慢性乙肝的治疗

1、慢性乙肝治疗目标、策略及挑战慢性乙肝治疗目标、策略及挑战北大医院 斯崇文 教授慢性乙型肝炎是进展性疾病慢性乙型肝炎是进展性疾病慢性乙型肝炎的自然史慢性乙型肝炎的自然史(5年病情的进展及病死率年病情的进展及病死率)死亡肝细胞性肝癌失代偿性肝硬化肝硬化慢性肝炎非活动性肝病活动性肝病12-20%20-23%6-15%86% 45%Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.持续高持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展载量是慢性乙肝病情进展的主要病因的主要病因血清血清

2、HBV DNA水平与肝组织病变的相关性水平与肝组织病变的相关性基线基线 HBV DNA 水平水平, log10 copies/mLlog10 HBV DNA 中位数的降低中位数的降低 组织学活动度（组织学活动度（HAIHAI） 在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001) 在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6)Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.对26个前瞻性研究的回顾024681012024681012210123

3、4512345HAIHAI评分的中位改善评分的中位改善 HBV水平与肝硬化的相关性水平与肝硬化的相关性(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访) 血清HBV DNA水平 隨访人年数 隨访病例数 肝硬化病例数 调整后相对危险度*(95%CI)血清HBeAg(-)患者 103 104 拷贝/ml 7123.3 631 55 1.9 (1.4-2.7) 105拷贝/ml 4663.4 451 96 4.9 (3.7-6.4) 血清HBeAg(+)患者103 拷贝/ml 230.7 22 2 2.6(0.6 -10.5) 104 拷贝/ml 191.3 18

4、3 6.2(1.9 -19.5 105拷贝/ml 5332.8 520 135 8.6(6.6 -11.2) * 对性别、年令、抗-HCV、吸烟和饮酒因素进行调整 P0.01, P0.0O1 Chen CJ et al. J Hepatol 2005,42:172 (A476)HBVDNA水平与肝癌的相关性水平与肝癌的相关性(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访) 基线基线HBV DNA水平水平 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)病毒载量可作为病毒载量可作为HCC及慢性肝病的预测因素及慢性肝病的预测因素lChen e

5、t al, 2004: 关于既往HBV病毒载量与目前肝病状况相关性的前瞻性研究 研究为期10年 HBsAg阳性的中国海门成人居民 初始队列为 83,794名，创建于19921993年 12-15% 为HBsAg阳性l研究开始时HBsAg阳性者的病毒血症水平与生存率呈负相关Chen, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19(Suppl.):A245.0123456789101112生存分布函数生存时间 (年)HBV DNA (-)HCC 病死率与基线病死率与基线HBV病毒载量的关系病毒载量的关系Chen G et al. 55th AASLD, 2004.

6、 Abstract 1362低水平低水平HBV DNA cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8)高水平高水平HBV DNA cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间 (年)低水平低水平HBV DNA cp/mL RR = 1.5 (0.2-11.8)HBV DNA (-)高水平高水平HBV DNA cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1)Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362慢性乙肝病死率与基线慢性乙肝病死率与基线

7、HBV病毒载量的关系病毒载量的关系Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002累计发生率累计发生率(%)01 2 3 4 5 6 7 8 9HBsAg(+), HBeAg(+)HBsAg(+), HBeAg(-)HBsAg(-), HBeAg(-)乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性台湾台湾11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究的研究121084206年限年限持续抑制病毒复制是治疗的关键！持续抑制病毒复制是治疗的关键！持续抑制持续抑制 HBV 复制复制治疗目标治疗目标l持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标

8、是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1l持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2l最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3l清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌41. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005,4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the

9、US 美国乙型肝炎治疗指南美国乙型肝炎治疗指南Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.HBeAgHBV DNA(copies/mL)ALT处理+22 ULNULN治疗治疗-22 ULNULN治疗治疗美国乙型肝炎治疗指南美国乙型肝炎治疗指南: 肝硬化患者肝硬化患者HBV DNA(copies/mL)处理 104治疗或随访治疗或随访 104治疗治疗Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.HBV DNA处理低于检测水平低于检测水平随访随访; 等待肝移植等待肝

