PTEN信号途径与肿瘤相关研究进展

1、PTEN信号途径与肿瘤相关研究进展 11-03-21 15:29:00 编辑：studa20 作者：曾今诚，林观平、周克元【摘要】 PTEN是一种抑癌基因表达蛋白，具有双特异性磷酸酶活性，参与多种信号途径的调节。PTEN活性的缺失与人类多种疾病相关，特别是在肿瘤的发生上极为常见。近年来，研究人员对PTEN的研究主要集中在自身的转录调控和不依赖于PIP3激酶的信号途径上。本文就PTEN在信号途径及其与肿瘤相关中的研究进行综述。 【关键词】 抑癌基因;PTEN;信号转导;肿瘤;综述文献抑癌基因PTEN是1997年由三个研究小组对基因蛋白结构特征、基因在肿瘤中的突变及基因调节表达等领域研究中克隆得到

2、的，分别命名为第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(phosphatase and tensin homologue deleted chromatosome 10,PTEN)、多发性进展期癌突变基因(mutation in multiple advanced cancer,MMAC)和由TGF调节的、上皮细胞富含的磷酸酶基因(TGF regulated and epithelial cellriched phosphatase 1,Tepl)，现统称PTEN基因1-3。细胞的信号转导系统沟通着细胞内外以及细胞之间的联系，控制着细胞内几乎所有的生命活动。信号转导过程的异常发生将会导致机体

3、的调节紊乱，影响细胞生长、分化、代谢等各项功能而造成机体疾病。研究发现，多数参与信号转导系统相关的蛋白是癌基因或抑癌基因的产物，它们的异常表达与某些疾病，特别是肿瘤的发生、发展密切相关。迄今为止，已有大量研究证实：PTEN基因在多条信号通路的负调控中发挥重要作用，影响靶分子及其下游的信号级联反应,调节细胞的多种生理活动。PTEN失活与多种肿瘤关系密切，本文就PTEN相关信号途径及其在肿瘤中的相关研究作一综述。1 PTEN信号通路及调节PTEN作为一种重要的抑癌基因表达蛋白，参与PTEN/PI3K/AKT、PTEN/FAK/P130cas、PTEN/ERK、p53/MDM2和FRAP/mTOR等

4、多条信号途径的调控。PTEN参与的这些信号途径在协调细胞周期进展、抑制癌细胞增值和转移、控制细胞黏附及细胞凋亡等方面发挥着重要作用。1.1 PTEN/PI3K/AKT信号途径磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/丝苏氨酸激酶(AKT)信号途径在细胞增殖和转移、细胞周期调控及肿瘤血管生成等方面具有重要作用4。该通路受抑癌基因PTEN的调节，在携带野生型PTEN的静止期细胞中，PTEN通过其脂质磷酸酶活性，逆转PI3K的磷酸化作用，将磷脂酰肌醇3磷酸(PIP3)的磷酸基团移除，使之还原成磷脂酰肌醇2磷酸(PIP2)，维持胞内低PIP3水平，从而抑制PI3K/AKT信号途径5。Ahn等6发现泛素连接酶Ned

5、d4(neural precursor cell expressed, developmentally downregulated gene 4)抑制PTEN诱导的细胞凋亡的发生，反过来，PTEN又可通过PI3K/AKT途径调节Nedd4的表达水平。Park等7在非小细胞肺癌细胞中证实：PTEN可以通过PI3K/PKB/p21/CDK1途径调节AKT活性和诱导P21表达，促进细胞死亡和导致G2/M期过渡阻滞。Nemenoff等8利用一个剔除PTEN基因的模型对PI3K/AKT信号途径的研究表明，PTEN可以作为病理性血管重构的抑制靶点。Chen等9在对肝癌的研究中发现，PTEN通过PTEN/P

6、I3K/AKT信号途径上调MMP9表达，并参与肝癌细胞的侵袭和转移。1.2 PTEN/FAK/P130cas信号途径局灶黏附激酶(FAK)属于非受体蛋白酪氨酸激酶，是整合素介导信号途径中的重要分子，是细胞内多条信号途径的交汇点。目前认为FAK的主要功能是控制细胞的黏附、运动和存活。FAKTyr397是PTEN与其直接作用的关键部位，PTEN可通过负向调控黏附过程和直接去磷酸化降低FAK及其下游P130cas酪氨酸磷酸化水平，从而降低肿瘤的黏附能力10。PTEN也可以通过FAK去磷酸化来抑制P13K的活性，从而抑制PI3K/AKT通路，调节肿瘤细胞的侵袭和转移能力11。1.3 PTEN/ERK信

7、号途径细胞外信号调节激酶(ERK)是一种丝裂原活化蛋白，其参与的信号途径是目前研究比较透彻的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号途径之一。ERK信号途径在细胞转化和调控中起重要作用，抑制ERK信号途径，可以抑制细胞的生长、增殖和分化。PTEN能够有选择性地抑制ERK激活，从而对ERK信号途径起负调节作用12。早期研究表明，PTEN能直接作用于SH2包含蛋白(SH2 containing protein，Shc)而使其去磷酸化，Shc的去磷酸化阻滞了Grb相关结合蛋白(Gab)的招募以及Gab与Shc的结合，从而终止了其下游ERK信号的传导13。另外，PTEN还可以调节胰岛素受体1(IRS1)的

