善治疗疗效的方 向和前景。恶性胸膜间皮瘤（ malignant pleural mesothelioma ， MPM ）是起源于 胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，病因可能与石棉接触相关，是机体通过 多种信号通路对石棉纤维等产生的慢性炎症反应及局部免疫抑制所导致 的恶性病变 1, 2。 MPM 的病理类型包括上皮样（约占

3、 60% ）和非上皮 样(约占 40% )，非上皮样又包括梭形细胞样、肉瘤样、多形性、纤维样、双向型和其他非特异性 3。 MPM 发生率不高，但预后极差，中位生存 期仅 12 个月左右 4, 5。针对不可切除的 MPM ，抗叶酸药物(雷替曲 塞、培美曲塞)联合铂类最早被证实可改善患者的生存，培美曲塞联合铂 类化疗也是目前指南共同推荐的一线方案 6, 7, 8, 9 ，增加贝伐珠单抗 的使用将进一步延长生存 10 。一旦耐药，尚无抗肿瘤治疗被证实能够 带来明确的生存获益， 因此目前包括 NCCN 指南在内的国际国内指南目前 无推荐的标准的 MPM 二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西 他

4、滨等单药化疗， 但中位无进展生存期 ( progression-free survival，PFS)仅为3个月左右9 。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)已被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的肿瘤生长抑制作用，其疗效与PD-L1 表达具有一定相关性 11。在不可切除的 MPM 中， PD-1/PD-L1 抑制剂治疗在一线和二线及以上治疗中均开展了一系列临床研究，部分结 果也获得了国际指南的引用和推荐，但总体疗效改善有限12。现就国内外 MPM 治疗领域的最新临床研究现状进行总结， 并预测未来改善治疗 疗效的方向和前景。一、抗血管生成药物川期MAPS研

5、究10奠定了贝伐珠单抗在 MPM 线治疗中的地位，在含铂双药方案基础上增加贝伐珠单抗( Bevazumab )，提高了一线化疗 的疗效，总生存时间( overall survival ， OS；HR 值为 0.77 ， 95%CI ：0.620.95 ，P=0.016 7 )和 PFS(HR 值为 0.61 ，95%CI ： 0.500.75 ，PvO.OOO 1 )均明显延长。另一项双盲随机安慰剂对照的川期 LUME-Meso 研究观察多蛋白激酶抑制剂尼达尼布( nintedanib )的联合化疗一线治疗 MPM 的疗效，尚未达到其主要研究终点 PFS 1 3。根据目前的研究结果， 抗血管生

6、成药物虽然为 MPM 患者带来了一定的生存改善， 但总体疗效有 限，中位 OS 仅延长到 18.8 个月 14, 15。随着小分子多靶点抗肿瘤血 管生成药物安罗替尼、阿帕替尼等在我国获批上市及其在泛瘤种中的广泛 应用，除单药用于肺癌、消化道肿瘤、软组织肿瘤等的挽救性治疗并获得 一定疗效改善以外，目前与化疗、靶向药物治疗及免疫治疗联合应用的研 究也逐渐丰富，初步显示出其提高疗效、延缓或逆转耐药的作用和良好的 耐受性 16, 17, 18, 19 ，但尚未见在 MPM 中的使用数据。二、免疫治疗在 MPM 一线治疗中的应用在不可切除 MPM 的 一线免疫治疗中，纳武单抗联合伊匹木单抗 ( Nivo

7、+Ipi ) 对 照 培 美 曲 塞 联 合 铂 类 化 疗 的 CHECKMATE-743 (NCTO2899299 )研究，作为多中心大样本随机对照 3 期研究，纳入了 6O6 例患者，结果证实了 OS 获得了统计学意义的延长，最短随访 22 个 月时， Nivo+Ipi 较标准化疗可显著降低胸膜间皮瘤患者死亡风险，中位 OS 为 18.1 个月化疗组为 14.1 个月( HR 值为 O.74；96.6% CI： 0.600.91 , P=0.002门:20 。已被NCCN指南推荐为一线优选方案。德瓦鲁单抗一线治疗 MPM 的 DREAM 单臂研究发现其与 CDDP/PEM 联 合治疗6个