10、移植阳性阳性给予口服抗病毒治疗；等待肝移植给予口服抗病毒治疗；等待肝移植代偿期患者失代偿患者中国中国CHB治疗指南治疗指南慢性乙型肝炎代偿性肝病HBeAg阳性HBeAg阴性ALT2ULNHBV DNA1105拷贝拷贝/mlALT2ULNALT2ULNHBV DNA1104拷贝/ml治疗观察，ALT升高或肝组织学检查有中重度炎症者可考虑治疗治疗 失代偿期肝病、肝移植、免疫抑制患者治疗现阶段的治疗终点现阶段的治疗终点HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBV DNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎 没有明确的治疗终点HBsAg血清转换？持续的血清HBV DNA阴转，ALT

11、复常？治疗期治疗期随访期随访期短期治疗能否实现长期病毒抑制？短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阳性患者阳性患者HBV DNA均值 (log10 拷贝/mL)-4.48* * 所有数据为相对于基线水平所减少的log10PEG-IFN-2a+ 安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定+ 拉米夫定拉米夫定PEG-IFN-2aHBeAg 血清转换血清转换EOT = 27%; EOF = 32%HBeAg 血清转换血清转换EOT = 24%; EOF = 27%HBeAg 血清转换血清转换EOT = 20%; EOF = 19%Lau et al AASLD 2004治疗方案HBeAg 清除率作者普通普通

12、IFN33%Lok & McMahon, 2004Peg IFN -2b29%Janssen et al, 2005Peg IFN -2a30%Lau et al, 2004短期治疗能否实现长期病毒抑制？短期治疗能否实现长期病毒抑制？干扰素治疗干扰素治疗HBeAg阳性患者阳性患者短期治疗能否实现长期病毒抑制？短期治疗能否实现长期病毒抑制？核苷类似物治疗核苷类似物治疗HBeAg阳性患者阳性患者HBeAg 血清转换血清转换 (消失消失), %来自不同研究的数据，未进行直接比较来自不同研究的数据，未进行直接比较 ( (不同人群，不同基线水平不同人群，不同基线水平) ) Lau et al.

13、N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.-10-505101520253035LAM*ADV 10LdTETV*17(32)14(23)21(26)21(22)短期治疗能否实现长期病毒抑制？短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阴性患

14、者阴性患者研究时间（周）研究时间（周）治疗期治疗期随访期随访期Marcellin et al, EASL 200423456780612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72PEG IFN-2?+安慰剂安慰剂PEG IFN-2?+ 拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定HBV DNA均值均值 (log10 拷贝/mL)大部分大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗阳性患者需要长期抗病毒治疗HBeAg阳性患者阳性患者短期抗病毒治疗核苷类似物 1年干扰素 6个月-1年HBeAg血清转换血清转换未达未达HBeAg血清转换血清转换20-30%70-80%80%维持应答维持应答20%反

15、跳反跳80% HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制仅约20% HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制HBeAg阴性阴性患者更需要长期抗病毒治疗患者更需要长期抗病毒治疗 HBeAg阴性患者阴性患者短期抗病毒治疗核苷类似物 1年干扰素 6个月-1年HBsAg血清转换血清转换2-3%需长期治疗维持对病毒的抑制仅约2-3% HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制88%的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗40%HBeAg阴性患者阴性患者60%HBeAg阳性患者阳性患者仅仅12%可实现稳定病毒抑制可实现稳定病毒抑制88%患者需要长期抗病毒治疗患者

16、需要长期抗病毒治疗长期治疗究竟是多长长期治疗究竟是多长?l临床上对长期治疗的定义并不清楚，1年？2年？终身？ 有关市场调研显示，临床医生认为口服抗病毒药物主要缺点是疗程太长（平均疗程约为17-18个月）l如果明确指出“对大部分患者需要长期抗病毒治疗以维持对病毒复制的持续抑制，长期治疗的疗程应在2年或3年以上。”，是否有足够文献支持？长期治疗中基因耐药发生率逐步升高长期治疗中基因耐药发生率逐步升高阿德福韦酯阿德福韦酯1,3 (N236T/A181V)拉米夫定拉米夫定2*(M204V/I)0%2%11%18%24%42%53%70%0204060801001年年2年年3年年4年年患者患者, %29

17、%AASLD的最新数据的最新数据 5年年*尚无该研究随访5年的数据1. Qi et al. EASL 2004. Abstract 57. 2. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 3. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492慢性乙型肝炎治疗中的交叉耐药慢性乙型肝炎治疗中的交叉耐药l拉米夫定与恩替卡韦1,2 未经核苷类似物治疗的患者在恩替卡韦治疗96周后，无一例耐药发生 拉米夫定难治性患者在ETV治疗48周后，7%的患者出现ETV耐药l拉米夫定与恩曲他滨（Emtricitabine）3 体外实验显

