探析聚β 环糊精微球的制备及结构表征

1、探析聚 环糊精微球的【论文集】制备及结构表征关键词： 聚 环糊精 微球 乳液聚合技术环糊精聚合物(CDP)是基于环糊精的聚合物，该聚合物既保持了环糊精包结、缓释、催化和识别的能力，又兼具高聚物的特性，如良好的机械强度、较好的稳定性、环境敏感性、渗透扩散性和化学可调性等1。国内外研究表明，环糊精聚合物可以实现药物的缓释控释，且其增加水难溶性药物的溶解度、溶解速率和提高药物生物利用度的效果比环糊精单体要有效得多2,3。本研究以环糊精为原料，采用反相乳液聚合技术，研制载体材料聚环糊精微球 (CDP微球)。1 实验材料CS501型超级恒温器(重庆试验设备厂);JJ1型增力电动搅拌器(江苏省金坛市环宇科

2、学仪器厂);IX51 光学显微镜(OLYMPUS BX50);S52扫描电子显微镜(HITACHI);Q600 SDT型热分析仪(美国TAINC公司);100 FI红外光谱仪(Pekin Elmer)等。CD(中国医药(集团)上海化学试剂公司，批号20010308);环氧氯丙烷(EPI,天津福晨化学试剂厂，批号20050907);煤油(市售，经处理后使用); Span80(天津市大茂化学试剂厂，批号20051202);Tween20(广州化学试剂厂，批号200511011)。2 方法与结果2.1 聚合反应原理根据参考文献4，本实验以CD为原料、环氧氯丙烷(EPI)为交联剂、并以水相作为分散相、

3、有机相煤油作为连续相、适量选用适当的乳化剂，在强碱性的条件下，采取反相聚合技术制备药物控制释放载体CDP微球。CD与EPI的聚合反应原理如图1，反应过程实际是由EPI不断的开环、闭环反应构成的5。在碱性介质中，CD的羟基氢显微酸性，带正电荷;剩余的部分成为CD氧负离子，作为亲核试剂向环氧氯丙烷(EPI)的环氧基进攻。环氧基在碱催化下，按SN2机理开裂其CO键、CD氧负离子的取代在C上发生。环氧基氧原子上则变成负离子，与先前刚发生的、从CD羟基上断裂下来的氢正离子靠近并键接为新羟基。2.2 CDP微球的制备称取CD 12 g置带有机械搅拌的三口烧瓶中，加入质量分数40%的NaOH溶液20 mL，

4、加热溶解。在30 、恒速搅拌下，缓慢滴加适量的EPI，使反应进行一定时间。在高速搅拌下，加入适量含有乳化剂1.6 g的油相80 g，10 min后降低搅拌速度，使体系升至50 ，继续搅拌反应6 h。反应结束后，静置，倾去上层油相，将微球产品抽滤，并依次用稀盐酸、乙醇、蒸馏水、丙酮充分洗涤，除去各种杂质。置于通风橱内于室温下晾干，然后用空干燥箱于60 下干燥至恒重，即得CDP球状颗粒。2.3 处方工艺优化根据参考文献6，选取影响制备CDP微球较大的4个因素：搅拌速度、交联剂用量、乳化剂、交联时间，以微球的收率和粒径为评价指标，按正交实验设计表L9(34)安排实验，每个因素取3个水平进行实验(见表

5、1)。正交实验结果和方差分析见表2见表3。本文采用综合加权评分法，由于微球的收率和粒径这两个指标都很重要，分别设定其权重值为0.5，并按公式计算每次试验的综合评分7：综合评分=(每次收率的值-收率的最小值)0.5+(粒径的最大值-每次测得的粒径值)0.5。从表2的直观分析可以看出，4个因素对所制得微球综合评分指标的影响大小依次为：搅拌速度乳化剂交联剂用量交联时间。从表3的方差分析可以看出，A因素(交联剂用量)和B因素(交联时间)对结果影响不显著，D因素(搅拌速度)和C因素(乳化剂)对结果有显著性影响。综合考虑收率与粒径，确定最佳工艺条件为A2B3C1D2，即交联剂用量为EPICD=151(摩尔

6、比)，交联时间1.5 h，乳化剂用量Span80Tween20=31(质量比)，搅拌速度为800 r/min。3 CDP微球的结构表征3.1 微球粒径大小及表面形态观察采用光学显微镜观察微球的粒径分布，取少量微球于载玻片上，加少量水分散均匀，于光学显微镜下测定500个微球的粒径，计算微球的平均粒径和跨距。结果其平均粒径为(102.144.6)m，跨距为10.14(n=5)。用扫描电子显微镜(SEM)观察微球的表面形态和分散性，显示制得的CDP微球表面光滑而圆整，见图2。表1 因素水平表表2 正交试验结果表3 方差分析结果3.2 红外吸收图谱分析采用红外光谱仪(FTIR)测定CD和CDP微球的红

7、外吸收光谱，结果见图3。由图可见，两者在3 400 cm-1(1号峰)处都出现强的OH伸缩振动吸收峰，表明环糊精的特征官能团OH在聚合前后均存在。在2 920 cm-1(2号峰)处都有CH2的伸缩振动峰，但聚合前较弱，聚合后较强。1 380 cm-1(3号峰)处是CH2的相关峰，聚合前的吸收较尖较弱，聚合后的峰较宽较强。1 3001 000 cm-1(4号峰)处是醚键的特征峰，聚合后的峰较宽。以上结果证明环糊精与交联剂发生了明显的聚合反应。3.3 CDP微球的热分析实验在N2气氛中(N2气流速为20 mL/min)进行，升温范围20500 ，控制升温速率为5 /min。分别测定CD和CDP微球

8、样品的TGADSC(热重分析差示扫描量热分析，thermogravimetry analysisdifferential scanning calorimetry)曲线，结果见图4。CD的热分析图谱中，CD开始分解的温度约为248 ，CDP微球开始分解的温度为275 ，由此可见，CD制成CDP微球后，具有较好的热稳定性。3.4 CDP微球中CD的比例利用比色法8测得CD在CDP微球中所占的比例为(61.005.73)% ，结果表明制得的CDP微球中CD所占比例较高，充分保留了环糊精的空腔结构，这将有利于微球的载药性。4 讨 论在选用乳化剂的过程中，结合乳剂生成的条件，处方设计时应先确定乳剂的类

9、型，根据乳剂的类型选择乳化剂。O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂;W/O型乳剂应1 本研究制得的微球保留了环糊精本身的结构特点，且CD的所占比例较高;内部结构疏松成蜂窝状，具有交联三维网状结构;并具有良好的热稳定性和流动性。由此可见，本研究制得的CDP微球，有望成为优质的新型缓控释制剂载体。有关该材料对药物载药率、包封率及释放性能的影响将进一步报道。【参考文献】 1 SZEJTLI J，SEBESTYEN G.Introduction and general overview of cyclodextrin chemistryJ.Chem Rev,1998：98(5):1743-1754.2 S

10、ZENTE L，SZEJTLI J.Highly soluble cyclodextrin derivatives: chemistry,properties,and trends in developmentJ. Adv Drug Deliv Rev，1999，36：17-28.3 DUCHNE D. Cyclodextrins and their Industrial Uses M. Paris：Editions de Sant，1987:448.4 BAILLE W E，HUANG W Q，NICHIFOR M，et al. Functionalized cyclodextrin polymers for the sorption of bile saltsJ. J Macromol SciPure Appl Chem A， 2000，A37 (7)：677-690.5 杜定准，汪月生，徐文英.1HNMR研究环糊精与环氧氯丙烷共聚物的反应机理和分子链结构J