8、月的PFS率为57%，客观缓解率（ORR ）为48%，中位疗效 持续时间为 6.5 个月，提高了一线化疗的疗效 21。德瓦鲁单抗联合 CTLA4 抗体的一线研究也已在 MPM 患者中开展 22。还有一些正在进行的研究使用其他 ICI 联合化疗的一线治疗，如帕博利珠 单抗联合 CDDP/PEM （ NCT02784171 ）、纳武单抗联合 标准的 CPPD/PEM 、卡铂- 培美曲塞-贝伐单抗 - 阿特丽 珠单抗（ ETOP BEAT-meso ， NCT03762018 ）等，结果尚待公布 12 。三、免疫治疗在 MPM 二线及以上治疗中的应用尽管在一线治疗进展之前就应该考虑到挽救性治疗， 但

9、目前 MPM 中尚无 确切有效的后线治疗方案，中位 PFS均6个月9。目前ICI中有四种 药物已经进行了挽救性治疗 MPM 的临床研究。KEYNOTE-028 研究中的 MPM 扩展队列研究结果显著， 25 例 PD-L1 表 达的MPM 患者ORR率为28%、中位PFS为6个月23 。PROMISE 作为全球首个随机对照允许较差的 3 期临床研究， 比较了含铂方案化疗耐 药后单药化疗与帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性，尽管 ORR（22%， 95%CI : 13%33% ）高于单药化疗组（6% ,95%CI :2%14% , P=0.004 ）， 但结果并未达到主要终点 PFS2.5 （2.1

10、 ，4.2），3.4（2.2，4.3）及次要 终点 OS（HR 值为 1.12， 95%CI : 0.741.69 ， P=0.59 ）24。 目前免疫联合治疗在 MPM 中除了用于一线治疗以外， 也有报道用于挽救性治疗。 NIBIT-MESO-1 研究是 PD-L1 联合 CTLA4 单抗（ tremelimumab 和 durvalumab ）治疗不可切除的 MPM 的研究 22。拒绝一线化疗或 者最多一线化疗失败的患者可以入组， 28% （11/40 ）的患者获得客观缓 解。PFS和OS分别为5.7和16.6个月。基线肿瘤 PD-L1表达与免疫相 关疗效无关，18% （ 7/40 ）患者

11、发生34级TRAEs。纳武单抗联合伊匹 木单抗对照纳武单抗单药的随机二期研究（ IFCT MAPS2 ）25， 125 例 复发 MPM 患者入组。主要研究终点设为疾病控制率（ disease control rate，DCR）,两组分别为 55%和44%，ORR分别为28%和19%。联 合治疗组 5%（3/62 ）的患者发生治疗毒性导致的死亡（肝炎、脑炎和急 性肾衰竭）。事后分析发现， PD-L1 （ 25% ）的患者，两种方案均有效， ORR 为 63%71% 。 INITIATE 研究 26评估了纳武单抗联合伊匹木单 抗在接受过至少一线含铂化疗的难治性MPM 患者中的疗效。 29%（10

12、/34 ）患者达到 PR， 38%（13/34 ）获得 SD ，因此主要研究终点 DCR 为 68% 。安全性结果与 NIBIT-MESO-1 相似， 其疗效也与 PD-L1 表达水 平有关。Tremelimumab 单药治疗一线化疗耐药 MPM 的三期研究（ DETERMINE ） 也没达到 OS 的主要终点，其在二期研究中也有 DCR 的提高 27, 28 。 同样的，针对 MPM 二线及以上治疗，还有一些单臂小队列 ICI 单药及其 与 CTLA4 联合的队列研究先后发表， ORR 为 10%30% ，中位 PFS 为26 个月，中位 OS 最长为 17.3 个月 22， 29, 30,

13、 31 。因此，后线应 用 ICI 单药治疗在一定程度上改善了 MPM 的治疗，但总体结果尚不理想， 尚有待更多研究结果更新。四、MPM 生物标志物研究现状免疫组织化学指标包括 Calretinin 和 WT1 用于诊断 MPM 具有敏感度和 特异度 4 ，但尚缺乏有效的疗效预测指标。一般来说， PD-L1 表达水平 可用于预测 ICI 治疗的有效性，特别是预测 ICI 单药治疗的疗效。 PD-L1 在 MPM 中表达水平的报道为 20%70% ，与检测方法、研究样本量、组 织异质性等情况相关，总体上非上皮性 MPM 的 PD-L1 表达水平相对更 高，预后更差22 ， 25, 26，32,