18、示，四种拉米夫定耐药变异型对恩曲他宾有着很高的交叉耐药性l拉米夫定与替比夫定4 拉米夫定变异M204I可减弱病毒对替比夫定的敏感性1. Colonno et al. EASL 2005. Abstract 478. 2. Gish et al. AASLD 2005. 3. Qi et al. EASL 2005. Abstract 57. 4. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528-536. 什么样的药物更适合长期治疗？什么样的药物更适合长期治疗？l长期治疗的循证医学证据 持续抑制病毒复制，改善各项关键指标 良好的安全性和耐受性 耐药发生低且迟l服

19、用方便l合理的成本效益比小结小结l乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因l慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展l目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制 ，需要进行长期抗病毒治疗l长期抗病毒治疗也面临诸多挑战，有待进一步探讨如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点长期治疗应治疗多长时间？哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？长期治疗中耐药的发生、交叉耐药应如何处理贺维力核心临床研究数据更新贺维力核心临床研究数据更新ADV 438 5年结果年结果GSK InternationalDr. Jon Dixon肝活检肝活检 (4年贺维力研究组的年贺维力研

20、究组的肝脏组织学基线肝脏组织学基线)肝活检肝活检肝活检肝活检(4年贺维理研究组的第年贺维理研究组的第一年肝脏组织学结果一年肝脏组织学结果)肝活检肝活检* 贺维力10 mg/日组的患者在48周时按2:1的比例重新随机分组* 患者转入普通开放标签研究 可选的肝组织活检048周周96周周144周周贺维力贺维力 (n = 55)贺维力贺维力(n = 70)安慰剂安慰剂 (n = 62)贺维力贺维力*(n = 123)贺维力贺维力(n = 60)贺维力贺维力(n = 80)安慰剂安慰剂* (n = 40)贺维力治疗贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者阴性慢性乙肝患者: 240 周周肝活检肝活检240周周

21、Hadziyannis et al. AASLD 2005贺维力贺维力(n = 55)贺维力贺维力 (n = 40)贺维力治疗贺维力治疗 达达5年年贺维力治疗贺维力治疗 达达4年年基线特征基线特征人群数据人群数据4年治疗队列年治疗队列(n=55)5年治疗队列年治疗队列(n=70)男性男性 (%)8481白种人白种人 (%)6970亚裔人群亚裔人群 (%)2926年龄中位数年龄中位数 (岁岁)4647ALT中位数中位数 (U/L)6299HBV DNA中位数中位数 (log copies/mL)5.857.08基线特征基线特征: : 组织学组织学人群数据人群数据4年治疗队列年治疗队列(n=55)

22、5年治疗队列年治疗队列(n=70)基线和治疗终点时的基线和治疗终点时的肝活检肝活检2224Knodell 炎症坏死评炎症坏死评分中位数分中位数8.08.5Ishak 纤维化评分中纤维化评分中位数位数2.52.0桥接纤维化或肝硬化桥接纤维化或肝硬化57患者患者 (%) Hadzyannis SJ et al J Hepatol (Abst) 200577%010203040506070809010077%77%48 周周 96 周周192 周周63%0102030405060708090100144 周周73%83%88%91%HBV DNAALT贺维力贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙

23、肝4年研究结果年研究结果HBV DNA 1000拷贝拷贝/mL和和ALT正常化正常化(Kaplan Meier方法评估方法评估)N= 79 79 70 69贺维力贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝5年研究结果年研究结果(患者脱落等于治疗失败患者脱落等于治疗失败)68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100 患者患者 (%)血清血清HBV DNA 1000 拷贝拷贝/mL30%HBV DNA 3 log1070% HBV DNA 3 log1070% HBV DNA 3 log10在这在这30%（34位）患者中位）患者中, 10位位(29%) 在在144周时

24、发生了贺维力周时发生了贺维力耐药耐药阿德福韦酯治疗发生耐药的预测因素阿德福韦酯治疗发生耐药的预测因素Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36. 贺维力：贺维力：HBeAg阴性慢性乙肝治疗阴性慢性乙肝治疗5年的应答年的应答评价指标评价指标第第5年的结果年的结果HBV DNA 103 拷贝拷贝/ml37/5567%ALT 复常复常38/5569%Ishak纤维化评分改善纤维化评分改善 (下降下降 1分分 )17/2471%A181V 和和/或或 N236T 变异变异29%血清肌酐较基线升高血清肌酐较基线升高0.5mg/dL 4/553%Hadziyannis

