CKD患者血压优化管理-ARB肾脏保护机制探索-20141219(1)

1、CKDCKD患者血压优化管理患者血压优化管理PPT模板下载： 行业PPT模板： 节日PPT模板： PPT素材下载： PPT图表下载： 优秀PPT下载： PPT教程： Word教程： Excel教程： 资料下载： PPT课件下载： 范文下载： 试卷下载： 教案下载： ARB肾脏保护机制探索目录CKD患者血压控制的重要性CKD患者高血压治疗的药物选择ARB降压以外的肾脏保护机制探讨Microarray study的介绍12352高血压已成为肾衰竭的第三大病因CKD 10.8%平均每10个人中有1个是CKD患者肾衰竭病因构成1.Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Lanc

2、et. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.2.Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8.31.5%3大多数CKD患者受高血压所累1.Jing Z, et al. Chin J Hypertens.2010 Sep; 9(18):855-860.2.Rao MV, Qiu Y, Wang C, Bakris G.et al. Am J Kidney Dis. 2008 Apr;51(4 Suppl 2):S30-7.GFR(mL/min/1.73m2)患者比例(%)分期10056.61期90-10061.380-9063.72

3、期70-8068.460-7072.450-6086.23期40-5090.630-4093.53095.64-5期CKD各期高血压患病率2CKD患者中高血压*检出率1*高血压定义：140/90mmHg高血压定义：130/80mmHg4我国CKD患者血压控制不理想1.Zheng Y, Cai GY, Chen XM, et al. Chin Med J (Engl). 2013 Jun;126(12):2276-80.2.Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Hypertension. 1989 May;13(5 Suppl):I80-93.超过一半合并高血

4、压患者死于心血管疾病我国CKD患者血压达标率低010203040140/90mmHg130/80mmHg血压达标率(%)34%14.7%0204060心血管疾病ESRD合并高血压的CKD患者死亡比例(%)58%19%56各降压药心肾适应证RASICKDCVDARB 延缓CKD进展 降低蛋白尿 防止CVD事件 治疗心绞痛（心肌缺血） 治疗充血性心衰 逆转左心室肥大ACEI尽早选择有肾保护作用的降压药是CKD患者心肾进一步获益的关键1.KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline.;2.James PA, Oparil S2, Carter BL1et al. JA

5、MA. 2014 Feb 5;311(5):507-20.； 3.中国高血压防治指南(2013年)； 4.临床诊疗指南-肾脏病学分册（2009年版）；5.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2004; 43: S1S290.7收缩压与基线差值（mmHg）CHF Odds ratioRASICCBRASI显著降低CKD患者的CHF风险Verdecchia P, Angeli F, Cavallini C, et al. Eur Heart J. 2009 Mar;30(6):679-88. 通过荟萃分析纳入31项研究，225764例受试者探究R

6、ASI对CHF的作用n收缩压差值一致时，RASI相比CCB显著降低CHF风险达19%（P0.001）8RASI显著延缓CKD患者的GFR下降 Wright JT, Jr, Bakris G, Greene T, et al. JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2421-31.GFR变化尿白蛋白变化通过3X2随机析因试验,，1094例合并高血压性肾病的患者，随访3-6.4年探究3种降压药物减缓肾小球滤过率下降的作用u从基线至随访4年时，RASI相比阻滞剂显著延缓GFR下降进展、降低ESRD和死亡风险（P0.05)uRASI 相比CCB显著降低蛋白尿（P0.001)910PRIM

7、E 研究之一：IRMA 2 研究Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870-8.随访时间（月）P 0.001P = 0.08糖尿病肾病发生率(%)厄贝沙坦不同剂量对血压及尿肌酐清除率改变无显著性差异11PRIME 研究之二：IDNT 研究Lewis et al. N Engl J Med 2001;345(12):851-860.厄贝沙坦(N=579)氨氯地平(N=567)安慰剂(N=569)全部(N=1715)主要终点*189 (32.6%) 233 (41.1%)222(39.0%)644 (37.6%)血清肌酐浓度升高1倍98 (16.9%)144