14、33, 34 CheckMate-743 研究提示 PD-L1 表达可能是预后而非预测性生物标志物 20 。由于胸膜间皮瘤 TMB 水平 较低以及 dMMR/MSI 发生率较低，均不是理想的预测标志物；胸膜间皮 瘤中免疫微环境研究发现其与患者疗效相关，但仍需大样本前瞻性研究验 证2。去泛素酶 BAP1 表达缺失与炎症性肿瘤微环境有关，提示检测 BAP1 有可 能识别出受益于免疫治疗的间皮瘤；间皮瘤常见突变及通路 BAP1 突变也 是散发性间皮瘤中最常获得的突变， 提供了潜在的特异性靶点。 针对 BAP1 突变时改变的途径的临床试验正在进行中 35 0 MPM中B7-H1的表达 可能与肉瘤样分化

15、和预后差相关 36。除了基于 NGS 的分析以外， 更大 量的基因变异已被发现， 包括点突变、 缺失和拷贝数改变 20, 21 。此外，间皮瘤的其他大量基因改变可能导致新抗原产生，与肿瘤浸润T淋巴细胞 的克隆增加相关 20， 22，这一结果与基于 NGS 研究的结果不一致， 提示间皮瘤可能为免疫原性 22。因此，找到 MPM 免疫治疗预测疗效 的生物标志物仍有漫长的路要走，需进一步研究去探索和改进。五、MPM临床及研究方面尚未解决的问题与其他恶性肿瘤的临床研究相比， MPM 后线治疗之前的研究大部分为小 规模、单臂的设计，主要终点多数仅设为ORR或DCR。随机对照研究并未证实 ICI 能够带来

16、明确的生存获益 4。但与历史数据相比，仍能看到 更好的疗效和生存。考虑到目前挽救性治疗选择的局限性，在没有禁忌证 的情况下， ICI 目前也是一种潜在的具有理论依据和实践应用前景的选择。 当然大样本的三期随机对照临床试验仍是解决这一问题的最重要途径，也 会通过更加丰富的研究逐渐得到验证。目前在免疫治疗疗效预测的分子标志物方面尚未成熟，与其他恶性肿瘤相 比， MPM 的标志物研究更为有限和落后。一些单臂免疫治疗的临床研究 发现 PD-L1 高表达可能与疗效相关， 但因为缺乏生存获益的数据， 仍有待 更多的研究证实。近来基于全外显子测序的 TMB 分析在纳武单抗的研究 中受到关注 37，但在肺癌

17、PD-L1 表达与 TMB 并无相关性。 MPM 中 除了 PD-L1 表达以外，尚缺乏与疗效和预后相关生物标志物的研究。 MPM 中新型生物标志物研究也有待开展。早在 2012 年，作者团队就收集了本中心79 例病理组织学或细胞学确诊恶性胸膜间皮瘤患者的临床病理资料， 进行临床疗效和分子标志物的分析，发现 MPM 疗效与某些生物标志物表 达具有一定相关性 38 。其后不断丰富该数据库资料，目前已收集病例150 余例， 90% 以上具详尽的临床随访资料，其中部分患者通过二代测序 技术检测了基因变异情况及分子表达谱，亦有部分患者曾接受免疫治疗并 获得了一定疗效。在此基础上，本中心正在开展深入的临

18、床和转化研究探 索中国 MPM 患者的发生机制、预测和预后因素、耐药机制等，以期指导 优势临床治疗方案的选择。六、免疫联合抗血管治疗在 MPM 中的应用前景随着 PD-1/PD-L1 抑制剂在泛肿瘤中的广泛应用， 一部分受益于这种免疫 治疗的患者可能获得持久的疗效，使既往的标准治疗受到了挑战，但不足 之处是这种长期生存获益仍局限于少数患者 39, 40 。这一现象提示肿瘤 中还存在其他影响抗肿瘤免疫作用的抑制机制 41 。因此，针对其他免 疫抑制机制的新型靶向治疗或许能够部分改善或逆转 PD-1/PD-L1 抑制 剂耐药42。在 临床前和临床研究中均发现，肿瘤微环境异常对 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效具有负性影响 42。血管生成因子如血管内皮 生长因子（VEGF）通过血管异常化导致 TME的免疫抑制状态，抑制抗原 呈递和免疫效应细胞功能或增强调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤相 关性巨噬细胞的免疫抑制效应 43。而免疫抑制细胞又能促进肿瘤血管生成，导致一系列的抑制性免疫作用44 。 VEGF 介导的 TME 免疫抑制及对 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗疗效的不良影响，提示 PD-1/PD-L1 抗体 与抗 VEGF 药物联合可能协同改善肿瘤微环境并使其正常化。 目前这种联 合治疗在多种肿瘤中均已开展，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌 等，还有更多的类