25、et al AASLD 2005结结 论论lHBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治疗中肝脏纤维化获得持续改善l贺维力长期治疗可获得: ALT持续正常化 HBV DNA持久抑制 耐受性良好l贺维力治疗5年的累计耐药发生率为29%贺维力治疗拉米夫定耐药贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAgHBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝64 例HBeAg阴性, 拉米夫定耐药的慢乙肝患者加用贺维力3个月44例继续联合治疗20例停用拉米夫定，贺维力治疗继续Manolakopoulos et al AASLD 2005贺维力治疗拉米夫定耐药贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAgHBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝Manol

26、akopoulos et al AASLD 20056m12m24m HBV DNA下降的中位数下降的中位数 (log copies/ml)拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生阿德福韦酯耐药阿德福韦酯耐药基线l拉米夫定耐药的50位韩国患者47例证实YMDD变异3例rtA181T变异48周l9/47 (19%) 发生对阿德福韦酯耐药1 A181V2 A181T3 N236T1 A181V + N236T2 A181T + N236TLee et al AASLD 2005拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药l8例对拉米夫定耐药的男性

27、患者改用阿德福韦酯治疗单药治疗 (4例直接换药, 3例先联合治疗1个月, 1例先联合治疗7个月)，其后发生阿德福韦酯耐药:N236T (n=2), A181V (n=5), A181T (n=1)出现阿德福韦酯耐药的时间为13-19个月，1例患者在第41个月发生耐药 (先联合治疗了7个月)HBV DNA 升高5 log10 copies/mL2例患者发生肝功能失代偿，1例患者死亡l用恩替卡韦 (n=2)，替诺福韦(n=2), 拉米夫定(n=2), 替诺福韦+拉米夫定(n=1), 不治疗(n=1)处理阿德福韦酯耐药3例患者HBV DNA下降3 log10 copies/mLFung et al

28、J Hepatol 2005治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益l患者 年龄50岁，慢性乙肝相关的肝硬化或失代偿性肝硬化，病毒活跃复制的假想病人队列l治疗 被考虑的4种策略: 不干预 拉米夫定单药治疗 阿德福韦酯单药治疗 拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗l恩替卡韦作为二线敏感分析Kanwal F et al, AASLD 2005治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益l月治疗费用: 拉米夫定 $158 阿德福韦酯 $528 恩替卡韦 $720l阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费$20,011l首先采用拉米夫定治疗，变异后改用阿

29、德福韦酯治疗较直接采用阿德福韦酯治疗在每个生命调整质量年多花费$107,165 l由于治疗费用增加22%，恩替卡韦显示治疗回报的下降Kanwal F et al, AASLD 2005HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定米夫定3 3年治疗的成本效益比年治疗的成本效益比l方法 使用公开发表的临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决策分析模型l直接卫生成本包括 (美元) 药物获取, 受访者, 检测病毒学应答的诊断或实验室检查以及HBV的药物耐药性Buti et al, AASLD 2005HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉阴性慢性乙肝患者

30、接受阿德福韦酯和拉米夫定米夫定3 3年治疗的成本效益比年治疗的成本效益比Buti et al, AASLD 2005拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯 3年的治疗成本年的治疗成本(美美元元)10,12522,1413年的病毒学应答年的病毒学应答30.677.0平均成本平均成本-效益效益(3年年时每位患者的病毒时每位患者的病毒学应答对治疗成本学应答对治疗成本)33,12128,745HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定米夫定3 3年治疗的成本效益比年治疗的成本效益比l阿德福韦酯治疗3年的治疗成本比拉米夫定高倍l采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比拉

31、米夫定高倍l因此，每位采用阿德福韦酯治疗的患者获得病毒学应答的治疗成本低于拉米夫定Buti et al, AASLD 2005ADF 30001 Study第二年临床研究总结报告第二年临床研究总结报告研究题目研究题目：阿德福韦酯片阿德福韦酯片(ADV)治疗中国治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝病人阳性慢性乙肝病人 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期及延长期临床研究期及延长期临床研究上海市仁济医院上海市消化疾病研究所曾民德 教授研究设计研究设计1212周周 筛选期筛选期 双盲期双盲期 1 1PLA (n=120)ADV (n=240)ADV (n=

