慢性晚期NSCLC—个体化治疗的曙光就在眼前

1、慢性晚期慢性晚期NSCLC个体化治疗的曙光就在眼前个体化治疗的曙光就在眼前诊断时的分期诊断时的分期男性（男性（% %）女性（女性（% %）所有患者（所有患者（% %）所有患者所有患者15.615.618.2早期早期(Localized)(Localized)49.549.559.959.954.954.9局限期局限期(Regional)(Regional)31.027.827.8转移性转移性(Distant)(Distant)未分期未分期(Unstaged)(Unstaged)8.37.87.

2、8US Seer Data: SEER Cancer Statistics Review 1975-2010 NSCLCNSCLC患者治疗的需求尚未完全满足患者治疗的需求尚未完全满足 转移性NSCLC 5年生存率4.1%4.1%（美国数据） 局限期患者仅27.8% 靶向药物上市，大大延长晚期患者的总生存2000*Label does not include NSCLC-specific indicationFirst-lineSecond-lineThird-lineNot approved197019801990Medianoverallsurvival,months24+810624Bes

3、t supportive careSingle-agent platinumDoubletsTKIBevacizumab + 化疗化疗Cisplatin*1978Carboplatin*1989ErlotinibPemetrexed2004Docetaxel1999PaclitaxelGemcitabine 1998Vinorelbine1994Docetaxel2002Bevacizumab2006Gefitinib2003Standard therapiesFood and Drug Administration. At /cder/cancer/drug

4、listframe.htm. Accessed August 28, 2006.; National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer v2.2006. Accessed August 28, 2006. Schrump et al. Non-small cell lung cancer. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, PA:

5、 Lippincott Williams & Wilkins; 2005.凯美纳凯美纳埃克替尼埃克替尼按按 FDA/SFDA批准的时间批准的时间2010Crizotinib 2013l TKI上市之前，双药联合化疗是晚期上市之前，双药联合化疗是晚期NSCLC标准治疗方案标准治疗方案l TKI出现之后，随着厄洛替尼、克唑替尼为代表的靶向药物改变了晚期出现之后，随着厄洛替尼、克唑替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治治 疗格局疗格局1995 2007 2015顺铂顺铂*1978卡铂卡铂*1989多西他赛多西他赛1999紫杉醇紫杉醇吉西他滨吉西他滨1998长春瑞滨长春瑞滨1994培美曲塞

6、培美曲塞2004吉非替尼吉非替尼2005厄洛替尼厄洛替尼2007埃克替尼埃克替尼2011阿法替尼阿法替尼2015克唑替尼克唑替尼2013贝伐单抗贝伐单抗*20155-7个月个月6-8个月个月个月个月30个月个月2 2年生存率年生存率3 3年生存率年生存率US Seer Data: SEER Cancer Statistics Review 1975-2010肿瘤学肿瘤学. 同济大学出版社同济大学出版社 2010年年1月第一版月第一版:P276.Schiller J, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98.0510152520300.01.00

7、.6时间时间 (月月)生存率生存率紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂(n=288)：7.8个月个月吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂(n=288)：8.1个月个月多西他赛多西他赛/顺铂顺铂(n=289)：7.4个月个月紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂(n=290)：8.1个月个月中位生存期中位生存期研究研究方案方案NORR(%)MST(月月)1YS (%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂2882882892902122178.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂吉西他

8、滨吉西他滨+顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨+紫杉醇紫杉醇15916016131362353126Scagliotti(ILCP)长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂20120520130303373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂20620225288.08.03836TAX-326长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+卡铂卡铂394406404253224414638 ECOG 4599 AVAIL研究研究患者患者人群人群T

9、KI病例数病例数PFS(月）月）OS（月）（月）TKI化疗化疗HR（95CI）TKI化疗化疗HR（95CI）III期临床中腺癌患者亚组分析期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不亚裔、不吸烟吸烟G268(0.36-0.6421.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韩裔、不韩裔、不吸烟吸烟G41(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的突变人群中进行的III期临床期临床NEJ002日本日本G22822(0.236-0.438)27.726.60.88(0

10、.634-1.241)WJTOG3405日本日本G1720(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国中国E1546(0.10-0.26)N/AN/A1.065EURTAC高加索裔高加索裔E177(0.25-0.54)0.80(0.47-1.37)20年来化疗已达瓶颈 如何进一步提高疗效？分子靶向时代个体化治疗发展趋势迅猛分子靶向后时代耐药后如何治疗？ 基因突变率 检测方法限制可选药物（ 第三代EGFR-TKI:AZD9291,CO1686二代ALK抑制剂:Ceritinib与Ale

11、ctinib)分子靶向治疗耐药后对策？机制？当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/ALK阴性/靶向治疗失败）ECOG1594标准化疗方案疗效相似仅以PS、不良反应等特征为指导新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量已达到瓶颈，难以突破化疗瓶颈 个体化治疗 现实困境 EGFR突变突变 ALK融合，占亚裔肺腺癌患者的融合，占亚裔肺腺癌患者的50%-60% EGFR-TKIs耐药后，无靶向药物，只有一段耐药后，无靶向药物，只有一段PFS获获益益 克唑替尼耐药后，二线靶向药物可继续有效，但仅克唑替尼耐药后，二线靶向药物可继续有效，但仅指指ALK阳性患者阳性患者IC50nMEGFR WTEGF