8、(25.4%) 135 (23.7%) 377 (22.0%)晚期肾病82 (14.2%)104 (18.3%) 101 (17.8%) 287 (16.7%)死亡87 (15.0%)83 (14.6%)93 (16.3%)263 (15.3%)死亡率无显著性差别*主要复合终点：基线血清肌酐浓度翻倍，终末期肾脏疾病的发生，或任何原因引起的死亡12PRIME 研究小结厄贝沙坦的肾脏保护作用独立于降压作用以外厄贝沙坦在降压的同时，有效降低（微量）白蛋白尿 高剂量厄贝沙坦(300mg/d)的肾脏保护作用优于低剂量厄贝沙坦(150mg/d)厄贝沙坦延缓2型糖尿病肾脏病的进展1314 血管紧张素引起肾纤

9、维化及肾脏损伤的分子机制蛋白尿血管紧张素肾脏细胞(系膜, 小管上皮，间质成纤维细胞)生长因子: PDGF, CTGF细胞因子: IL-6, TNFa，TGF, 炎症趋化因子: MCP-1, RANTES, OPN其他: PA1, Metalloproteinases细胞外基质聚积细胞增殖炎症炎症细胞激活和募集趋化作用炎症细胞炎症趋化因子：MCP-1, RANTES粘附分子：VCAM-1细胞因子生长因子ECM生成 降解Mezzano, SA, Ruiz-Ortega, M, Egido, J. Hypertension 2001 38: 635638.15蛋白尿及高糖造成肾小管上皮细胞损伤的机理

10、肾小管上皮细胞P38 MAPKNF-kB靶基因转录： MCP-1 RANTES IL-8 Fractalkine ET-1Zojia C,Garcia PB,Remuzzi G.Front Biosci 2009;14:1815-1822.蛋白激酶C血管紧张素原血管紧张素血管紧张素细胞凋亡IkKPAI/TGF促炎和纤维生成的激活IkBp65p50kBTATA boxTBPDNAIkBp65p50p65p50CBPNF-kB高糖蛋白质超负荷氧化应激16增加脂联素分泌, 减少IL-6及TNF-替米沙坦激活PPAR- ，抑制炎症 一个含9项替米沙坦随机对照研究(共645例患者)的荟萃分析1.Taka

11、gi H, et al. Hypertens Res. 2013;36(4):368-73.2.Kakuta H, et al. Int J Clin Pharmacol Res. 2005;25(1):41-6.替米沙坦肾脏保护机制IL-6：95% Cl, -0.581 to -0.189; p0.001TNF-：95% Cl, -0.945 to -0.308; p0.00117氯沙坦对糖尿病大鼠肾脏保护机制Erman A et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004 Sep;5(3):146-51.*p0.05 vs. control

12、（空白对照组）#p0.05 vs. DM（糖尿病模型组）肾脏重量（g）01234治疗组肾脏重量与空白组相当，低于糖尿病模型组糖尿病导致的肾脏肥大可能与尿蛋白排泄增加有关0510152025血浆TGF-1（pg/mL）血浆TGF-1水平与血糖及尿蛋白排泄量正相关TGF-1含量降低与阻止糖尿病肾病的进展有关氯沙坦与ACEI依那普利联合治疗30天后，尿蛋白排泄被明显抑制；氯沙坦治疗60天后，与联合治疗抑制尿蛋白排泄效果相当18氯沙坦对糖尿病肾病伴高血压患者肾脏保护机制钠摄入限制对患者血浆及尿TGF-含量无影响Houlihan CA et al. Diabetes Care. 2002, 25(6):

13、1072-7.21例糖尿病肾病伴高血压患者随机分为两组，接受4周氯沙坦(50mg/d)及安慰剂治疗P=0.04Log（尿TGF-排泄量差异）氯沙坦对患者血浆TGF-含量无影响；显著降低患者尿TGF-含量氯沙坦对糖尿病肾病伴高血压患者肾脏保护作用可能与降低肾脏TGF-的生成有关19厄贝沙坦依赖于血管紧张素 1型受体的肾保护机制1. Zhao G, Zhao H, Tu L, et al. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2010 Feb;30(1):48-54.2. Matsui T, Yamagishi S, Ueda S, Fukami K, O