32、120)ADV (n=120)1212周周2828周周双盲期双盲期 2 2开放治疗期开放治疗期1 1ADV 开放治疗开放治疗 开放治疗期开放治疗期2 2ADV (n=120)ADV (n=240)PLA (n=120)ADV (n=240)ADV (n=120)ADV 开放治疗开放治疗 ADV 开放治疗开放治疗 4 4 年年PAA组AAA组AAP组疗效评估指标疗效评估指标lHBVDNA 104周与基线相比血清HBVDNA水平下降的对数值 104周时血清HBV DNA阴转（300拷贝/毫升）的病人比例 104周时与基线相比， HBVDNA有效抑制病人比例（定义为HBVDNA水平下降到105拷贝/

33、ml或下降2log10，罗氏COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR，最低检测限300拷贝/毫升）lALT 104周时相对于基线的ALT正常化比例lHBeAg/ HBeAb 104周时HBeAg消失的病人比例 104周时HBeAg血清转换（两因素/三因素）病人比例 从基线到104周期间，发生持久HBeAg血清转换的病人比例受试者人数受试者人数l 第一年入组病例数 480l 第一年完成研究病例数 474/480(98.7%) 6例病人退出研究l 第二年完成研究病例数 456/474(96.2%) 18例病人退出研究，其中3例由于不良事件退出 ，13例 自愿退出（其中10例在完成第

34、一年研究后未接受56周随访），2例失访。疗效结果疗效结果- -HBV DNA水平疗效结果疗效结果- -HBV DNA转阴率1%28%30%45%42%41%疗效结果疗效结果- -HBV DNA有效抑制病人比例94%91%89%疗效结果疗效结果- -ALT正常化比例79%69%21%78%76%71%疗效结果疗效结果- -HBeAg消失疗效结果疗效结果- -血清转换（二因素）疗效结果疗效结果- -血清转换（三因素）疗效结果疗效结果- -持久HBeAg血清转换l在第二年的研究中，共有50例患者发生持久HBeAg血清转换，其中PAA组，AAA组和AAP组分别有14%(17/120)， 7%(17/2

35、40)和13%(16/120)。* 持久HBeAg血清转换定义为患者在连续3次的随访中均出现HBeAg血清转换(定义为HBeAg消失、抗-HBe出现和HBVDNA105拷贝数/mL)，每次随访至少间隔3个月，即HBeAg血清转换持续6个月以上。发生持久HBeAg血清转换的患者将停止服用ADV，但继续在研究中进行无药随访。 安全性结果安全性结果 52-104周期间药物相关不良事件（实际治疗人群） N (%)PAA N=120AAA N=240AAP N=120发生至少1个药物相关不良事件的病例数 0 0 7 (3%)7 (3%)1(1%) 1(1%) 感染 鼻咽炎0 02(1%)2(1%)0 0

36、实验室异常 ALT 升高0 00 01(1%)1(1%)1 1 AST 升高0 00 01(1%)1(1%)1 1 胆红素升高0 00 01(1%)1(1%)1 1 CPK 升高0 02(1%)2(1%)0 0皮肤/皮下组织疾病 皮疹0 03(1.3%)3(1.3%)0 0 脱发0 01(1%)1(0.5mg/dL 下次随访证实2 (2%)04 (2%)02 (2%)0血磷 1.4 到2.2 mg/dL下次随访证实11 (9%)1(1%)22(9%)3(1%)8 (7%)1(1%)血磷 1.4 mg/dL下次随访证实1(1%)0001(0.5mg/dL的肌酐值升高，其中5例最高值均超过正常范围

37、，但5例均未经下次随访证实。l各组中均没有发现确认的血清磷值的病例。讨论与结论讨论与结论- -卫生经济学结果l各组之间在第104周在生活质量方面不存在差别。l与第52周相比，三组在第104周均显示出生活质量的改善。l与第52周相比，AAP组104周生活质量的改善具有显著的统计学意义。讨论与结论讨论与结论- -病毒基因型和表型分析结果lADV治疗第二年期间，发现6/480（1.3%）例与ADV耐药有关的HBV DNA变异。l第二年治疗期间，基线有无YMDD突变对疗效指标无显著影响。ADV对野生株和YMDD变异株均有效，与国外ADV临床研究中报告的结果相似。l基线有无YMDD突变对第二年研究期间的