8、磷酸化水平，影响IRS1/Grb2/SOS复合物的形成，下调MAPK的磷酸化，从而下调细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表达，阻滞细胞周期进展和抑制细胞分化14。1.4 其它途径原癌蛋白MDM2(murine double minute gene 2,MDM2)是PTEN/PI3K/AKT的下游分子，被AKT磷酸化后，由细胞质进入细胞核，与p53相互作用，抑制p53的转录激活15。PTEN通过抑制AKT，从而使MDM2在细胞质中降解，促进p53的转录活化16;同时p53与PTEN基因启动子的结合位点结合，调节PTEN基因的转录17。P53/MDM2/PTEN形成相互作用网络，协调相互间的

9、功能。哺乳动物雷帕霉素靶细胞分子(mammalian target of rapamycin,m TOR)是G1期细胞周期蛋白合成的重要调节分子。mTOR抑制物CCI779和PTEN均能抑制FRAP(FKBP rapamycin associated protein)/mTOR信号通路，影响核因子B(Nuclear factor kappa B, NFB)/抑制因子B(InhibitorB,IB)信号途径的转导18。Chow等1920在散发性胰腺癌中发现，TGF下调PTEN表达受蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)的介导，TGF/PKC/PTEN级联途径可能是胰腺癌细胞增值和

10、转移的关键途径。2 PTEN与肿瘤PTEN的缺失表达与多种疾病发生相关，特别是在肿瘤的发生上。在PTEN失活的肿瘤细胞中，其对肿瘤细胞的负调控作用受到抑制，从而促进肿瘤细胞生长增殖和浸润转移等。PTEN基因异常存在于胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和前列腺癌等多种肿瘤中。早在1997年Li等1在对多种肿瘤进行PTEN基因突变检测时发现，胶质母细胞株中PTEN基因突变率约占30%，而在前列腺癌细胞株中为100%;胶质母细胞原发瘤中PTEN突变率约占17%，而移植瘤中约为30%。此外，研究人员在膀胱癌、肾癌中也观察到PTEN基因的相应突变及缺失。2.1 PTEN与妇科肿瘤子宫内膜癌是迄今为止发现的所有癌中

11、PTEN基因突变率最高的一种肿瘤，PTEN基因也是此类肿瘤中发现突变率最高的基因，其突变率为35%55%21。Amant等22采用PCRSSCP对21例癌肉瘤、21例平滑肌肉瘤及5例子宫内膜间质肉瘤的外显子进行研究发现PTEN基因突变与内膜样癌型的子宫癌肉瘤发生有关，与子宫平滑肌肉瘤几乎无关。抑癌基因PTEN突变是卵巢癌发生的早期事件已经获得了广泛的共识23。Lee等24对160例宫颈癌患者进行PTEN表达检测时发现，宫颈癌的发生发展伴随有PTEN表达的缺失，从正常的宫颈上皮组织到宫颈鳞癌组织，PTEN的表达缺失逐渐增加，认为PTEN表达的缺失也是宫颈癌发生的一个早期事件。2.2 PTEN与泌

12、尿系统肿瘤国内外相关研究发现，人类前列腺癌、肾癌、膀胱癌等泌尿系肿瘤中PTEN基因存在着不同程度的甲基化失活、等位基因缺失和基因突变。Cairns等25对80例前列腺癌患者进行PTEN基因丢失分析时，发现有32%(23例)患者在染色体10q23部位发生杂合子丢失(loss of heterozygosity，LOH)，并且PTEN基因丢失率随肿瘤的分期、分级增加而相应增加，这种失活也与前列腺癌的发生相关。Brenner等26对肾癌中PTEN表达进行研究，发现肾细胞癌近端小管细胞PTEN的表达量比正常组织平均减少10%，但在高分化与低分化肿瘤中表达程度几乎一致。近端小管上皮细胞是肾细胞癌的祖细胞

13、，说明PTEN表达的减少可作为早期肾细胞癌变的重要标志物。膀胱癌是泌尿科最常见的恶性肿瘤之一，Aveyard等27研究表明PTEN基因在膀胱癌中的缺失或失活与膀胱癌的级别关系密切。2.3 PTEN与消化道肿瘤Chang等28应用免疫组织化学法检测了62例食管鳞癌组织中PTEN的表达水平，结果显示，伴随食管壁浸润程度的增加，PTEN表达下调，肿瘤TNM分期、分化程度与PTEN表达呈负相关。最近Hildebrandt等29在对食管癌患者的研究中发现，其患者化学放射疗法的临床结果与PTEN基因的遗传突变密切相关，同时提出可以通过检测患者的PTEN基因的遗传突变状况来选择最佳的化学放射疗法。PTEN缺失表达常在胃癌组织中发生，Tamura等30认为胃癌PTEN基因失活的一个主要原因是启动子异常甲基化，并且在高分化胃癌中的检出率明显高于低分化胃癌。Wang等31对56例肝癌标本和6个肝癌细胞系的PTEN表达进行了检测，结果显示，