14、kuda S. Protein Pept Lett. 2010 Jan;17(1):74-7.3. Hartner A, Cordasic N, Klanke B, et al. Biochim Biophys Acta. 2014 Apr;1842(4):558-65.4. Vieitez P, Gomez O, Uceda ER, Vera ME, Molina-Holgado E. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2008; 9: 96-102. 5. Russell JC, Kelly SE, Vine DF, Proctor SD. Br J

15、 Pharmacol. 2009 Nov;158(6):1588-96.炎症细胞： MCP-1/CCL2 MCP-2/CCL8血管紧张素1型受体肾脏细胞： 生长因子： PDGF CFGF 细胞因子: TGF- MCP-1/CCL2 TNF IL6 其他： PAI-1炎症反应厄贝沙坦纤维化细胞外基质堆积和细胞增殖20厄贝沙坦独立于血管紧张素 1型受体的肾保护机制1. Matsui T, Yamagishi S, Ueda S, Fukami K, Okuda S. Protein Pept Lett. 2010 Jan;17(1):74-7.2. Russell JC, Kelly SE, Vi

16、ne DF, Proctor SD. Br J Pharmacol. 2009 Nov;158(6):1588-96.3. Kusunoki H, Taniyama Y, Rakugi H, Morishita R. J Am Heart Assoc. 2013 Apr 22;2(2):e000103.尿蛋白氧化应激NF-KB脂联素PPAR脂肪细胞肾小管上皮细胞厄贝沙坦炎症反应21厄贝沙坦降压以外的肾保护作用机制小结 通过阻断AT1R抑制纤维化 通过阻断AT1R抑制炎症反应 通过降低蛋白尿水平间接抑制炎症反应 通过抑制脂联素分泌从而抑制炎症反应 通过激活PPAR抑制炎症反应基于细胞及动物试验发

17、现有待人类学数据的证实22在CKD患者中对厄贝沙坦降压以外的肾脏保护机制进行探讨23研究设计u主要终点：两组组间及各组内尿中细胞因子水平在不同时间点的变化。u次要终点：包括血压变化，24小时蛋白尿和肌酐清除率，以及任何不良事件(AE)，即被定义为物理或实验室检查任何临床显著的变化。入组患者随机A组B组0(基线)81018厄贝沙坦150mg/d厄贝沙坦300mg/d两周洗脱两周洗脱厄贝沙坦300mg/d厄贝沙坦150mg/d周数n=16ARB的非血液动力学影响在延缓CKD进展中尚不清楚。在这项研究中，我们调查厄贝沙坦对细胞因子在CKD患者尿中排泄的影响。24入排标准 血压180/110mmHg

18、证明或怀疑患有继发性肾病，如糖尿病肾病，使用糖皮质激素、严重感染、肿瘤 在过去5年有药物或酒精滥用史 在入组前两周内有经ACEI或ARB治疗 有药物过敏史 接受胰岛素或可能影响疗效或安全性评价的其他药物治疗的患者 孕妇和哺乳期的妇女，或有生育能力并没有使用准许避孕的方法排除标准 通过K/ DOQI指南和24h尿蛋白(1-3g)诊断为CKD入选标准25患者基线特征治疗前两组在性别，年龄，体重，血压，内生肌酐清除率和24h尿蛋白无显著差异。研究的人数和一般临床特征组别性别(男/女,n)年龄(岁)体重(Kg)BP(mmHg)Ccr(ml/min)24h蛋白尿(g/24 hours)SBPDBPA组(

19、基线)6/260.517.974.811.314512851067.6533.251.720.34B组(基线)5/351.416.770.93.914718861180.9932.671.890.42该研究共纳入16例高血压患者：11男，5女平均年龄(55.917.4)岁CKD 1-3期26两组间血压、血肌酐清除率无显著差异但与基线相比，均下降(P0.05)SBPDBPSBPDBPBP(mmHg)160120800基线8周18周(P0.05)80160120400基线8周18周血Ccr(mL/min)27厄贝沙坦显著降低24h尿蛋白* P0.05 VS. 基线， P0.05 VS.基线和8周A