38、安全性指标无影响。结论结论本研究表明，继ADV一年治疗之后，继续ADV10mg 每日1次治疗一年在HBeAg阳性的中国慢性乙肝患者中能够取得疗效学的进一步改善，安全性问题没有增加，耐药少见。谢谢 谢！谢！ 贺维力临床应用建议-国际、中国治疗指南摘要上海长海医院万谟彬 教授治疗目标l持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1l持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2l最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3l清除或显著抑制乙

39、肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌41. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US 治疗前的处理l治疗前应作全面的评估1,2,3(1) 生化学指标：ALT、AST、胆红素、白蛋白等2(2) 病毒学标志：HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平2,3(3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等2(4) 有条件的单位治

40、疗前后各行1次肝穿刺检查2,3(5) 排除其它肝病感染的检查：抗-HCV，抗-HDV，AFP等3l应向病人详细解释药物的适应症、风险/益处、优点/缺点、价格和可能出现的问题1l应就病毒感染性/传播途径和家庭成员预防措施等问题向病人提出忠告11. APASL Guideline 2005 2. 中国慢性乙肝防治指南20053. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US贺维力被贺维力被SFDA批准的适应症批准的适应症 有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高

41、或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 贺维力产品说明书贺维力建议治疗对象贺维力建议治疗对象lHBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBV DNA定量1105拷贝/ml，ALT水平210ULN者，或ALT 1 yr)治疗HBeAg- 40%HBeAg+ 48%HBeAg+ 12%需要长期治疗需要长期治疗12% HBeAg 消失消失 或血清转换或血清转换血清转换后血清转换后612月月可以停止治疗可以停止治疗需要长期治疗需要长期治疗一年后无血清转换一年后无血清转换HBeAg阳性患者阳性患者拉米夫定长期治疗拉米夫定长期治疗273754566338426569770102

42、03040506070809012345疗程（年）疗程（年）患者患者 (%)ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)拉米夫定：拉米夫定：ALT升高患者治疗升高患者治疗5年的年的HBeAg血清转换血清转换Guan, et al. 2002 血清转换血清转换 = HBeAg阴性阴性 与与 HBeAb阳性阳性贺普丁治疗贺普丁治疗 5 年年HBeAg 血清转换率血清转换率15/55M=018/49M=626/51M=432/52M=330/50M=5O=5O=44O=1O=15/155M=011/134M=017/150M=027/152M=526/155M=2M =

43、 遗失数据遗失数据O = 观察的例数观察的例数患者在第患者在第 4年进入观察年进入观察患者在第患者在第 5年进入观察年进入观察复发率复发率 %Ryu et al. J Hepatology. 2003;39:614-619.6 months1 year2 years停止治疗停止治疗持久应答至少持久应答至少2年后再停药年后再停药HBeAg及及HBVDNA复发率复发率HBV DNA 阳性阳性HBeAg 阳性阳性15%21%31%11%13%16%01020304050l病人在病人在HBeAg消失并且消失并且HBVDNA被抑制后继续接受拉米夫定被抑制后继续接受拉米夫定治疗治疗 24 月月 (病人数病

44、人数 = 85)l停药后随访最长至停药后随访最长至2年年拉米夫定基因型耐药累计发生率拉米夫定基因型耐药累计发生率Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.可检测到的可检测到的YMDD 变异变异, %年年1(n = 335)2(n = 93)3(n = 58)4(n = 58)基线基线0425370240100755025l63名病人拉米夫定治疗一年时如HBeAg仍阳性，继续治疗 2年l65% 发生拉米夫定耐药l非YMDD变异病人比YMDD变异病人病情更加容易改善且不易恶化l8/11的病人肝硬化好转, 12/19的病人桥接纤维化改善; 只有一个病人进展为肝硬

45、化l长期存在 YMDD变异者获得的改善最少 - 3名进展为桥接纤维化的病人均存在YMDD 2年拉米夫定长期拉米夫定长期 (3 年年) 治疗治疗组织学益处组织学益处 (美国临床试验美国临床试验)Dienstag et al. Gastroenterology. 2003;124:108.拉米夫定拉米夫定长期治疗长期治疗(3年年)改善肝脏纤维化改善肝脏纤维化桥接桥接纤维化改纤维化改善的患者善的患者(%)5483631592010010203040506070809012/193/33进展进展为桥接纤为桥接纤维化的患者维化的患者 (%)7/135/6YMDD阳性阳性无无 YMDD总的3/20Dien