12、R敏感突变敏感突变EGFR T790MErlotinib4493.22253HM617132225910CO16864275733AZD929148017152014 ASCO Presented by Tomas Lynch AZD 9291通过通过Cys 797与与EGFR T790M以共价键形式结合以共价键形式结合 对对EGFR敏感突变细胞株和敏感突变细胞株和T790M细胞株均有抑制作用细胞株均有抑制作用中位中位PFS 12个月个月任何级别任何级别（3级）级）腹泻腹泻皮疹皮疹间质性肺炎间质性肺炎高血糖症高血糖症QTcErlotinib57%80%1%NRNRHM6171321%24%10

13、%0%3%CO168623%4%NR55%(22%)15%(7%)AZD929120%27%3%1%1%2014 ASCO Presented by Tomas LynchYang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.临床症状评分基于临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现项与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难)与一项转移灶相关的临床表现与一项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛如骨转移疼痛)组成，无症状为组成，无症状为0分，稳定为分，稳定为1分，任一分，任一症状恶化或新发均为症状恶化或新发均为2分。分。N

14、SCLC EGFR-TKI治疗失败治疗失败缓慢进展 疾病控制6个月 与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加 症状评分1快速进展 疾病控制3个月 与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加 症状评分：2局部进展 疾病控制3个月 孤立的颅外或颅内进展； 症状评分1化疗或新药化疗或新药继续继续TKI 化疗化疗继续继续TKI加局部干预加局部干预Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.NSCLC EGFR-TKI治疗失败治疗失败缓慢进展 疾病控制6个月 与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加 症状评分1快速进展 疾病控制3个月 与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加 症状评分：2局部进

15、展 疾病控制3个月 孤立的颅外或颅内进展； 症状评分1继续使用继续使用TKI局部治疗局部治疗/化疗化疗+继续使用继续使用TKINCCN指南指南2014版本推荐版本推荐EGFR突变患者使用突变患者使用TKI耐药后耐药后：u 有症状的患者可以选择局部治疗/化疗+继续使用TKIBVu 无症状的患者可以继续使用TKINCCN 2014 V2.新药化疗持续持续EGFRTKI+化疗化疗局部治疗局部治疗放疗，手术放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Can

16、cer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突变型突变型 NSCLC耐药耐药EGFR TKI- T790M - MET扩增- HGF过表达- 其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂EGFR-TKI获得性耐药后的处理，是获得性耐药后的处理，是未来未来研究的核心研究的核心Ceritini

17、bAlectinib任何级别任何级别（3级）级）ORRPFS（月）（月）不良反应不良反应ILD恶心恶心/呕吐呕吐转氨酶转氨酶升高升高克唑替尼克唑替尼74%10.91%56%/46%36%Ceritinib克唑替尼耐药克唑替尼耐药54.6%6.94%80%/60%80%克唑替尼未治疗克唑替尼未治疗66.3%NRAlectinib克唑替尼耐药克唑替尼耐药50.0%NRNRNR/11.8%5.9%克唑替尼未治疗克唑替尼未治疗58.3%NRNR55%(22%)15%(7%) Ceritinib 与与 Alectinib在克唑替尼耐药的患者中仍在克唑替尼耐药的患者中仍可获得满意的疗效可获得满意的疗效 先

18、克唑替尼后二代先克唑替尼后二代ALK抑制剂可使患者的疗效最抑制剂可使患者的疗效最大化大化 EGFR突变型突变型/ALK阳性阳性NSCLC患者，占亚裔肺腺癌患者，占亚裔肺腺癌的的50%-60% 一代靶向抑制剂，将晚期一代靶向抑制剂，将晚期NSCLC患者患者OS延长延长1-2年年 一代靶向抑制剂耐药后，过去我们一代靶向抑制剂耐药后，过去我们一筹莫展一筹莫展 第三代第三代EGFR抑制剂和第二代抑制剂和第二代ALK抑制剂的加速研发，抑制剂的加速研发，进一步延长这部分患者的进一步延长这部分患者的OSOther11%Adenoca55%Squamous34%Histology-based Subtypin

19、g=组织学诊断组织学诊断分子诊断分子诊断 87%87%患者已有可知驱患者已有可知驱动基因动基因 81%81%的驱动基因已有的驱动基因已有明确的靶向抑制剂明确的靶向抑制剂 66%66%患者可接受已上患者可接受已上市药物的个体化靶市药物的个体化靶向治疗向治疗Seo JS, et al. Genome Res 2012; 22:2109-2119.个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案诊断测试的伙伴诊断测试的伙伴EGFR突变NSCLC患者NCCN指南推荐使用TKI1 ALK阳性 NSCLC患者服用克唑替尼获得更长的OS21.NCCN 2014 V1; 2. Sh

20、aw, et al. Lancet Oncol 2011 病理学或分子学的病理学或分子学的标记标记Vari S, et al. Expert Opin Drug Discov 2013; 8(11):1381-1397.分子靶点分子靶点药物药物发生率发生率EGFR厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼阿法替尼阿法替尼CO-1686, AZD929121%ALK克唑替尼克唑替尼Alectinib8%Met克唑替尼克唑替尼Tivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)1%BRAFDabrafenib,Vemur

21、afenib2%HER-2阿法替尼、曲妥珠单抗阿法替尼、曲妥珠单抗2%RET/ROS融合基因融合基因克唑替尼克唑替尼, Cabozantinib, AP 26113, ASP 30261%RAS/MAPK通路通路Selumetinib, Trametinib(GSK1120212), PimastertibRefametinib, TAK73324%NTRK12Crizotinib1%FGFR1Nintedanib, XL999PI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .GanetespibHER2EGFR mutantsALKROS/RETb-rafK-rasChemotherapy and PCIAdenoLCC/NOSSCCSCLCK-ras驱动基因驱动基因发