20、组（剂量增加组）B组（剂量降低组）24h尿蛋白 (g/24 hours) 基线1.720.341.890.428周1.510.21*1.650.40*18周1.390.0211.480.45*在A组（剂量增加组）24h蛋白尿的减少呈剂量依赖。剂量为150mg/d可显著降低24h蛋白尿，当剂量升高到300mg/d，24h蛋白尿更进一步降低。28剂量增加组（A组）中细胞因子显著改变u周时，促炎性细胞因子较基线均有显著下降，保护性因子IL-15有显著升高；u18周时，GCSF, GM-CSF, IL-12p40, MCP-2, MIP-1更进一步下降，其中MCP-2下降较8周更显著。A组 (基线)A

21、组 (8周,150mg/d)A组 (18周,300mg/d)00.050.100.150.200.250.30GCSFGM-CSFIFN-IL-1IL-12p40IL-11IL-15MIP-1MCP-2*蛋白水平(%同一阵列上的阳性对照)主要终点*与基线相比变化大于两倍提示有显著性差异，在18周时进一步下降与8周相比，在18周时下降显著*29剂量降低组（B组）多数细胞因子变化不显著l尿MIP-1在8周显著下降，在18周反弹。lIL-15相对于基线在第8周是显著生高，但不是在18周。l其他细胞因子与基线相比变化不显著。B组 (基线)B组 (8周,300mg/d)B组 (18周,150mg/d)0

22、0.050.100.150.200.25IL-15MIP-1*蛋白水平(%同一阵列上的阳性对照)主要终点*与基线相比变化大于两倍提示有显著性差异308周时高剂量较低剂量组细胞因子改变更显著在第8周，尿样中10个细胞因子，与A组(150mg/d)相比，B组(300mg/d)显著降低。*A组 (8周,150mg/d)B组 (8周,300mg/d)0.800.700.600.500.400.300.200.100GCSFICAM-1IFN-IL-1IL-2IL-6IL-8IL-11IL-15 MIP-1蛋白水平(%同一阵列上的阳性对照)*主要终点*两组间的细胞因子变化大于两倍提示有显著性差异31显著

23、改变的细胞因子的临床意义1. Kitching AR, Tipping PG, Holdsworth SR.Eur J Immunol. 1999 Jan;29(1):1-10.2. Tejman-Yarden N, Lewis EC, Chaimovitz C, Zlotnik M, Douvdevani A. J Interferon Cytokine Res. 2010 Jan;30(1):1-8.3. Ikezumi Y, Atkins RC, Nikolic-Paterson DJ. J Am Soc Nephrol. 2003 Apr;14(4):888-98.细胞因子临床意义MI

24、P-1有促炎活性对多种细胞起到趋化作用在新月体性肾小球肾炎中参与新月体形成MCP-2单核细胞化学趋化蛋白，在多种不同免疫和炎性细胞的募集和激活中扮演重要角色吸引和激活人白细胞IL-11刺激T细胞依赖的B细胞的发展支持造血干细胞和巨核细胞始祖细胞的增生IL-12促炎细胞因子在肾小球肾炎中介导严重肾损伤新月体形成和Th1反应1IL-15调节T细胞和NK细胞的激活和增生，参与减少细胞凋亡在病理应激中有利于肾细胞存活和肾功能2IFN-可显著加重巨噬细胞介导的肾损伤3异常的IFN-表达与多种自身炎症性疾病和自身免疫性疾病相关GCSF刺激粒细胞的产生诱导造血干细胞和始祖细胞从骨髓转移到肾脏GM-CSF是白细胞生长因子，刺激干细胞产生粒细胞与单核细胞，参与免疫炎症瀑布32厄贝沙坦降低脂联素、hsCRP含量另一项人类研究Intern