46、stag et al. Gastroenterol 2003拉米夫定长期治疗肝硬化患者的临床益处拉米夫定长期治疗肝硬化患者的临床益处l651名患者来自9个亚太国家的41个中心 平均年龄44岁 HBeAg+ 或 HBeAg- Ishak 分期 4l按 2:1随机分入拉米夫定或安慰剂组l主要终点： 疾病进展的时间 CPT增加 2, HCC, SBP, 静脉曲张出血, 肝脏相关死亡l治疗中位时间，32 月 (范围, 0-42 月）l研究在第二次阶段分析时终止Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. Liaw et al. N Engl J Med.

47、2004;351:1521-1531. 患者患者, %安慰剂安慰剂 (n = 215)拉米夫定拉米夫定 (n = 436)所有所有P值值 .0518%9%7%8%3%4%0102030临床终点临床终点CPT 增加增加肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌拉米夫定长期治疗代偿期肝硬化的临床益处拉米夫定长期治疗代偿期肝硬化的临床益处野生型野生型 (n=221)YMDD变异变异 (n=209) (49%)随机化之后的时间随机化之后的时间 (月月)0510152025061218243036拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展疾病进展的疾病进展的患者患者%安慰剂安慰剂 (n=215)YMDD

48、变异变异 野生型野生型安慰剂安慰剂5%13%21%Liaw et al, NEJM 2004HBeAg阳性患者阳性患者阿德福韦酯长期治疗阿德福韦酯长期治疗阿德福韦酯长期治疗阿德福韦酯长期治疗HBV DNA转阴率和转阴率和ALT复常率复常率 血清血清 HBV DNA 1000 拷贝/mL)的样本进行分析l144周时ADV 耐药的发生率 (3%, 2/65)Marcellin et al. Hepatology. 2004;40:655A.HBeAg阴性患者阴性患者拉米夫定长期治疗结果拉米夫定长期治疗结果拉米夫定治疗拉米夫定治疗4年年HBeAg阴性患者阴性患者Gaia et al. Aliment

49、 Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.患者患者, %月月22744294n =836660398344059010012243648病毒学应答病毒学应答病毒反弹病毒反弹755025N = 940/7 肝癌肝癌应答者中应答者中l回顾性，历史对照的研究l希腊4个中心201位HBeAg阴性患者接受拉米夫定长期治疗l209 例干扰素治疗的历史数据作对照l195 例未经治疗的历史数据作对照l未入组失代偿患者拉米夫定长期治疗拉米夫定长期治疗HBeAg阴性患者阴性患者Papatheodoridis et al. Hepatology. 2005;42:121-129.Papatheo

50、doridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129HBeAg阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治疗病毒学应答的关系疗病毒学应答的关系l回顾性分析l20个意大利肝病中心l656 名拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者 l拉米夫

51、定治疗中位时间为22月Di Marco et al. Hepatology. 2004;40:883-891. HBeAg阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治疗病毒学应答的关系治疗病毒学应答的关系l拉米夫定治疗病毒学反弹后未发生疾病进展的比例 17.7%发生病毒学反弹的病人有肝炎复发l慢性肝炎 (n = 17); CTP A 肝硬化 (n = 15); CTP B/C 肝硬化 (n = 5) 病毒学反弹后发生疾病进展的危险性在肝硬化患者高于慢性乙肝患者 (P .001) 病毒学反弹后发生疾病进展的危险性在CPT B/C级高于CPT A级肝硬化患者 (P .001)l肝硬化

52、患者中病毒学反弹增加了肝癌的累计发生率 (P 1.5 x正常上限HBeAg阴性患者阴性患者 阿德福韦酯长期治疗结果阿德福韦酯长期治疗结果 活检 (4年队列年队列 ADV 基线基线)肝脏活检肝脏活检活检活检(4年队列年队列 第第1年年 ADV)活检活检* ADV 10 mg/天 组在48周时再随机以2：1的比例分组.* 病人转入一个一般性开放研究. 选择性肝脏活检0Wk 48Wk 96Wk 144ADV (n = 55)ADV (n = 70)安慰剂安慰剂 (n = 62)ADV *(n = 123)ADV (n = 60)ADV(n = 80)安慰剂安慰剂* (n = 40)阿德福韦酯治疗阿德

53、福韦酯治疗HBeAg阴性患者阴性患者: 240周周活检活检Wk 240Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.ADV (n = 55)ADV (n = 40)共共5年年 ADV (5年队列年队列)共共4年年 ADV (4年队列年队列)HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗5 年年68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者患者, %血清血清 HBV DNA 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转4年和年和5年队列研究中年队列研究中Ishak 纤维化评分纤维化评分Hadziyannis

54、 et al. AASLD 2005. Abstract 72492.020406080012345阿德福韦治疗年数阿德福韦治疗年数Ishak 纤维化评分下降纤维化评分下降 1分分 病人的比例病人的比例5年队列年队列4 年队列年队列t患者患者, %17/24 (71%)P = .005*12/22 (55%)*Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势 1 名病人同时接受拉米夫定治疗.慢性乙肝长期治疗中耐药的管理慢性乙肝长期治疗中耐药的管理 广州南方医院侯金林 教授具有抗乙肝病毒活性的化合物具有抗乙肝病毒活性的化合物*目前已批准治疗HIV感染*在韩国进行III期临床试

55、验药物类型已获批准III期临床试验II期临床试验核苷类似物核苷类似物l 拉米夫定拉米夫定*l 恩替卡韦恩替卡韦 l 克拉夫定克拉夫定* l Emtricitabine*l 汰比夫定汰比夫定l Elvucitabinel Valtorcitabinel Amdoxovirl Racivirl LB80380核苷酸类似物核苷酸类似物l 阿德福韦酯阿德福韦酯l 替诺福韦替诺福韦*l Alamifovirl Pradefovir细胞活素细胞活素l -干扰素干扰素l Peg-干扰素干扰素 -2a耐药变异的定义耐药变异的定义l基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗中产

56、生的HBV基因组变异l病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹l临床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化l表型耐药(Phenotypic Resistance): 体外试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关 临床反跳l交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药与耐药相关的病毒变异与耐药相关的病毒变异1. Allen et al. Hepatology. 1998; 27:1670-1677. 2. Gish e

57、t al. J Hepatol. 2005;43:60-66. 3. Qi et al. J Hepatol. 2004;40(Suppl 1):20-21. 4. Tenney et al. AAC. 2004;48:3498-3507. 5. Lai et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. 6. Sheldon et al. Antivir Ther. 2005;10:727-734. V173L L180M M204I/VLAM1 / FTC2ETV*4 T184A/G/I/S S202G/I M250VADV3A181VN236TLdT5M

58、204I* 所有恩替卡韦变异发生于已出现YMDD变异的患者中TDF6A194THBV DNA聚合酶聚合酶ABCDD交叉耐药分析交叉耐药分析l在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性 对治疗结果的影响尚不明确1. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398. 3. Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36. *对敏感性参数的影响; 根据实验室分析的结果, 不是根据患者研究耐药变异拉米夫定耐药 (L180M + M

59、204V)阿德福韦酯耐药(N236T)阿德福韦酯耐药(A181V)变异导致在某种程度变异导致在某种程度上对下列药物的敏感上对下列药物的敏感性下降性下降* 恩替卡韦恩替卡韦 恩曲卡滨恩曲卡滨 克拉夫定克拉夫定 汰比夫定汰比夫定 Elvucitabine 克拉夫定克拉夫定 替诺福韦替诺福韦 拉米夫定拉米夫定 恩替卡韦恩替卡韦仍保持充分活性的药仍保持充分活性的药物物 阿德福韦酯阿德福韦酯 替诺福韦替诺福韦 拉米夫定拉米夫定 恩曲卡滨恩曲卡滨 恩替卡韦恩替卡韦 汰比夫定汰比夫定 替诺福韦替诺福韦ALTBILHBV DNAHBV DNA (pg/ml)Lamivudine0100200300400500

60、600051015202530354045BIL(mol/L) ALT(IU/L)ResponseGenotypicPhenotypicADV基因型耐药和表型耐药的临床过程基因型耐药和表型耐药的临床过程基因型耐药和表型耐药基因型耐药和表型耐药LAMETVADVLdTTDFGenotypic / Phenotypic先或同步先或同步先先先或同步先或同步晚或同步？晚或同步？长期治疗可导致病毒变异株的出现长期治疗可导致病毒变异株的出现l恩替卡韦 在未经核苷类似物治疗的患者中，96周病毒学反跳发生率为0%（48周时排除19例无应答患者） 在拉米夫定失效患者中，治疗48周基因型耐药发生率为7%，96周为10l汰